Mekanismer för immuntolerans och förlust av tolerans

Sammanfattning

Immunologisk tolerans är det aktivt upprätthållna tillstånd där immunsystemet avstår från att angripa kroppsegna strukturer och ofarliga främmande antigen, som födoämnen och kommensal tarmflora, utan att förlora förmågan att bekämpa infektioner. Eftersom T- och B-cellsreceptorer bildas genom slumpmässig V(D)J-rekombination uppstår ständigt självreaktiva lymfocyter, och toleransen måste därför byggas upp i flera steg. Central tolerans i tymus och benmärg eliminerar eller omprogrammerar de mest självreaktiva cellerna genom negativ selektion, receptorredigering och avledning till regulatoriska T-celler; transkriptionsfaktorn AIRE gör vävnadsspecifika antigen synliga i tymus. Perifer tolerans omfattar ignorans, anergi, deletion genom apoptos, hämmande receptorer som CTLA-4 och PD-1 samt FOXP3-positiva regulatoriska T-celler, och i tarmslemhinnan induceras regulatoriska T-celler av retinsyra, TGF-β och mikrobiella metaboliter. Monogena defekter i dessa kontrollpunkter (AIRE, FOXP3, CTLA4, FAS, RAG) ger ofta tidigt debuterande autoimmunitet i flera organ, medan vanlig autoimmun sjukdom uppstår genom samverkan mellan genetisk predisposition, miljöfaktorer som infektioner med molekylär mimikry och vävnadsskada, ofta efter en lång preklinisk fas med autoantikroppar. Kliniskt illustreras toleransbrott av reumatisk hjärtsjukdom, autoimmun hepatit, kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom och immunrelaterade biverkningar av immunkontrollpunktshämmare, där myokardit är ovanlig men har hög dödlighet.

Definition och grundprinciper

Vad tolerans är och inte är

Immunologisk tolerans innebär att immunsystemet specifikt avstår från en skadlig reaktion mot ett visst antigen, samtidigt som det reagerar normalt mot andra antigen. Toleransen är alltså antigenspecifik och aktivt upprätthållen. Den ska skiljas från immunsuppression och immunbrist, som är ospecifika tillstånd där försvaret mot många antigen samtidigt är nedsatt.

Begreppet omfattar tre typer av mål:

• Självantigen, där bristande tolerans ger autoimmunitet.
• Ofarliga främmande antigen, främst födoämnesproteiner och kommensala mikroorganismer, där bristande tolerans kan ge allergi och kronisk slemhinneinflammation.
• Alloantigen från en annan individ, vilket har betydelse vid organ- och stamcellstransplantation.

Tolerans ska förstås som en funktionell balans. Ett otillräckligt reglerat immunsvar ger vävnadsskada, medan en alltför kraftig hämning ökar infektionskänsligheten. Toleransbrott och immundefekt kan dessutom förekomma samtidigt hos samma patient.

Varför tolerans behövs

T- och B-cellsreceptorernas specificitet uppstår genom slumpmässig V(D)J-rekombination. Det ger en mycket stor repertoar men också många receptorer som binder kroppsegna strukturer. Hos människa var 55 till 75 procent av antikropparna från tidiga omogna B-celler självreaktiva, inklusive polyreaktiva och antinukleära specificiteter, och flertalet av dessa avlägsnades vid två kontrollpunkter under B-cellsutvecklingen [1]. Självreaktivitet är alltså regel snarare än undantag i den nybildade repertoaren, och toleransmekanismerna är en nödvändig del av normal lymfocytutveckling.

Central och perifer tolerans

Toleransen upprätthålls på två nivåer. Central tolerans uppstår när omogna lymfocyter möter självantigen i de primära lymfoida organen. Perifer tolerans kontrollerar de självreaktiva celler som ändå når cirkulationen, liksom svar mot antigen som inte finns i tymus eller benmärg [2, 3, 4].

Mekanismerna kan också delas in i cellintrinsiska, där den självreaktiva cellen själv dör eller blir funktionsoduglig (deletion, anergi), och cellextrinsiska eller dominanta, där andra celler aktivt hämmar den (regulatoriska T-celler) [4].

