Mechanisms of Immune Tolerance and Its Breakdown

Sammanfattning

Immuntolerans är immunsystemets selektiva förmåga att begränsa auto- och alloreaktivitet utan att samtidigt förlora infektionsförsvaret. Toleransbrott kan ge autoimmun eller transplantationsrelaterad vävnadsskada och samtidigt förekomma tillsammans med immundefekt, särskilt vid kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom. Tillståndet känns igen på sina kliniska manifestationer, exempelvis organspecifik inflammation, hudförändringar, inskränkt ledrörlighet eller ökad infektionskänslighet, och kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom klassificeras efter kliniska fynd snarare än en tidsgräns efter transplantation. Diagnostiken är sjukdomsspecifik och bygger på en samlad klinisk, biokemisk och histologisk bedömning; autoantikroppar kan stödja diagnosen men är varken alltid sjukdomsdrivande eller nödvändiga för diagnos. Behandlingen utgörs vid transplantation av individuellt anpassad immunsuppression, exempelvis takrolimus och vid behov andra immunsuppressiva läkemedel eller antikroppsbehandling, med fortlöpande avvägning mellan vävnadsskada, rejektion, infektioner och behandlingsbiverkningar.

Immuntoleransens definition och immunologiska betydelse

Funktionell definition

Immuntolerans innebär att immunsystemet kan begränsa reaktioner mot kroppens egna strukturer och mot andra immunologiska mål som inte ska angripas. Toleransen är därmed inte detsamma som generell immunsuppression eller immundefekt. Den är en reglerad egenskap som gör det möjligt att undvika skadlig immunaktivering samtidigt som försvaret mot infektioner bevaras.

Begreppet omfattar i kliniska sammanhang både kontroll av autoreaktivitet och kontroll av alloreaktivitet:

• Autoreaktivitet innebär att immunceller reagerar mot kroppens egna strukturer.
• Alloreaktivitet innebär att immunceller reagerar mot vävnad från en annan individ, vilket har särskild betydelse vid transplantation.
• Bristande immuntolerans innebär att sådana reaktioner inte längre hålls tillbaka i tillräcklig utsträckning och därför kan orsaka vävnadsskada och sjukdom.

Tolerans ska således förstås som en funktionell balans. Ett otillräckligt reglerat immunsvar kan ge autoimmun eller transplantationsrelaterad vävnadsskada. Alltför kraftig hämning av immunsystemet kan samtidigt öka infektionskänsligheten.

T- och B-cellernas betydelse

Både T- och B-lymfocyter kan delta när immuntoleransen bryts. Vid kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom, cGvHD, har både auto- och alloreaktiva T- och B-celler en central roll. Den immunologiska reaktionen liknar på flera sätt den som ses vid vissa autoimmuna sjukdomar.

Regulatoriska T-lymfocyter är en viktig del av den immunologiska kontrollen. Dysfunktion hos dessa celler ingår exempelvis i patogenesen vid autoimmun hepatit. Detta illustrerar att autoimmun sjukdom inte enbart handlar om förekomst av immunceller eller antikroppar som känner igen kroppsegna strukturer, utan också om bristande reglering av immunsvaret.

Autoantikroppar måste samtidigt tolkas med försiktighet. Vid autoimmun hepatit är de markörer för sjukdomen men anges sakna patofysiologisk betydelse. Avsaknad av autoantikroppar utesluter inte heller sjukdomen. Förekomst eller frånvaro av en viss autoantikropp är därför inte i sig liktydigt med fungerande respektive bruten immuntolerans.

Thymus och långvarig immunologisk störning

Tymus kan påverkas vid cGvHD. Sådan påverkan är kliniskt betydelsefull eftersom cGvHD alltid medför en viss grad av immundefekt. Om sjukdomen inte kan kontrolleras finns risk för att immundefekten blir allvarlig och bestående.

Detta visar att toleransbrott och immundefekt kan förekomma samtidigt. Patienten kan alltså ha ett patologiskt immunsvar riktat mot egna eller transplanterade vävnader och samtidigt ha ett otillräckligt skydd mot infektioner. Kronisk GvHD är förenad med hög mortalitet, framför allt genom infektioner till följd av både immundefekten och den immunsuppressiva behandlingen. Tillståndet kan dessutom ge bestående följdtillstånd, exempelvis inskränkt ledrörlighet och hudförändringar.

