Sammanfattning

Tumörers immunflykt innebär att maligna celler undgår immunförsvarets igenkänning och avdödning och räknas som en av cancerns kännetecknande egenskaper. Förloppet beskrivs av immunoediteringsmodellen: immunförsvaret eliminerar först nybildade tumörceller, håller därefter kvarvarande kloner i jämvikt och förlorar slutligen kontrollen när mindre immunogena celler selekteras fram och en immunsuppressiv mikromiljö byggs upp. De viktigaste mekanismerna är förlust av tumörantigen och nedreglerad antigenpresentation via HLA klass I, uttryck av hämmande immunkontrollpunkter som PD-L1, rekrytering av regulatoriska T-celler, myeloida suppressorceller och tumörassocierade makrofager, utsöndring av lösliga faktorer som TGF-β, IL-10, VEGF, indolamin-2,3-dioxygenas och adenosin, samt en metaboliskt och fysiskt fientlig mikromiljö med hypoxi, acidos, tät stroma och avvikande kärl. Mekanismerna förklarar varför immunkontrollpunktshämmare och cellterapi ger varaktiga svar hos vissa patienter men inte hos andra. De ligger också till grund för prediktiva biomarkörer som PD-L1, MSI-H/dMMR och tumörmutationsbörda och för de kombinationsbehandlingar som prövas för att övervinna primär och förvärvad resistens.

Grundprinciper

Immunövervakning och cancer-immunitetscykeln

Förmågan att undgå immunologisk destruktion räknas till cancerns kännetecken (hallmarks of cancer) [1]. Ett effektivt antitumoralt T-cellssvar kan beskrivas som en cykel i sju steg, cancer-immunitetscykeln: frisättning av tumörantigen, upptag och presentation av antigen via dendritiska celler, priming och aktivering av T-celler i lymfkörtlar, transport av T-celler via blodet till tumören, infiltration i tumörvävnaden, igenkänning av tumörcellen och avdödning. När tumörceller dör frisätts nytt antigen och cykeln kan förstärkas [2,3]. Varje steg kan blockeras, och immunflykt är därför sällan en enskild defekt utan summan av hinder längs cykeln [2,3].

Steg i cykeln	Exempel på tumörens flyktmekanism
Frisättning av antigen	Låg mutationsbörda och få neoantigen
Antigenpresentation och priming	Nedsatt mognad av dendritiska celler (VEGF, IL-10), CTLA-4-medierad hämning av kostimulering
Transport och infiltration	Avvikande tumörkärl med lågt uttryck av adhesionsmolekyler, stromabarriär från cancerassocierade fibroblaster
Igenkänning av tumörcellen	Förlust av HLA klass I, β2-mikroglobulin eller tumörantigen
Avdödning	PD-L1 och andra hämmande ligander, Treg, MDSC, TGF-β, adenosin, hypoxi och acidos

Immunoeditering

Immunoeditering beskriver immunförsvarets dubbla roll vid cancer. Det kan hämma tumörväxt genom att förstöra tumörceller eller hålla dem i schack, men kan också främja progression genom att selektera fram tumörceller som är bättre rustade att överleva i en immunkompetent värd och genom att skapa förhållanden i mikromiljön som gynnar tumörtillväxt [4,5]. Modellen beskriver tre faser, de så kallade tre E:na [4,5].

Fas	Vad som händer	Konsekvens
Eliminering (elimination)	Medfödd och adaptiv immunitet, bland annat NK-celler, T-celler och IFN-γ, upptäcker och förstör transformerade celler	Ingen kliniskt manifest tumör
Jämvikt (equilibrium)	Adaptiv immunitet håller kvarvarande tumörceller i ett vilande tillstånd, samtidigt som det immunologiska trycket formar tumörens fenotyp	Kan pågå länge utan klinisk sjukdom
Undflykt (escape)	Kloner med nedsatt immunogenicitet eller förmåga att hämma immunsvaret växer obehindrat	Kliniskt påvisbar tumör

Stödet för modellen kommer framför allt från musmodeller där djur som saknar lymfocyter eller IFN-γ-signalering utvecklar fler tumörer, och där tumörer som uppstått i immunbristiga möss är mer immunogena än tumörer från immunkompetenta möss, det vill säga de har inte formats av immunologiskt tryck [4,5]. Hos människa talar den ökade cancerrisken hos immunsupprimerade, till exempel organtransplanterade, och sambandet mellan tumörinfiltrerande lymfocyter och prognos för att samma principer gäller [4,5].