Central T-cellstolerans i tymus

Ett urval bland slumpmässigt genererade T-cellsreceptorer

T-cellers öde i tymus bestäms av hur deras T-cellsreceptor (TCR) interagerar med komplex av självpeptid och MHC-molekyler (hos människa HLA) som presenteras av olika antigenpresenterande celler i tymus. Kortikala tymusepitelceller ansvarar främst för positiv selektion, medan medullära tymusepitelceller och dendritiska celler i märgen svarar för negativ selektion och för bildningen av regulatoriska T-celler [2].

Urvalet måste lösa två motsatta problem. En T-cell måste kunna känna igen antigen som presenteras av kroppens egna HLA-molekyler för att senare kunna reagera mot mikroorganismer. Samtidigt får bindningen till självantigen inte vara så stark att cellen kan orsaka vävnadsskada. Låggradig igenkänning av självantigen är därför inte patologisk, utan en förutsättning för T-cellens överlevnad.

flowchart TD
  A[Tymocyt med nyrekombinerad TCR] --> B[Möter självpeptid och HLA i tymus]
  B -- Ingen igenkänning --> C[Död genom utebliven överlevnadssignal]
  B -- Låg affinitet --> D[Positiv selektion: mogen naiv T-cell]
  B -- Intermediär till hög affinitet --> E[Avledning till regulatorisk T-cell]
  B -- Hög affinitet --> F[Negativ selektion: apoptos]

AIRE och vävnadsspecifika antigen

En förutsättning för negativ selektion är att självantigen faktiskt finns i tymus. Medullära tymusepitelceller uttrycker ett stort antal gener som annars bara uttrycks i perifera vävnader. Transkriptionsfaktorn AIRE (autoimmune regulator) driver en stor del av detta ektopiska uttryck. Hos AIRE-bristiga möss minskade uttrycket av perifera vävnadsantigen i tymus, och djuren utvecklade organspecifik autoimmunitet som berodde på avsaknad av AIRE i tymusstromat [5]. Tymus fungerar därmed som en spegel av kroppens vävnader, en "självskugga", mot vilken nya T-celler testas.

Fler utfall än deletion

Tymus fungerar inte enbart som ett filter som dödar autoreaktiva kloner. Starkt självreaktiva tymocyter kan i stället avledas till regulatoriska T-celler (tymusderiverade Treg), som efter utvandring dämpar immunsvar mot samma självantigen [2, 4]. Även anergi, ett tillstånd av funktionell svarslöshet, kan induceras redan i tymus [6]. Central tolerans omfattar därmed både cellintrinsiska processer, såsom apoptos och anergi, och cellextrinsisk kontroll genom regulatoriska T-celler.

När den centrala T-cellstoleransen sviktar

Central selektion är omfattande men inte fullständig, och dess betydelse framgår tydligast vid monogena tillstånd:

• AIRE-mutationer ger autoimmunt polyendokrint syndrom typ 1 (APS-1, även kallat APECED), med den klassiska triaden kronisk mukokutan candidiasis, hypoparatyreoidism och binjurebarksvikt, ofta tillsammans med ektodermal dystrofi och fler organspecifika autoimmuna sjukdomar. Neutraliserande autoantikroppar mot cytokiner som typ I-interferoner, IL-17F och IL-22 är karakteristiska, och de senare förklarar candidakänsligheten [5, 7].
• Deletion av 22q11.2 (DiGeorges syndrom) ger störd tymusutveckling. Fullständig avsaknad av tymus förekommer hos färre än 0,5 procent av patienterna, men även partiell tymushypoplasi ger ökad risk för autoimmun sjukdom, sannolikt genom störd central tolerans och nedsatt bildning av regulatoriska T-celler [8].
• Hypomorfa mutationer i RAG1 eller RAG2, som ger kvarvarande men nedsatt V(D)J-rekombination, orsakar Omenns syndrom: svår immunbrist med aktiverade, oligoklonala T-celler, hypereosinofili och högt IgE [9]. Tillståndet visar att bristfällig receptorbildning och bristfällig selektion samtidigt kan ge immunbrist och immunmedierad vävnadsskada.