Klinisk betydelse av balansen

Vid transplantation behöver immunsuppressionen anpassas efter den individuella risken för avstötning, infektioner och behandlingsbiverkningar. Minskad immunsuppression kan öka den immunologiska risken, medan fortsatt eller intensifierad behandling kan förvärra infektionskänsligheten. Efter betydande minskning av immunsuppressionen kan därför förnyad immunologisk övervakning behövas.

Den kliniska betydelsen av immuntolerans ligger således i dess selektivitet. Ett välreglerat immunsystem ska motverka infektioner utan att orsaka autoimmunitet, avstötning eller transplantat-mot-värd-reaktion. När toleransen bryts uppstår inte bara överaktivitet, utan en mer komplex immunologisk obalans där vävnadsskada och immundefekt kan förekomma samtidigt.

Central T-cellstolerans i tymus

Ett urval bland slumpmässigt genererade T-cellsreceptorer

T-cellers antigenspecificitet uppkommer genom V(D)J-rekombination av generna som kodar för T-cellsreceptorn, TCR. Processen skapar en mycket stor receptorvariation, men specificiteterna genereras slumpmässigt. Därför uppstår även tymocyter vars TCR känner igen kroppsegna antigen. Central T-cellstolerans är den kvalitetskontroll i tymus som avgör vilka av dessa celler som får överleva och lämna organet.

Urvalet måste lösa två motsatta problem. En T-cell behöver kunna känna igen antigen som presenteras tillsammans med kroppens egna HLA-molekyler för att senare kunna reagera mot mikroorganismer. Samtidigt får TCR-bindningen till självantigen inte vara så stark att cellen kan orsaka vävnadsskada. Låggradig igenkänning av självantigen är därför inte i sig patologisk, utan ingår i den normala selektionen och överlevnaden av T-celler.

Positiv och negativ selektion

Tymocytens reaktion på självantigen styr dess fortsatta öde:

Vid positiv selektion får celler med tillräcklig igenkänning av självantigen och HLA-molekyler överlevnadssignaler. Denna självreaktivitet hålls på en nivå som är förenlig med normal T-cellsfunktion.

Vid negativ selektion elimineras i stället tymocyter vars TCR reagerar kraftigt mot självantigen. Apoptos är här en cellintrinsisk toleransmekanism. Genom klonal deletion minskas antalet starkt autoreaktiva T-celler innan den mogna T-cellspopulationen etableras i perifera lymfoida vävnader. Processen är central för att förebygga att potentiellt patogena T-celler aktiveras mot kroppens egna strukturer.

Ytterligare kontrollmekanismer i tymus

Negativ selektion är inte den enda centrala kontrollpunkten. Flera kompletterande mekanismer bidrar:

• TCR-redigering genom V(D)J-rekombination, vilket kan förändra den uttryckta receptorspecificiteten.
• Anergi, där självreaktiva T-celler blir funktionellt svarslösa.
• Hämmande signalering, som begränsar aktivering trots antigenigenkänning.
• Differentiering till regulatoriska T-celler, vilket ger upphov till celler som kan dämpa immunreaktioner.

Dessa mekanismer illustrerar att central tolerans omfattar både cellintrinsiska processer, såsom apoptos och anergi, och cellextrinsisk kontroll genom regulatoriska T-celler. Tymus fungerar alltså inte enbart som ett filter som dödar autoreaktiva kloner. Organet kan också ändra deras funktionella tillstånd eller styra dem mot en regulatorisk fenotyp.

När den centrala toleransen sviktar

Central selektion är omfattande men inte absolut. Dess funktion blir tydlig vid monogena tillstånd där centrala toleransmekanismer är nedsatta.

Mutationer i AIRE är kopplade till minskad central tolerans och syndromet APECED, med autoimmunitet, candidiasis, polyneuropati och ektodermal dysplasi. Även deletion av kromosom 22q11.2, som kan orsaka DiGeorges syndrom, är associerad med nedsatt central tolerans och förekomst av autoreaktiva T-celler.

Defekter i RAG1 eller RAG2, vilka krävs för normal rekombination av antigenreceptorgener, kan ge lymfopeni och svår kombinerad immunbrist i form av Omenns syndrom, samtidigt som autoreaktiva T-celler förekommer. Detta visar att bristande receptorbildning och bristfällig selektion kan ge både immunbrist och autoimmunitet.

Den centrala toleransen är således beroende av både korrekt TCR-generering och fungerande selektion. Om dessa kontrollpunkter sviktar kan starkt självreaktiva T-celler överleva och lämna tymus, vilket skapar en biologisk grund för senare autoimmuna reaktioner.

