EvidensbaseradKlinisk Guide
Adaptiv immunitet

Cytokiner och cellsignalering i immunsystemet

Viktiga cytokinfamiljer och deras funktioner.

Sammanfattning

Cytokiner är små, oftast utsöndrade proteiner som förmedlar kommunikationen mellan immunceller och mellan immunsystemet och övriga vävnader. De verkar i låga koncentrationer via specifika receptorer, i första hand lokalt men vid kraftig frisättning även systemiskt. Utifrån struktur och receptortyp indelas de i typ I-cytokiner (med undergrupper som delar receptorkedjorna γc, βc eller gp130), typ II-cytokiner (interferoner och IL-10-familjen), IL-1-familjen, TNF-superfamiljen, IL-17-familjen, kemokiner och TGF-β-familjen. Typ I- och typ II-receptorer saknar egen enzymaktivitet och signalerar via januskinaser (JAK1, JAK2, JAK3 och TYK2) och STAT-transkriptionsfaktorer, medan IL-1-, TNF- och IL-17-receptorer framför allt aktiverar NF-κB, kemokinreceptorer är G-proteinkopplade och TGF-β-receptorer är serin/treoninkinaser. Cytokinsignaleringen styr feber, akutfasreaktion, rekrytering av leukocyter, T-hjälparcellernas differentiering och hematopoes, och den begränsas av negativ återkoppling via bland annat SOCS-proteiner, IL-10, TGF-β och naturliga receptorantagonister. Den kliniska betydelsen framgår av ärftliga defekter (X-bunden SCID, STAT3-brist, defekter i IL-12/IFN-γ-axeln, IL-10-receptorbrist), av förvärvad överaktivering (JAK2 V617F, cytokinstorm och cytokinfrisättningssyndrom efter CAR-T-behandling) och av att cytokiner och JAK i dag är etablerade läkemedelsmål, där varje blockad ger ett mekanistiskt förutsägbart biverkningsmönster.

Definition och grundbegrepp

Cytokiner är utsöndrade eller membranbundna proteiner och glykoproteiner som reglerar celltillväxt, differentiering, överlevnad och funktion, framför allt inom immunsystemet [1]. Begreppet är brett och omfattar mer än 200 faktorer, däribland interleukiner (IL), interferoner (IFN), tumörnekrosfaktorer (TNF), kolonistimulerande faktorer (CSF), kemokiner och tillväxtfaktorer [2]. Namnen speglar ofta den funktion som först beskrevs och inte släktskap. Erytropoietin (EPO), tillväxthormon och prolaktin tillhör till exempel samma strukturella familj som flera interleukiner [2]. Indelning efter struktur och receptortyp är därför mer användbar än namnet.

Till skillnad från klassiska hormoner produceras de flesta cytokiner av många olika celltyper, de utsöndras kortvarigt efter aktivering och de verkar ofta över korta avstånd i vävnaden [3, 4]. Verkan kan vara autokrin (på den producerande cellen), parakrin (på närliggande celler) eller endokrin (via blodet), som när IL-6 från en inflammationshärd inducerar akutfasproteiner i levern [4, 5].

Egenskap Innebörd Exempel
Pleiotropi En cytokin har olika effekter på olika målceller IL-6 stimulerar akutfasreaktion, hematopoes och immunsvar [4]
Redundans Flera cytokiner har överlappande effekter, ofta via gemensamma receptorkedjor IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 och IL-21 delar γc [6]
Synergi och antagonism Cytokiner förstärker eller motverkar varandra IL-12 driver Th1-differentiering och IL-4 Th2-differentiering [7]
Kaskadverkan En cytokin inducerar produktion av nästa IL-1 inducerar IL-6, som i sin tur inducerar CRP i levern [8]
Kontextberoende Effekten beror på koncentration, tidpunkt och samtidiga signaler TGF-β ger regulatoriska T-celler, men tillsammans med IL-6 Th17-celler [9]

Cytokinfamiljer och receptorklasser

Typ I- och typ II-cytokiner har en gemensam struktur med fyra α-helixar. Typ I-receptorerna, även kallade hematopoietinreceptorer, har ett bevarat aminosyramotiv (WSXWS) som typ II-receptorerna saknar. Båda receptortyperna saknar egen enzymaktivitet och är beroende av januskinaser (JAK) som är bundna till receptorns cytoplasmatiska del [2]. Flera typ I-cytokiner delar en signalerande receptorkedja: den gemensamma γ-kedjan (γc), den gemensamma β-kedjan (βc) eller gp130 [10]. Delade kedjor förklarar både redundansen och varför en enda genetisk defekt kan slå ut flera cytokiner samtidigt [6].