Central B-cellstolerans i benmärg

Kontroll av den nybildade B-cellsreceptorn

B-cellsreceptorns (BCR) specificitet uppstår, liksom TCR:s, genom V(D)J-rekombination. Central B-cellstolerans innebär att omogna B-celler med starkt självreaktiv BCR identifieras i benmärgen och antingen får sin receptor omprogrammerad eller elimineras innan de lämnar benmärgen [10]. Avgörande är graden av självreaktivitet: en låg nivå är förenlig med fortsatt mognad, medan stark självreaktivitet utlöser följande kontrollpunkter:

1. Mognadsstopp hos den omogna B-cellen.
2. Receptorredigering genom förnyad V(D)J-rekombination, främst av den lätta kedjans gener.
3. Klonal deletion genom apoptos om självreaktiviteten kvarstår.

Receptorredigering och deletion

När en omogen B-cell uttrycker en starkt självreaktiv BCR stoppas dess mognad. Mognadsstoppet ger tid för receptorredigering, där förnyad V(D)J-rekombination av den lätta kedjans gener ersätter den självreaktiva lätta kedjan med en ny [10]. Det är alltså i första hand receptorns specificitet, inte cellens existens, som korrigeras. Eftersom receptorbildningen är slumpmässig skulle enbart deletion innebära att en stor andel nybildade B-celler gick förlorade.

Hos människa avlägsnas flertalet självreaktiva B-celler vid två kontrollpunkter, en i benmärgen och en senare i periferin, när nyutvandrade B-celler mognar till naiva B-celler [1]. Analyser av enskilda B-cellers antikroppar har visat defekter i dessa kontrollpunkter vid flera autoimmuna sjukdomar och vid monogena immunbristtillstånd [10]. Central B-cellstolerans är därför det första avgörande urvalet av repertoaren men inte ett fullständigt skydd mot autoimmunitet.

Perifer tolerans

Varför central tolerans inte räcker

Alla självantigen presenteras inte i tymus eller benmärg, och självreaktiva celler med måttlig affinitet undgår negativ selektion. Mogna lymfocyter som känner igen självpeptid och HLA i periferin kontrolleras därför av flera överlappande mekanismer: barriärer som förhindrar att antigenet över huvud taget upptäcks, eliminering och funktionell inaktivering (anergi) [3].

Ignorans

Många självreaktiva T-celler förblir oskadliga helt enkelt därför att de aldrig aktiveras. Antigenet kan finnas i för låg koncentration, i vävnader dit naiva T-celler normalt inte vandrar, eller presenteras utan de signaler som krävs för aktivering [3]. Ignorans är dock ett instabilt skydd. Vävnadsskada, infektion eller inflammation kan exponera antigenet under aktiverande förhållanden.

Anergi

Fullständig aktivering av en naiv T-cell kräver både antigenigenkänning via TCR (signal 1) och kostimulering, främst genom att CD28 på T-cellen binder CD80 eller CD86 på den antigenpresenterande cellen (signal 2). Antigenigenkänning i en miljö med bristande kostimulering eller med kraftig koinhibering leder i stället till anergi [6].

Även B-celler kan bli anergiska. I en klassisk transgen musmodell genomgick de flesta självreaktiva B-celler inte deletion utan blev oförmögna att utsöndra antikroppar, med kraftigt minskat ytuttryck av IgM men bibehållet IgD [11].

Deletion genom apoptos

Självreaktiva T-celler som upprepat stimuleras av antigen kan elimineras genom apoptos, dels via dödsreceptorn Fas och dess ligand, dels via den mitokondriella vägen som styrs av proteinet Bim [3]. Fas-vägens betydelse för perifer tolerans framgår av autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS). Barn med skadliga FAS-mutationer hade defekt Fas-medierad apoptos, massiv icke-malign lymfadenopati, autoimmuna fenomen och expansion av T-celler som saknar både CD4 och CD8 (dubbelnegativa T-celler) [12]. ALPS debuterar i barndomen med kronisk lymfadenopati, splenomegali och cytopenier i flera cellinjer och medför ökad risk för B-cellslymfom [13].