Central B-cellstolerans i benmärg

Kontroll av den nybildade B-cellsreceptorn

B-cellens antigenspecificitet bestäms av dess B-cellsreceptor, BCR. Receptorvariationen uppkommer genom V(D)J-rekombination, vilket gör det möjligt att känna igen ett mycket stort antal främmande antigen. Samtidigt kan denna process ge upphov till BCR som binder kroppsegna antigen. Central B-cellstolerans innebär att sådana autoreaktiva specificiteter identifieras och korrigeras eller elimineras innan den omogna B-cellen lämnar benmärgen.

Avgörande är graden av självreaktivitet. En låg nivå av reaktivitet mot kroppsegna strukturer är förenlig med B-cellens överlevnad. En omogen B-cell med starkt självreaktiv BCR ska däremot inte tillåtas mogna vidare utan kontroll. I benmärgen finns därför flera på varandra följande kontrollpunkter:

1. Mognadsstopp hos den omogna B-cellen
2. Receptorredigering genom förnyad V(D)J-rekombination
3. Deletion av den omogna B-cellen

Dessa mekanismer är huvudsakligen cellinterna. Utfallet bestäms av signaler som utlöses i den enskilda B-cellen när dess BCR känner igen självantigen.

Mognadsstopp ger möjlighet till korrigering

När en omogen B-cell uttrycker en starkt självreaktiv BCR stoppas dess fortsatta mognad. Mognadsstoppet är en central säkerhetsmekanism eftersom det hindrar cellen från att lämna benmärgen med en receptorspecificitet som kan ge upphov till skadlig autoreaktivitet.

Mognadsstoppet är inte nödvändigtvis ett slutligt utfall. Det skapar också ett tillfälle att förändra receptorn. B-cellen kan därmed undvika deletion om den lyckas ersätta den problematiska specificiteten med en mindre autoreaktiv BCR. Kontrollpunkten fungerar således både som en spärr och som en möjlighet att rädda en i övrigt användbar B-cell.

Receptorredigering

Vid receptorredigering genomgår den omogna B-cellen ytterligare V(D)J-rekombination. Syftet är att ändra BCR:s antigenspecificitet så att receptorn inte längre binder självantigen med hög reaktivitet. Den redigerade receptorn måste därefter vara förenlig med fortsatt mognad.

Receptorredigering skiljer central B-cellstolerans från ett system där alla autoreaktiva celler omedelbart elimineras. Eftersom receptorbildningen är slumpmässig skulle enbart deletion innebära att många nybildade B-celler går förlorade. Redigering gör det möjligt att behålla cellen men byta ut den olämpliga specificiteten. Det är alltså BCR:s specificitet, inte B-cellens existens i sig, som först försöker korrigeras.

Det möjliga utfallet kan sammanfattas enligt följande:

Deletion när självreaktiviteten kvarstår

Om receptorredigeringen inte ger en tillräckligt mindre autoreaktiv receptor elimineras den omogna B-cellen i benmärgen. Deletion är en form av apoptos och utgör den definitiva centrala kontrollpunkten mot starkt självreaktiva B-celler. Därmed begränsas antalet potentiellt patogena B-celler som når perifera lymfoida vävnader.

Central tolerans är dock inte absolut. Förekomst av autoimmuna sjukdomar med patologisk produktion av autoantikroppar visar att autoreaktiva B-celler kan undgå eller övervinna toleransmekanismerna. Autoimmun sjukdom beror dessutom ofta på kombinerad överaktivitet hos både T- och B-celler. Benmärgens kontrollpunkter ska därför förstås som det första avgörande urvalet av B-cellsrepertoaren, inte som ett ensamt och fullständigt skydd mot autoimmunitet.

Perifer tolerans genom anergi och apoptos

Det saknas stöd för att beskriva perifer tolerans genom anergi och apoptos, inklusive bakomliggande signalvägar, receptorer och regulatoriska mekanismer. Det enda specificerade sambandet är att kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom kännetecknas av bristande immuntolerans, där både auto- och alloreaktiva T- och B-celler bidrar till en reaktion som liknar den vid vissa autoimmuna sjukdomar. Vid kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom kan även tymus skadas, vilket medför immundefekt som kan bli allvarlig och bestående om sjukdomen inte kontrolleras.