Immunoediteringen pågår under hela sjukdomsförloppet. Vid tidig icke-småcellig lungcancer har förlust av HLA-heterozygoti visats vara en sen, subklonal händelse som uppstår under selektionstryck från tumörreaktiva T-celler, och i flera tumörformer är HLA-I oftare nedreglerat i lymfkörtelmetastaser än i primärtumören [6,7]. Under immunterapi kan samma selektion ge förlust av neoantigen och defekt antigenpresentation och därmed förvärvad resistens [8].

Förlust av tumörantigen och störd antigenpresentation

Cytotoxiska CD8-positiva T-celler känner igen tumörceller genom peptider som presenteras av MHC klass I, hos människa humant leukocytantigen klass I (HLA-I). Komplexet består av en polymorf tung α-kedja (HLA-A, HLA-B eller HLA-C) och den invarianta lätta kedjan β2-mikroglobulin (β2M), som stabiliserar komplexet. Peptiderna genereras när intracellulära proteiner bryts ned av proteasomen, transporteras till endoplasmatiska retiklet av TAP1/TAP2 och laddas på HLA-I med hjälp av tapasin och andra chaperoner innan komplexet når cellytan [6,7]. Nedreglering eller förlust av HLA-I är en av de vanligaste mekanismerna för immunflykt och är kopplad till kortare total och progressionsfri överlevnad samt ökad metastasering [6].

Reversibla och irreversibla defekter

Defekterna i antigenpresentationen delas in efter om cellytans HLA-I-uttryck kan återställas farmakologiskt, i irreversibla (hårda) och reversibla (mjuka) lesioner [6,7].

Typ	Mekanism	Kliniskt exempel
Irreversibel (hård)	Förlust av heterozygoti (LOH) i 6p21 med bortfall av en HLA-haplotyp	Cirka 40 till 54 % av icke-småcellig lungcancer, 44 % av kolorektalcancer [7]
Irreversibel (hård)	β2M-mutation kombinerad med LOH i 15q21, ger fullständig förlust av HLA-I	Trunkerande β2M-mutationer i metastaserad koloncancer och melanom med resistens mot pembrolizumab [6,7]
Irreversibel (hård)	Förlust av funktion i IFN-γ-signalering (JAK1- eller JAK2-mutation)	Förvärvad resistens mot PD-1-hämmare [6,7]
Reversibel (mjuk)	Epigenetisk nedtystning (DNA-metylering, histondeacetylering)	Återställs delvis av DNMT- eller HDAC-hämmare [6,7]
Reversibel (mjuk)	Transkriptionell nedreglering (till exempel förlust av NLRC5) och mikroRNA-medierad hämning	Nedsatt uttryck av HLA-I, TAP och β2M [6,7]
Reversibel (mjuk)	Mikromiljöbetingad hämning (hypoxi, acidos, IL-10, TGF-β)	Nedreglerat HLA-I i tumörer med aktiv TGF-β-signalering [7]

De hårda lesionerna är genetiskt kodade och kan inte återställas med läkemedel, medan de mjuka i princip kan reverseras. β2M-mutationer är särskilt vanliga vid mikrosatellitinstabil sjukdom och förekommer i mer än 25 % av vissa lymfom [6,7].

Nedreglering av interferonsvar och icke-klassiska HLA-molekyler

Typ I- och typ II-interferoner, framför allt IFN-γ, är de starkaste induktorerna av HLA-I och verkar via JAK/STAT-vägen. Förlust av funktion i JAK1, JAK2 eller nedströms interferonsignalering gör tumörcellen okänslig för IFN-γ och är kopplad till sämre prognos och resistens mot immunterapi [6,7]. Parallellt kan tumörer överuttrycka de icke-klassiska molekylerna HLA-E och HLA-G, som är immunsuppressiva. HLA-E binder den hämmande receptorn NKG2A på NK- och T-celler och skyddar tumörcellen mot NK-medierad avdödning även när klassiskt HLA-I saknas, en mekanism som utnyttjas terapeutiskt av anti-NKG2A-antikroppen monalizumab [7].