Hämmande receptorer: CTLA-4 och PD-1

Koinhibitoriska receptorer begränsar T-cellsaktiveringen efter att den startat. CTLA-4 konkurrerar med CD28 om CD80 och CD86 och verkar främst tidigt under aktiveringen i lymfoida organ, medan PD-1 främst dämpar redan aktiverade T-celler i perifera vävnader [14]. Båda är nödvändiga för tolerans hos människa och djur:

• CTLA-4-haploinsufficiens hos människa ger dysreglering av FOXP3-positiva regulatoriska T-celler, hyperaktiverade effektor-T-celler och lymfocytinfiltration i flera organ, samt progressiv förlust av cirkulerande B-celler med ökad andel autoreaktiva CD21-låga B-celler [15].
• PD-1-brist hos möss gav autoimmun dilaterad kardiomyopati med IgG-deposition på kardiomyocyternas yta, cirkulerande autoantikroppar mot ett hjärtspecifikt protein och plötslig död i hjärtsvikt. Sjukdomen uppstod inte hos möss som också saknade lymfocyter [16].

Farmakologisk blockad av dessa receptorer vid cancerbehandling ger därför immunrelaterade biverkningar, som beskrivs nedan.

Översikt över perifera mekanismer

Regulatoriska T-celler

Definition och upptäckt

Regulatoriska T-celler (Treg) är CD4-positiva T-celler som uttrycker transkriptionsfaktorn FOXP3 i kärnan och CD25 (IL-2-receptorns alfakedja) och CTLA-4 på ytan, och de upprätthåller aktivt immunologisk självtolerans och homeostas [4]. Hos normala möss uttrycker cirka 10 procent av de perifera CD4-positiva T-cellerna CD25. När CD25-positiva celler avlägsnades och övriga CD4-positiva celler fördes över till möss utan tymus utvecklade samtliga mottagare autoimmun sjukdom i flera organ, bland annat tyreoidit, gastrit, insulit, adrenalit och glomerulonefrit, vilket förhindrades om CD25-positiva celler återfördes [17]. FOXP3 är den avgörande transkriptionsfaktorn: genen uttrycks specifikt i regulatoriska T-celler, och överföring av FOXP3 till naiva T-celler ger dem en regulatorisk fenotyp [18].

Ursprung

Regulatoriska T-celler bildas på två sätt. Tymusderiverade Treg uppstår vid central selektion av självreaktiva tymocyter. Perifert inducerade Treg utvecklas från naiva T-celler efter antigenaktivering i periferin, särskilt i tarmen, där dendritiska celler driver omvandlingen [19]. De tymusderiverade cellerna antas främst svara för tolerans mot självantigen, medan de perifert inducerade utvidgar repertoaren till födoämnen och kommensala mikroorganismer.

Hämmande mekanismer

Treg använder flera kompletterande mekanismer, och vilken som dominerar varierar mellan vävnader och sjukdomsmodeller [20]:

Klinisk betydelse

Mutationer i FOXP3 orsakar IPEX, ett X-bundet och obehandlat ofta dödligt syndrom med immundysreglering, polyendokrinopati och enteropati [21]. CTLA-4-haploinsufficiens visar på motsvarande sätt att även ett kvantitativt bortfall av en Treg-molekyl räcker för allvarlig autoimmunitet [15]. Numerära eller funktionella Treg-avvikelser, genetiskt eller miljömässigt betingade, studeras vid vanliga autoimmuna sjukdomar. Terapeutiskt prövas både utarmning av Treg för att förstärka tumörimmunitet och expansion av Treg för att behandla immunmedierade sjukdomar och främja transplantationstolerans [4].

Regulatoriska T-cellers funktion ska inte likställas med läkemedelsinducerad immunsuppression. Konventionella immunsuppressiva läkemedel, exempelvis kalcineurinhämmare och lymfocytutarmande antikroppar, påverkar breda populationer av immunceller och skapar inte antigenspecifik tolerans.

Mukosal tolerans

Oral tolerans

Tarmslemhinnan exponeras dagligen för stora mängder födoämnesproteiner och mikrobiella antigen. Oral tolerans är det tillstånd av lokal och systemisk immunologisk svarslöshet som induceras när ofarligt antigen intas via munnen. En analog, mer lokal process reglerar svaren mot kommensala bakterier i tjocktarmen. Tillsammans anses mukosalt inducerad tolerans förebygga födoämnesallergi, celiaki och inflammatorisk tarmsjukdom [22].