Regulatoriska T-celler och extrinsisk immunsuppression

Regulatoriska T-celler

Det saknas stöd för att närmare beskriva regulatoriska T-cellers fenotyp, utveckling eller hämmande mekanismer. Det går därför inte att ange specifika ytmarkörer, transkriptionsfaktorer, cytokiner eller signalvägar som definierar dessa celler eller förklarar hur de begränsar andra immuncellers aktivitet. Inte heller kan deras relativa betydelse för tolerans i olika organ, vid autoimmun sjukdom eller efter transplantation specificeras.

Regulatoriska T-cellers funktion ska inte utan vidare likställas med läkemedelsinducerad immunsuppression. Den senare kan påverka breda populationer av T-celler och andra immunceller, medan någon specifik eller selektiv effekt på regulatoriska T-celler inte är beskriven här.

Bristande tolerans vid kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom

Kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom, kronisk GvHD, kännetecknas huvudsakligen av bristande immuntolerans. Både auto- och alloreaktiva T- och B-celler deltar och kan ge upphov till en reaktion som liknar den vid vissa autoimmuna sjukdomar. Tymus påverkas också vid kronisk GvHD. Tillståndet medför därför en viss grad av immundefekt, som kan bli allvarlig och bestående om sjukdomen inte kan kontrolleras.

Denna kombination av bristande tolerans och immundefekt är kliniskt viktig. Kronisk GvHD är förenad med hög dödlighet, främst genom infektioner till följd av både immundefekten och den immunsuppressiva behandlingen. Någon specifik koppling mellan kronisk GvHD och antal, fenotyp eller funktion hos regulatoriska T-celler kan dock inte anges.

Farmakologisk och antikroppsmedierad suppression

Vid transplantation används yttre immunsuppression för att begränsa oönskad immunaktivering. Behandlingen anpassas individuellt efter bland annat tidigare transplantationer, HLA-immunisering, ABO-kompatibilitet, ålder, samsjuklighet och intolerans mot enskilda läkemedel. Under fortsatt behandling vägs risken för rejektion mot infektionsbenägenhet, biverkningar, njurfunktion och följsamhet.

Takrolimus är förstahandsval i beskrivna behandlingsscheman för njurtransplantation och är obligatoriskt vid ökad immunologisk risk samt vid ABO-inkompatibel transplantation. Vid intolerans kan ciklosporin A övervägas. Doseringen av kalcineurinhämmare styrs med koncentrationsbestämningar före tablettintag. Mykofenolatmofetil kan i vissa fall dosjusteras med ledning av exponeringen för mykofenolsyra.

Antikroppsbehandlingar kan ge en mer direkt minskning av immuncellspopulationer. ATLG verkar genom uttömning av cirkulerande T-lymfocyter. Alemtuzumab riktas mot CD52 och kan påverka flera celltyper; dess långa kvarvaro i blodet kan medföra fördröjd etablering av NK-cellsfunktion. Sådan behandling innebär bred immunsuppression och kan inte betraktas som en selektiv förstärkning av regulatoriska T-celler.

Klinisk balans

Yttre immunsuppression behöver fortlöpande anpassas. På sikt eftersträvas dosminskning eller preparatbyte vid allvarliga biverkningar, med tätare kontroller efter förändringen. Gastrointestinala biverkningar, leukopeni, leverpåverkan och CMV-infektion kan motivera dosminskning eller utsättning av mykofenolatmofetil, men alltid efter samtidig bedömning av den individuella immunologiska risken. Vid rejektion kan intensifierad immunsuppression behövas. Balansen mellan kontroll av oönskade immunreaktioner och bibehållet infektionsförsvar är därför central.

Mukosal tolerans och barriärimmunitet

Immunologiska mekanismer

Det tillgängliga kunskapsstödet beskriver inte hur slemhinnetolerans etableras eller upprätthålls i tarm, munhåla eller luftvägar. Det går därför inte att närmare ange vilka epiteliala barriärstrukturer, antigenpresenterande celler, lymfocytpopulationer, antikroppsklasser, cytokiner eller signalvägar som medverkar. Underlaget ger inte heller stöd för att beskriva hur immunsystemet skiljer mellan kommensala mikroorganismer, födoämnesantigen och patogener på slemhinneytor.

Även mekanismerna bakom bruten slemhinnetolerans är otillräckligt belysta. Det går inte att utifrån underlaget fastställa hur förändrad tarmflora, barriärskada eller lokal inflammation leder till systemisk autoimmunitet, allergisk sjukdom eller kronisk inflammatorisk tarmsjukdom. Sådana samband bör därför inte anges som etablerade här.