Hämmande immunkontrollpunkter och PD-L1

Immunkontrollpunkter är hämmande receptorer som normalt begränsar T-cellssvar och upprätthåller perifer tolerans. Tumörer utnyttjar dessa vägar för att inaktivera tumörreaktiva T-celler [9]. CTLA-4 verkar tidigt i T-cellsaktiveringen genom att med hög affinitet konkurrera med CD28 om liganderna CD80/CD86 på antigenpresenterande celler och därmed blockera den kostimulering som krävs för aktivering. CTLA-4 uttrycks konstitutivt på regulatoriska T-celler och bidrar till deras suppressiva funktion [9]. PD-1 uttrycks senare, på aktiverade och uttröttade T-celler, och binder liganderna PD-L1 och PD-L2. Signaleringen sker via tyrosinbaserade switchmotiv (ITSM) som efter fosforylering rekryterar fosfataserna SHP-1 och SHP-2, vilka defosforylerar ZAP70 och CD3ζ och därmed dämpar T-cellsreceptorsignalen samt hämmar PI3K-Akt-mTOR- och RAS-MEK-ERK-vägarna [9].

Kontrollpunkt	Ligander	Huvudsaklig effekt	Läkemedel
PD-1	PD-L1, PD-L2	Hämmar T-cellsreceptorsignalen i effektorfasen	Nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab; PD-L1-hämmare som atezolizumab
CTLA-4	CD80, CD86	Blockerar CD28-medierad kostimulering tidigt	Ipilimumab, tremelimumab
LAG-3	MHC klass II, galektin-3	Dämpar T-cellsfunktion, förstärker Treg	Relatlimab
TIM-3	Galektin-9, CEACAM1, fosfatidylserin, HMGB1	Driver terminal T-cellsdysfunktion	Inget godkänt; prövats kliniskt (till exempel sabatolimab, cobolimab)
TIGIT	CD155, CD112	Hämmar T- och NK-cellsproliferation	Inget godkänt; prövats kliniskt (till exempel tiragolumab)

Immunkontrollpunktshämmare har förändrat cancerbehandlingen. Ipilimumab (anti-CTLA-4) blev 2011 den första godkända hämmaren, för avancerat melanom, följd av flera PD-1- och PD-L1-hämmare för ett brett spektrum av tumörer. Relatlimab, som blockerar LAG-3, godkändes 2022 i kombination med nivolumab för melanom [9]. CTLA-4 och PD-1 har icke-överlappande verkningsmekanismer, vilket motiverar kombinationsbehandling [9].

PD-L1 kan uttryckas konstitutivt till följd av onkogen signalering i tumörcellen, men induceras ofta adaptivt när tumörinfiltrerande T-celler frisätter IFN-γ. Denna adaptiva immunresistens innebär att tumören känns igen av immunförsvaret men skyddar sig genom att uppreglera hämmande ligander, och ett PD-L1-uttryck är därför ofta ett tecken på att ett T-cellssvar redan pågår [8]. Utöver tumörceller uppreglerar tumörassocierade makrofager och kärlendotel PD-L1 och andra B7-molekyler som direkt tystar T-cellsreceptorsignalen [3]. Vid kronisk antigenexponering samuttrycker T-cellerna dessutom flera hämmande receptorer (PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3 och TIGIT) och övergår i ett uttröttat tillstånd (exhaustion) med nedsatt cytotoxicitet och cytokinproduktion [9,3].

Tumörer kan utifrån immuninfiltrationen delas in i heta, exkluderade och kalla. Heta tumörer med hög lymfocytinfiltration och PD-L1-uttryck svarar bäst på immunkontrollpunktshämmare, medan kalla tumörer har låg infiltration, låg antigenpresentation och låg mutationsbörda [3,9].

Regulatoriska T-celler och myeloida suppressorceller

Tumörens mikromiljö rekryterar och aktiverar celler som aktivt undertrycker det antitumorala immunsvaret. De viktigaste är regulatoriska T-celler (Treg), myeloida suppressorceller (MDSC) och tumörassocierade makrofager (TAM) [10,11].