Toleransen induceras stegvis [19, 22]:

1. Antigen tas upp från tarmlumen och transporteras av CD103-positiva dendritiska celler till de mesenteriella lymfkörtlarna.
2. Där inducerar dendritiska celler FOXP3 i naiva T-celler genom en mekanism som är beroende av TGF-β och retinsyra, en metabolit av vitamin A från kosten.
3. De nybildade regulatoriska T-cellerna vandrar till tunntarmens lamina propria och expanderar där.
4. Treg i tarmen har både lokal och systemisk effekt och förhindrar överkänslighetsreaktioner mot ofarliga antigen.

Mikrobiotans betydelse

Tarmfloran formar slemhinnans immunsystem. I musstudier inducerade Clostridia, en dominerande klass av kommensala bakterier, regulatoriska T-celler i kolon. Fermentationsprodukten butyrat, en kortkedjig fettsyra, ökade acetyleringen av histon H3 i FOXP3-locus, drev differentiering av kolons Treg och dämpade experimentell kolit [23]. Fynden ger en mekanistisk koppling mellan kost, mikrobiell metabolism och tolerans, men överförbarheten till människa är inte fastställd.

Klinisk tillämpning: tidig exponering

Principen om oral tolerans har prövats kliniskt vid jordnötsallergi. I LEAP-studien randomiserades 640 spädbarn med svårt eksem, äggallergi eller båda till att äta eller undvika jordnöt till 60 månaders ålder [24]:

Intagsgruppen fick främst stigande nivåer av jordnötsspecifikt IgG4, medan fler i undvikandegruppen fick förhöjt specifikt IgE, vilket talar för att tidig oral exponering styr immunsvaret mot tolerans [24].

Förlust av självtolerans och autoimmunitet

En multifaktoriell process

Vanliga autoimmuna sjukdomar uppstår sällan genom ett enskilt fel. De flesta beror på samverkan mellan många genetiska varianter och miljöfaktorer. Den starkaste genetiska associationen finns för de flesta autoimmuna sjukdomar i HLA-regionen, och många riskloci delas mellan olika autoimmuna sjukdomar [25]. Bland de många identifierade defekterna tycks de flesta påverka perifer snarare än central tolerans. Den initiala utlösande händelsen innefattar sannolikt att det medfödda immunsystemets sensorer känner igen själv- eller främmande molekyler, särskilt nukleinsyror, vilket ger inflammation som aktiverar tidigare vilande autoreaktiva T- och B-celler [26].

Monogena toleransdefekter

Monogena tillstånd är sällsynta men visar tydligt vilken kontrollpunkt som är nödvändig:

Mekanismer som bryter toleransen

Molekylär mimikry har belagts experimentellt vid Guillain-Barrés syndrom. Kolhydratstrukturer i Campylobacter jejunis lipooligosackarid efterliknar gangliosiden GM1, och immunisering med lipooligosackariden gav anti-GM1-antikroppar, slapp pares och nervförändringar identiska med dem vid Guillain-Barrés syndrom hos kanin [27]. Vid multipel skleros ökade risken 32 gånger efter infektion med Epstein-Barr-virus i en kohort med över 10 miljoner unga vuxna [29], och klonalt expanderade B-celler i likvor från patienter med multipel skleros band både virusproteinet EBNA1 och CNS-proteinet GlialCAM med hög affinitet [30].

En lång preklinisk fas

Toleransbrottet föregår ofta den kliniska sjukdomen med flera år. I det amerikanska försvarets serumregister hade 88 procent av 130 personer som senare fick systemisk lupus erytematosus minst en lupusassocierad autoantikropp före diagnos, upp till 9,4 år tidigare (i genomsnitt 3,3 år). Antinukleära antikroppar fanns hos 78 procent och anti-dsDNA hos 55 procent, och autoantikropparna tillkom i en förutsägbar ordning medan personerna fortfarande var symtomfria. Bland kontrollerna var 3,8 procent positiva [32].

Den prekliniska fasen ger möjlighet till intervention. Hos släktingar till patienter med typ 1-diabetes som själva saknade diabetes men hade hög risk att utveckla sjukdomen fördröjde en 14 dagar lång behandling med teplizumab, en anti-CD3-antikropp, diagnosen typ 1-diabetes (median 48,4 jämfört med 24,4 månader; hazardkvot 0,41) [33].