Tarmflora och kliniska riskmarkörer

Underlaget visar att tarmflorans sammansättning och risken för överförbara infektioner beaktas vid bedömning av möjliga donatorer. Rökning anges påverka tarmfloran negativt och medför att personen exkluderas som donator. Även antibiotikabehandling under de senaste 12 månaderna medför karens under motsvarande tid före donation.

Flera andra tillstånd används som exklusions- eller karenskriterier, men kriterierna är utformade för donatorsäkerhet och kan inte i sig tolkas som belägg för specifika toleransmekanismer.

Dessa uppgifter visar att mikrobiell exponering, tarmsjukdom och läkemedel som kan påverka mikrobiella miljöer är kliniskt relevanta vid donatorurval. Underlaget anger dock inte hur dessa faktorer påverkar slemhinnetoleransen på cell- eller molekylnivå.

Barriärskada i munslemhinnan

Munslemhinnan är den barriär som beskrivs mest konkret. Hos barn ska munhålan bedömas vid varje besök och dagligen under inneliggande vård vid:

• oklar infektion
• utvecklad neutropeni
• mukositbesvär
• genomgången autolog eller allogen stamcellstransplantation
• genomgången högdosbehandling med cytostatika
• strålbehandling mot huvud eller hals

Bedömningen kan utföras av läkare, sjuksköterska, tandläkare eller tandhygienist. Graderingen baseras på det kliniska utseendet i munnen och omfattar inte förmågan att äta eller dricka.

Graderingen beskriver barriärskadans kliniska omfattning men inte dess immunologiska mekanism. Den kan därför användas för strukturerad observation och dokumentation av mukosit, men inte för att avgöra om en specifik toleransmekanism har sviktat. Särskilt grad 4, med utbredda sår och svårighet att svälja saliv, markerar uttalad slemhinneskada och behov av fortsatt klinisk bedömning.

Mikrobiotans och kostens betydelse för immunbalansen

Mikrobiotans immunologiska effekter

Det saknas stöd för att beskriva hur mikrobiotan i tarm, hud, munhåla eller luftvägar påverkar etablering och upprätthållande av immuntolerans. Det går därför inte att ange vilka mikroorganismer eller mikrobiella samhällen som skulle främja respektive motverka immunologisk tolerans.

Underlaget medger inte heller någon närmare beskrivning av:

• hur mikrobiella antigen känns igen av epitelceller eller immunceller
• vilka receptorer eller intracellulära signalvägar som förmedlar mikrobiotans effekter
• hur antigenpresenterande celler påverkas av mikrobiella produkter
• om och hur mikrobiotan styr balansen mellan regulatoriska och inflammatoriska immunsvar
• vilka cytokiner som deltar
• hur mikrobiella metaboliter påverkar immuncellers utveckling eller funktion
• om mikrobiotans sammansättning har ett orsakssamband med autoimmunitet, allergi eller annan immunmedierad sjukdom

Begrepp som dysbios kan därför inte ges en mekanistisk eller diagnostisk innebörd i detta avsnitt. Det finns inte heller stöd för att definiera en normal mikrobiota, ange tröskelvärden för avvikande sammansättning eller koppla en viss mikrobiell profil till förlust av immuntolerans.

Kostens möjliga påverkan

Det tillgängliga kunskapsstödet beskriver inte hur kostens sammansättning påverkar immunbalansen. Några specifika effekter av exempelvis kostfiber, fett, protein, vitaminer, mineraler, fermenterade livsmedel eller andra kostkomponenter kan därför inte anges. Det saknas även stöd för mekanistiska påståenden om att en viss kost förändrar mikrobiotan på ett sätt som stärker eller bryter immuntoleransen.

Det går inte att fastställa:

• vilka kostmönster som påverkar toleransutveckling
• om effekten är direkt på immunceller eller förmedlas via mikrobiotan
• vilken exponeringstid eller mängd som krävs
• om effekterna skiljer sig mellan barn och vuxna
• om förändringar är övergående eller bestående
• om koståtgärder kan förebygga eller behandla immunmedierad sjukdom

Det finns således ingen grund för att rekommendera en specifik kost i syfte att återställa immunologisk tolerans.

Probiotika, prebiotika och mikrobiotabaserade interventioner

Underlaget innehåller inga uppgifter som gör det möjligt att bedöma probiotika, prebiotika, synbiotika eller andra mikrobiotainriktade åtgärder. Det går inte att ange preparat, mikroorganismer, doser, behandlingstider, indikationer eller kliniska effektmått. Inte heller säkerhet, kontraindikationer eller betydelsen av samtidig immunsuppression kan bedömas.