Regulatoriska T-celler

Regulatoriska T-celler är CD4-positiva celler som uttrycker CD25 och transkriptionsfaktorn FOXP3. De utövar sin suppression genom flera samverkande mekanismer: utsöndring av hämmande cytokiner (TGF-β, IL-10 och IL-35), uttryck av hämmande receptorer (framför allt CTLA-4, men även PD-1, LAG-3 och TIM-3), direkt cytotoxicitet via perforin och granzym, förbrukning av IL-2 samt generering av immunsuppressivt adenosin via ektonukleotidaserna CD39 och CD73 [10]. Treg rekryteras till tumören av kemokiner, där CCL17 och CCL22 via receptorn CCR4 är särskilt betydelsefulla. De kan dessutom expandera lokalt under inverkan av TGF-β och IL-10, och i djurmodeller har konventionella T-celler omvandlats till Treg under inverkan av TGF-β och adenosin [10].

En hög kvot av Treg till effektor-T-celler i tumörvävnaden är kopplad till sämre prognos vid bland annat ovarial-, pankreas- och lungcancer, glioblastom och melanom, medan Treg-infiltration paradoxalt nog kan innebära bättre prognos vid kolorektal- och ventrikelcancer, sannolikt genom kontroll av tumörfrämjande inflammation [10]. Antikroppar mot CCR4 depleterar aktiverade Treg selektivt, och hos en patient med adult T-cellsleukemi/lymfom återställde behandlingen antigenspecifika cytotoxiska T-cellssvar, vilket illustrerar Treg som terapeutiskt mål [10].

Myeloida suppressorceller och tumörassocierade makrofager

Myeloida suppressorceller är en heterogen grupp omogna myeloida celler, uppdelade i en polymorfnukleär och en monocytär subtyp, som dämpar effektor-T-celler och NK-celler [11]. De hämmar via arginas 1, som tömmer mikromiljön på arginin och därmed nedreglerar CD3ζ-kedjan, via reaktiva syre- och kväveföreningar (bland annat från inducerbart kväveoxidsyntas) som stör T-cellsreceptorsignalen, samt genom att förbruka essentiella aminosyror och främja omvandling av naiva T-celler till Treg [11]. MDSC ackumuleras under inflytande av tumörhärledda cytokiner som IL-6, granulocytkolonistimulerande faktor och VEGF, och rekryteras särskilt till hypoxiska områden via HIF-1α-beroende signalering [11].

Tumörassocierade makrofager utvecklas från cirkulerande monocyter som rekryteras via kemokinen CCL2 och dess receptor CCR2. De polariseras mellan en proinflammatorisk, tumörhämmande M1-fenotyp och en tumörfrämjande M2-fenotyp. M2-polariserade makrofager producerar VEGF, IL-10, TGF-β, arginas 1 och indolamin-2,3-dioxygenas, drar till sig Treg via kemokiner som CCL22 och är kopplade till sämre prognos [11]. Samspelet mellan MDSC och TAM förstärker den immunsuppressiva miljön ytterligare genom ökad IL-10-produktion och nedreglerad antigenpresentation [11].

Cytokiner och andra lösliga immunsuppressiva faktorer

Utöver cellulära mekanismer verkar ett nätverk av lösliga mediatorer som utsöndras av tumörceller, stromaceller och infiltrerande immunceller och som tillsammans upprätthåller ett immuntolerant tillstånd [11].

Faktor	Huvudsaklig källa	Immunsuppressiv effekt
TGF-β	Tumörceller, makrofager, Treg	M2-polarisering, Treg-differentiering, hämmad CD8- och NK-cytotoxicitet, nedsatt aktivering av dendritiska celler [11]
IL-10	Tumörceller, makrofager, Treg, dendritiska celler	Minskad T-cellsinfiltration, uppreglerat PD-L1 på monocyter, fler MDSC [11]
VEGF	Tumörceller, makrofager	Hämmad mognad av antigenpresenterande celler, rekrytering av MDSC och Treg, ökat PD-1 och PD-L1 [11,3]
IDO (kynureninvägen)	Tumörceller, M2-makrofager	Tryptofanbrist ger T-cellsanergi; kynurenin uppreglerar PD-1 och inducerar Treg [11]
Adenosin (CD39/CD73)	Tumörceller, stromaceller, Treg, MDSC	Hämmar T- och NK-celler via A2A-receptorn, expanderar Treg och MDSC [11]

TGF-β är rikligt förekommande i mikromiljön. Den styvar dessutom den extracellulära matrisen, nedreglerar endotelets adhesionsmolekyler och hämmar T-cellernas rörlighet [3], och höga serumnivåer har vid hepatocellulär cancer kopplats till sämre svar på sorafenib och pembrolizumab [11]. IL-10 är en toleransinducerande cytokin, och höga cirkulerande nivåer förknippas med sämre prognos [11]. VEGF driver inte bara den avvikande kärlnybildningen utan verkar alltså också direkt immunsuppressivt [11,3].