Autoantikroppar: markör eller orsak

Autoantikroppar kan vara direkt sjukdomsdrivande. Anti-GM1-antikroppar från patienter med Guillain-Barrés syndrom blockerade muskelaktionspotentialer i en samodling av muskel och ryggmärg [27], och autoantikroppar mot kardiomyocyter åtföljde den autoimmuna kardiomyopatin hos PD-1-bristiga möss [16]. I andra sjukdomar är de främst diagnostiska markörer för ett toleransbrott vars skadeverkan förmedlas av T-celler.

Autoimmun hepatit är ett exempel. Sjukdomen uppstår hos genetiskt predisponerade individer när en utlösande faktor, exempelvis en virusinfektion, leder till ett T-cellsmedierat autoimmunt svar mot leverantigen. Svaret tillåts av otillräcklig regulatorisk kontroll, det vill säga ett toleransbrott. Diagnosen bygger på förhöjda transaminaser och IgG, förekomst av autoantikroppar och interfacehepatit i leverbiopsi [34]. I genomsnitt cirka 10 procent av fallen har klinisk bild och histologi förenliga med autoimmun hepatit men saknar autoantikroppar [35]. Frånvaro av autoantikroppar utesluter därför inte sjukdomen, och förekomst eller frånvaro av en viss autoantikropp är inte liktydigt med fungerande respektive bruten tolerans.

Klinisk betydelse: exempel

Reumatisk feber och reumatisk hjärtsjukdom

Akut reumatisk feber är ett autoimmunt svar efter faryngit orsakad av grupp A-streptokocker. Bestående klaffskada, reumatisk hjärtsjukdom, kan uppstå efter en enda svår episod eller efter upprepade episoder och är en betydande orsak till sjuklighet och död i resurssvaga miljöer [36]. Mekanismen anses vara molekylär mimikry mellan streptokockantigen och strukturer i hjärta och hjärna. Korsreagerande antikroppar mot klaffen kan aktivera klaffendotelet och bana väg för T-cellsinfiltration, och korsreagerande CD4-positiva T-celler bidrar till klaffskadan [28]. Diagnostiken bygger fortfarande på Jones kriterier, och penicillin har i årtionden varit grundpelaren i behandlingen [36].

Immunkontrollpunktshämmare och myokardit

Antikroppar mot CTLA-4, PD-1 eller PD-L1 förstärker antitumorala T-cellssvar men tar samtidigt bort perifera toleransbromsar. Resultatet blir immunrelaterade biverkningar som kan drabba i princip alla organ, exempelvis hud, tarm, lever, endokrina organ, lungor och hjärta [14].

Myokardit är ovanlig men kliniskt särskilt viktig:

I de första publicerade dödsfallen sågs tidig, progressiv och behandlingsrefraktär elektrisk instabilitet i hjärtat tillsammans med myosit och rabdomyolys [37]. Att PD-1-bristiga möss utvecklar autoimmun kardiomyopati [16] ger en biologisk förklaring till att hjärtat är ett mål när denna broms blockeras farmakologiskt.

Kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom

Kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom (kronisk GvHD) efter allogen stamcellstransplantation är en huvudorsak till sjuklighet och död som inte beror på återfall. Sjukdomen initieras av naiva donator-T-celler som differentierar i inflammatoriska riktningar och skadar tymus, vilket kan försämra den centrala toleransen. Följden blir avvikande aktivering av T- och B-celler med bildning av både alloantikroppar mot polymorfa mottagarantigen och autoantikroppar mot antigen som är gemensamma för donator och mottagare. Lokalt bidrar en TGF-β-rik miljö till sklerodermiforma förändringar och bronchiolitis obliterans [39]. Kronisk GvHD visar därmed att toleransbrott och immundefekt kan förekomma samtidigt: tymusskadan och behandlingen försämrar infektionsförsvaret medan den felriktade reaktionen skadar vävnader. Bland de behandlingsprinciper som prövas finns återställande av regulatoriska T-celler [39].

Från immunsuppression till tolerans

Dagens behandling av autoimmun sjukdom och transplantationsimmunologi bygger i huvudsak på ospecifik immunsuppression. Målet för framtida terapi är i stället att återställa antigenspecifik tolerans. Exempel på angreppssätt är anti-CD3-behandling i den prekliniska fasen av typ 1-diabetes [33], expansion eller överföring av regulatoriska T-celler [4] och tidig oral exponering för att förebygga födoämnesallergi [24].