Klinisk betydelse

Mikrobiota- eller kostanalyser kan inte utifrån detta kunskapsstöd användas för att diagnostisera bristande immuntolerans, uppskatta sjukdomsrisk eller styra behandling. Av samma skäl kan förändringar i mikrobiotans sammansättning inte användas som surrogatmarkör för återställd immunbalans.

Hos immunsupprimerade patienter anges att infektioner ska handläggas individuellt i samråd med patientansvarig läkare och infektionskonsult. Detta ger dock inte stöd för slutsatser om mikrobiotans roll i toleransmekanismer eller för kostbaserade åtgärder. Kliniska rekommendationer inom området kan därför inte formuleras utan ytterligare, specifikt kunskapsstöd.

Förlust av självtolerans och utveckling av autoimmunitet

Från bristande tolerans till vävnadsskada

Förlust av självtolerans innebär att autoreaktiva immunceller inte längre hålls tillräckligt kontrollerade. Den kliniska följden kan bli en immunreaktion som riktas mot kroppens egna vävnader. Tillgängliga kliniska exempel visar att både T- och B-celler kan delta och att störningen inte behöver vara begränsad till en enda del av immunsystemet.

Bristande immuntolerans ska inte likställas med generell immunologisk överaktivitet. En patient kan samtidigt ha autoreaktivitet och immundefekt. Detta är särskilt tydligt vid kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom, cGvHD, där den felriktade immunreaktionen kan kombineras med betydande infektionskänslighet.

Kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom som toleransstörning

Patogenesen vid cGvHD är inte fullständigt klarlagd, men sjukdomen kännetecknas huvudsakligen av bristande immuntolerans. Både auto- och alloreaktiva T- och B-celler har betydelse. Reaktionen liknar i flera avseenden den som förekommer vid vissa autoimmuna sjukdomar, samtidigt som alloreaktivitet mot mottagarens vävnader ingår.

Tymus kan drabbas vid cGvHD. Detta kopplar toleransstörningen till en samtidig immundefekt, som kan bli allvarlig och bestående om sjukdomen inte kontrolleras. Den kliniska konsekvensen är därför dubbel:

• immunmedierad vävnadsskada med risk för bestående följdtillstånd
• ökad infektionsrisk till följd av både immundefekten och den immunsuppressiva behandlingen

Bestående komplikationer kan bland annat omfatta inskränkt ledrörlighet och hudförändringar. Dödligheten är hög och orsakas främst av infektioner. cGvHD illustrerar därmed att störd tolerans inte enbart medför angrepp på vävnader, utan också kan försämra immunsystemets skyddande funktion.

Sjukdomen bör klassificeras utifrån kliniska manifestationer snarare än enbart tiden efter transplantation. Den traditionella gränsen vid 100 dagar är otillräcklig, eftersom akut GvHD kan uppträda efter dag 100 och kronisk GvHD före dag 100. Akut GvHD övergår inte automatiskt i cGvHD när denna tidsgräns passeras.

Autoimmun hepatit och regulatorisk dysfunktion

Vid autoimmun hepatit ingår dysfunktion hos regulatoriska T-lymfocyter i patogenesen. Sjukdomen visar hur en toleransstörning kan ge organspecifik inflammation och leverskada. Den kan upptäckas subkliniskt vid utredning av förhöjda transaminaser, men kan också debutera med akut leversvikt. Trötthet, illamående och senare ikterus är ospecifika manifestationer. Påverkat PK och bilirubin talar för leverskada med nedsatt funktion.

Förekomst av annan autoimmun sjuklighet är vanlig. Omkring 30 procent har cirros redan vid diagnos, vilket visar att den autoimmuna processen kan fortgå innan tydliga symtom utvecklas.

Autoantikroppar är inte alltid sjukdomsdrivande

Autoantikroppar kan vara diagnostiska markörer utan att själva ha patofysiologisk betydelse. Vid autoimmun hepatit gäller detta de påvisade autoantikropparna. Avsaknad av sådana antikroppar utesluter därför inte sjukdomen.

Den centrala kliniska principen är således att skilja mellan en immunologisk markör och en verifierad skadeorsak. Diagnosen kan inte avgöras enbart av om autoantikroppar påvisas, utan måste grundas på den samlade kliniska, biokemiska och histologiska bilden.