Indolamin-2,3-dioxygenas katalyserar nedbrytningen av tryptofan till kynurenin och har därför setts som ett lovande terapeutiskt mål [11]. Mekanismen har dock inte gått att översätta till klinisk nytta: i den randomiserade fas III-studien ECHO-301/KEYNOTE-252 med 706 patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom förbättrade IDO1-hämmaren epacadostat varken progressionsfri eller total överlevnad när den lades till pembrolizumab [12]. Adenosin bildas från extracellulärt ATP genom ektonukleotidaserna CD39 och CD73, och adenosinvägen är ett annat metabolt mål som undersöks [11,13].

Hypoxi, acidos och metabol konkurrens

Tumörceller reprogrammerar sin ämnesomsättning och upprätthåller hög glykolys även i närvaro av syre (Warburgeffekten). Det ökade glukosupptaget och den åtföljande ackumuleringen av laktat surgör mikromiljön till ett pH på omkring 6,0 till 6,5 [13]. Den metabola omställningen skapar både näringsbrist och toxiska nedbrytningsprodukter som slår mot immuncellerna.

Tumörcellernas höga glukosförbrukning konkurrerar ut effektor-T-cellerna, vilket sänker deras mTOR-aktivitet, glykolytiska kapacitet och IFN-γ-produktion [13,11]. Laktat och den låga extracellulära surhetsgraden inducerar apoptos i NK-celler, gör dendritiska celler tolerogena och främjar M2-polarisering, medan Treg tvärtom kan använda laktat som energikälla och behåller sin funktion i en glukosfattig miljö [13,11]. Acidosen är kopplad till sämre prognos och gynnar metastasering, angiogenes och immunsuppression [13].

Otillräcklig perfusion ger hypoxi. Transkriptionsfaktorn HIF-1α uppreglerar då PD-L1 på tumörceller, makrofager och MDSC genom bindning till ett hypoxisvarselement i PD-L1-promotorn, och inducerar även molekyler som VISTA och CD47 samt nedreglerar HLA-I, TAP och immunoproteasomets komponenter [13,11,7]. Hypoxi driver också bildningen av immunsuppressivt adenosin via CD39 och CD73 [13].

Konkurrensen om aminosyror bidrar ytterligare. Brist på glutamin försämrar effektor-T-cellernas aktivering och förskjuter differentieringen mot en Treg-fenotyp, och arginasmedierad tömning av arginin nedreglerar CD3ζ-kedjan och hämmar T-cellssvaret [13,11]. Även tryptofan och metionin förbrukas på immuncellernas bekostnad [13,11].

Stroma, extracellulär matrix och avvikande tumörkärl

Tumörstromat utgör en fysisk och kemisk barriär mot immuncellerna. Cancerassocierade fibroblaster (CAF) är den dominerande stromacellen och orkestrerar en desmoplastisk reaktion med riklig, korslänkad extracellulär matris av bland annat typ I-kollagen och hyaluronan [14]. Den ökade vävnadsstyvheten bildar en fysisk barriär som utestänger T-celler, vilket ger den så kallade immunexkluderade fenotypen som är typisk för till exempel pankreascancer [14,3]. Tät kollagenmatris aktiverar dessutom hämmande leukocytreceptorer som LAIR-1, och riktade matrisfibrer styr bort T-cellerna från tumörhärdarna [14].

Utöver den fysiska barriären utestänger och avdödar CAF cytotoxiska T-celler direkt genom uttryck av PD-L2 och Fas-ligand och genom utsöndring av CXCL12 och TGF-β, och de rekryterar suppressorceller (MDSC, TAM och Treg) via kemokiner som CCL2 och CXCL12 samt via fibroblastaktiveringsprotein (FAP) [14]. Den fibrotiska vävnaden ger ett högt interstitiellt tryck som leder till hypoxi och HIF-1α-medierad uppreglering av PD-L1 och adenosinbildning, i en självförstärkande slinga mellan fibros och immunsuppression [14].