Källor

1. Wardemann H m.fl. Predominant autoantibody production by early human B cell precursors. Science 2003. PMID: 12920303
2. Klein L m.fl. Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see). Nat Rev Immunol 2014. PMID: 24830344
3. Mueller DL. Mechanisms maintaining peripheral tolerance. Nat Immunol 2010. PMID: 20016506
4. Sakaguchi S m.fl. Regulatory T cells and human disease. Annu Rev Immunol 2020. PMID: 32017635
5. Anderson MS m.fl. Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein. Science 2002. PMID: 12376594
6. Schwartz RH. T cell anergy. Annu Rev Immunol 2003. PMID: 12471050
7. Husebye ES m.fl. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 2018. PMID: 29562162
8. McLean-Tooke A m.fl. Immunodeficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion syndrome. Scand J Immunol 2007. PMID: 17587340
9. Villa A m.fl. Partial V(D)J recombination activity leads to Omenn syndrome. Cell 1998. PMID: 9630231
10. Nemazee D. Mechanisms of central tolerance for B cells. Nat Rev Immunol 2017. PMID: 28368006
11. Goodnow CC m.fl. Altered immunoglobulin expression and functional silencing of self-reactive B lymphocytes in transgenic mice. Nature 1988. PMID: 3261841
12. Fisher GH m.fl. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome. Cell 1995. PMID: 7540117
13. Oliveira JB m.fl. Revised diagnostic criteria and classification for the autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS): report from the 2009 NIH International Workshop. Blood 2010. PMID: 20538792
14. Postow MA m.fl. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018. PMID: 29320654
15. Kuehn HS m.fl. Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4. Science 2014. PMID: 25213377
16. Nishimura H m.fl. Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor-deficient mice. Science 2001. PMID: 11209085
17. Sakaguchi S m.fl. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol 1995. PMID: 7636184
18. Hori S m.fl. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science 2003. PMID: 12522256
19. Coombes JL m.fl. A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism. J Exp Med 2007. PMID: 17620361
20. Vignali DA m.fl. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol 2008. PMID: 18566595
21. Bennett CL m.fl. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet 2001. PMID: 11137993
22. Pabst O m.fl. Oral tolerance to food protein. Mucosal Immunol 2012. PMID: 22318493
23. Furusawa Y m.fl. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 2013. PMID: 24226770
24. Du Toit G m.fl. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N Engl J Med 2015. PMID: 25705822
25. Cho JH m.fl. Genomics and the multifactorial nature of human autoimmune disease. N Engl J Med 2011. PMID: 22029983
26. Theofilopoulos AN m.fl. The multiple pathways to autoimmunity. Nat Immunol 2017. PMID: 28632714
27. Yuki N m.fl. Carbohydrate mimicry between human ganglioside GM1 and Campylobacter jejuni lipooligosaccharide causes Guillain-Barre syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2004. PMID: 15277677
28. Cunningham MW. Rheumatic fever, autoimmunity, and molecular mimicry: the streptococcal connection. Int Rev Immunol 2014. PMID: 24892819
29. Bjornevik K m.fl. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022. PMID: 35025605
30. Lanz TV m.fl. Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM. Nature 2022. PMID: 35073561
31. Vanderlugt CL m.fl. Epitope spreading in immune-mediated diseases: implications for immunotherapy. Nat Rev Immunol 2002. PMID: 11910899
32. Arbuckle MR m.fl. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003. PMID: 14561795
33. Herold KC m.fl. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes. N Engl J Med 2019. PMID: 31180194
34. Mieli-Vergani G m.fl. Autoimmune hepatitis. Nat Rev Dis Primers 2018. PMID: 29644994
35. Bhumi SA m.fl. Seronegative autoimmune hepatitis. J Clin Transl Hepatol 2023. PMID: 36643052
36. Carapetis JR m.fl. Acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Nat Rev Dis Primers 2016. PMID: 27188830
37. Johnson DB m.fl. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2016. PMID: 27806233
38. Moslehi JJ m.fl. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet 2018. PMID: 29536852
39. MacDonald KP m.fl. Chronic graft-versus-host disease: biological insights from preclinical and clinical studies. Blood 2017. PMID: 27821504