Tumörkärlen är strukturellt avvikande. VEGF-driven kärlnybildning ger slingriga, glest pericyttäckta kärl med lågt uttryck av adhesionsmolekylerna ICAM-1 och VCAM-1 och ett tillstånd av endotelial anergi, vilket försvårar T-cellernas vidhäftning och transendoteliala migration [3]. Endotelet kan dessutom uttrycka Fas-ligand eller PD-L1 och därmed eliminera eller tysta inkommande effektor-T-celler [3]. Kärlnormalisering med anti-VEGF-behandling återställer adhesionsmolekyler och ökar T-cellsinflödet, vilket är den mekanistiska grunden för att kombinera immunkontrollpunktshämmare med angiogeneshämmare [3,11].

Klinisk betydelse för immunterapi

Prediktiva biomarkörer

Flera av de biomarkörer som används för att välja patienter till immunkontrollpunktshämmare speglar direkt de mekanismer som beskrivs ovan [9].

Biomarkör	Mekanistisk koppling	Klinisk användning och begränsning
PD-L1 (immunhistokemi, TPS eller CPS)	Ligand för PD-1 på tumör- och immunceller, ofta inducerad av ett pågående T-cellssvar	Mest använda markören, kopplad till godkännanden vid bland annat icke-småcellig lungcancer, ventrikelcancer, urinblåsecancer och cervixcancer. Prediktiv i endast omkring 30 % av fallen, och svar ses även vid PD-L1-negativa tumörer [9]
MSI-H/dMMR	Defekt mismatchreparation ger mycket hög mutationsbörda och många neoantigen	Objektivt svar hos 53 % och komplett svar hos 21 % vid PD-1-blockad i en studie över 12 tumörtyper [15]; tumöragnostiskt godkännande för pembrolizumab [9]
Tumörmutationsbörda (TMB)	Fler icke-synonyma mutationer ger fler potentiella neoantigen	Pembrolizumab godkänt av FDA vid TMB minst 10 mutationer per megabas. Gränsvärdet passar inte alla tumörtyper, och hög TMB garanterar inte svar [9]
Immuninfiltration (het, exkluderad eller kall tumör)	Visar om T-celler når och infiltrerar tumören	Heta tumörer svarar bäst; ingen standardiserad rutinmarkör [9,3]
Förlust av HLA-I, β2M- eller JAK1/JAK2-mutation	Tumörcellen blir osynlig för CD8-positiva T-celler eller okänslig för IFN-γ	Kopplad till primär och förvärvad resistens; inte rutinanalys [6,7]

Primär, adaptiv och förvärvad resistens

Resistens mot immunterapi delas in i primär (inget svar från början), adaptiv (tumören känns igen men anpassar sig, till exempel genom uppreglering av PD-L1) och förvärvad (initialt svar som följs av progression) [8]. Primär resistens ses framför allt vid icke-inflammerade eller immunexkluderade tumörer med låg mutationsbörda, defekt antigenpresentation (β2M-mutationer, förlust av HLA-I) och rikligt med immunsuppressiva cytokiner som TGF-β och IL-10, vilket ger otillräcklig priming och infiltration av T-celler [3]. Förvärvad resistens kan utvecklas genom fortsatt immunoeditering med förlust av neoantigen, mutationer i IFN-γ-signalvägen (till exempel JAK1 och JAK2) eller i β2M, uppreglering av alternativa hämmande kontrollpunkter (TIM-3, LAG-3, TIGIT) samt rekrytering av immunsuppressiva myeloida celler [8,3,6,7,9].

Cellterapi och antigenflykt

CAR-T-celler känner igen ett ytantigen via en syntetisk receptor och är därmed inte beroende av HLA-medierad antigenpresentation. Det gör dem okänsliga för förlust av HLA-I, men i stället blir förlust eller nedreglering av målantigenet en vanlig resistensmekanism, vilket har visats vid B-cellsmaligniteter. Antigenflykt väntas bli ett ännu större hinder vid solida tumörer, där uttrycket av målantigen är mer heterogent, och strategier som multispecifika CAR-T-celler och celler som svarar på lägre antigennivåer undersöks [16]. Fenomenet visar att tumörens immunoeditering anpassar sig efter det selektionstryck som behandlingen utövar.

Kombinationsstrategier

Förståelsen av flyktmekanismerna ligger till grund för kombinationer som syftar till att göra kalla tumörer heta eller att blockera flera hämmande vägar samtidigt [3,9].

Flyktmekanism	Strategi	Exempel och status
Flera hämmande kontrollpunkter	Dubbel kontrollpunktsblockad	Anti-PD-1 med anti-CTLA-4, nivolumab med relatlimab (anti-LAG-3) vid melanom [9]
Avvikande kärl och VEGF-driven immunsuppression	Kärlnormalisering	Atezolizumab (anti-PD-L1) med bevacizumab (anti-VEGF) i första linjen vid avancerad hepatocellulär cancer [11]
Kall tumör med låg antigenfrisättning	Inducera immunogen celldöd	STING-agonister och onkolytiska virus, under klinisk prövning [3]
Stromabarriär	Bryta stromat	FAP-riktad behandling och TGF-β-blockad, under klinisk prövning; pegylerat hyaluronidas förbättrade inte överlevnaden i fas III vid pankreascancer [14,3]
Immunsuppressiva metaboliter	Metabol modulering	IDO1-hämning utan effekt i fas III [12]; adenosinvägen under prövning [13]
Otillräckligt antal tumörreaktiva T-celler	Adoptiv cellterapi	Tumörinfiltrerande lymfocyter och genmodifierade T-celler [3,16]

Immunrelaterade biverkningar som mekanistisk spegelbild

Eftersom immunkontrollpunkterna normalt upprätthåller perifer tolerans kan blockad av dem utlösa immunrelaterade biverkningar i nästan alla organ, till exempel hud, tarm (kolit), lever, lungor och endokrina organ. Myokardit är sällsynt men kan bli livshotande [17]. Biverkningarna illustrerar att samma bromsar som tumören utnyttjar för immunflykt också skyddar normal vävnad mot autoimmunitet. Handläggningen av biverkningarna följer onkologiska riktlinjer och beskrivs inte här.

Källor

Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov 2022. PMID: 35022204
Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013. PMID: 23890059
Ouyang P m.fl. Infiltration characteristics and regulatory mechanisms of CD8+ T lymphocytes in solid tumors: spatial distribution, biological functions, and interactions with the immune microenvironment. Front Immunol 2025. PMID: 41103436
Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol 2004. PMID: 15032581
Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science 2011. PMID: 21436444
Taylor BC, Balko JM. Mechanisms of MHC-I Downregulation and Role in Immunotherapy Response. Front Immunol 2022. PMID: 35296095
Hazini A, Fisher K, Seymour L. Deregulation of HLA-I in cancer and its central importance for immunotherapy. J Immunother Cancer 2021. PMID: 34353849
Sharma P m.fl. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell 2017. PMID: 28187290
Wei J m.fl. Current trends in sensitizing immune checkpoint inhibitors for cancer treatment. Mol Cancer 2024. PMID: 39725966
Chaudhary B, Elkord E. Regulatory T Cells in the Tumor Microenvironment and Cancer Progression: Role and Therapeutic Targeting. Vaccines (Basel) 2016. PMID: 27509527
Chen C m.fl. Tumor microenvironment-mediated immune evasion in hepatocellular carcinoma. Front Immunol 2023. PMID: 36845131
Long GV m.fl. Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab in patients with unresectable or metastatic melanoma (ECHO-301/KEYNOTE-252): a phase 3, randomised, double-blind study. Lancet Oncol 2019. PMID: 31221619
Cruz-Bermúdez A m.fl. The Role of Metabolism in Tumor Immune Evasion: Novel Approaches to Improve Immunotherapy. Biomedicines 2021. PMID: 33807260
Hilmi M m.fl. Cancer-Associated Fibroblasts: Accomplices in the Tumor Immune Evasion. Cancers (Basel) 2020. PMID: 33066357
Le DT m.fl. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017. PMID: 28596308
Majzner RG, Mackall CL. Tumor Antigen Escape from CAR T-cell Therapy. Cancer Discov 2018. PMID: 30135176
Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018. PMID: 29320654