Familj Viktiga medlemmar Receptor och signalväg Huvudsakliga funktioner
Typ I, γc-familjen IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 Ligandspecifik kedja och γc; JAK1 och JAK3 Lymfocyters utveckling, tillväxt, differentiering och överlevnad [6]
Typ I, βc-familjen IL-3, IL-5, GM-CSF Ligandspecifik kedja och βc; JAK2 Myelopoes; IL-5 styr eosinofiler [2, 11]
Typ I, gp130-familjen IL-6, IL-27, onkostatin M, LIF, CNTF, kardiotrofin-1 gp130; JAK1, JAK2 och TYK2 Akutfasreaktion, hematopoes, B- och T-cellssvar [2, 4]
Typ I, IL-12-familjen IL-12, IL-23 Heterodimera receptorer; JAK2 och TYK2 Th1-differentiering (IL-12) och Th17-svar (IL-23) [2, 12]
Typ I, hormonlika EPO, trombopoietin, tillväxthormon, prolaktin, leptin JAK2 Erytropoes, trombopoes, tillväxt, metabolism [2]
Typ II, interferoner IFN-α och IFN-β (typ I), IFN-γ (typ II), IFN-λ (typ III) IFN-α/β och IFN-λ: JAK1 och TYK2; IFN-γ: JAK1 och JAK2 Antiviralt försvar, makrofagaktivering [2, 13]
Typ II, IL-10-familjen IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 JAK1 och TYK2 Antiinflammatorisk reglering (IL-10), skydd av slemhinnor (IL-22) [2, 14]
IL-1-familjen IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-1-receptorantagonist (IL-1Ra) Receptorer med TIR-domän, gemensam med Toll-lika receptorer; NF-κB Medfödd inflammation, feber, larmsignal vid vävnadsskada [15]
TNF-superfamiljen TNF och ytterligare 18 ligander, bland annat CD40L, Fas-ligand och RANKL Strukturellt besläktade receptorer; adaptorproteiner som aktiverar NF-κB eller kaspaser Inflammation, apoptos och nekroptos, vävnadshomeostas [2, 16]
IL-17-familjen IL-17A till IL-17F Fem receptorer; NF-κB och andra vägar Neutrofilrekrytering och försvar mot bakterier och svamp [2, 9, 12]
Kemokiner Cirka 50 ligander, till exempel CXCL8 (IL-8) och CCL2 Cirka 20 G-proteinkopplade receptorer med sju transmembrana segment Styr migration och positionering av alla immunceller [17]
TGF-β-familjen TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 Serin/treoninkinasreceptorer; SMAD-proteiner Perifer tolerans, regulatoriska T-celler, Th17-differentiering [2, 18]
Ligander till receptortyrosinkinaser Stamcellsfaktor, M-CSF, PDGF Receptorer med inbyggd tyrosinkinasaktivitet Hematopoes, makrofagutveckling [2]

Indelningen har direkt praktisk betydelse. JAK-hämmare påverkar enbart cytokiner med typ I- eller typ II-receptorer, medan exempelvis TNF, IL-1, IL-17 och kemokiner signalerar via andra vägar [2].

Signaltransduktion

JAK-STAT-vägen

JAK-familjen består av fyra kinaser (JAK1, JAK2, JAK3 och TYK2) och STAT-familjen av sju transkriptionsfaktorer (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B och STAT6) [2]. Vägen utgör en direkt förbindelse från cellmembran till cellkärna och används av ett stort antal cytokiner, interferoner och tillväxtfaktorer [19]:

  1. Cytokinen binder och för samman receptorns kedjor.
  2. De receptorbundna JAK aktiveras och fosforylerar varandra och tyrosinrester i receptorns cytoplasmatiska del.
  3. STAT-proteiner binder med sina SH2-domäner till de fosforylerade tyrosinerna och fosforyleras i sin tur av JAK.
  4. Fosforylerade STAT bildar dimerer, förflyttas till cellkärnan och binder till DNA.
  5. Målgener transkriberas, bland dem gener för negativ återkoppling.

Vilken STAT som rekryteras bestämmer i hög grad den biologiska effekten, och samma STAT kan användas av cytokiner med olika funktioner beroende på celltyp och sammanhang [20]. Tabellen sammanfattar viktiga kopplingar mellan cytokin, JAK och STAT [2, 19].

Cytokin JAK Dominerande STAT Exempel på effekt
IL-2, IL-7, IL-15 JAK1 och JAK3 STAT5 T- och NK-cellers tillväxt och överlevnad, regulatoriska T-celler [6]
IL-4 JAK1 och JAK3 STAT6 Th2-differentiering, IgE-klassbyte [6, 7]
IL-21 JAK1 och JAK3 STAT3 B-cellsdifferentiering, Th17-differentiering [6, 9]
IL-6 JAK1, JAK2 och TYK2 STAT3 Akutfasproteiner, Th17-differentiering [4, 9]
IL-10 JAK1 och TYK2 STAT3 Hämning av makrofagers produktion av proinflammatoriska cytokiner [14, 21]
IL-12 JAK2 och TYK2 STAT4 Th1-differentiering och IFN-γ-produktion [7]
IL-23 JAK2 och TYK2 STAT3 Th17-cellers tillväxt och stabilitet [9]
IFN-α och IFN-β JAK1 och TYK2 STAT1 och STAT2 (tillsammans med IRF9) Antiviralt tillstånd via interferonstimulerade gener [22]
IFN-γ JAK1 och JAK2 STAT1 Makrofagaktivering och avdödning av intracellulära mikrober [22, 23]
EPO och trombopoietin JAK2 STAT5 Erytropoes och trombopoes [2, 19]

IL-6 har två signaleringssätt. Vid klassisk signalering binder IL-6 till den membranbundna IL-6-receptorn, som främst finns på hepatocyter och vissa immunceller. Vid så kallad trans-signalering bildar IL-6 komplex med löslig IL-6-receptor, som kan binda till gp130 på i stort sett alla celler och därmed vidga IL-6:s verkningsområde utanför immunsystemet [24, 25].

NF-κB-vägen och övriga signalvägar

IL-1-familjens receptorer och Toll-lika receptorer har en gemensam cytoplasmatisk TIR-domän och utlöser liknande inflammatoriska program [15]. IL-1β och IL-18 bildas som inaktiva förstadier som klyvs i inflammasomen, medan IL-1α och IL-33 också fungerar som larmsignaler (damage-associated molecular patterns, DAMP) när de frisätts från skadade celler [15]. Den gemensamma slutvägen är transkriptionsfaktorn NF-κB, som i vila hålls kvar i cytoplasman av hämmande IκB-proteiner. När IκB fosforyleras och bryts ned frigörs NF-κB och inducerar gener för bland annat proinflammatoriska cytokiner och kemokiner [26].

TNF-receptorer signalerar via adaptorproteiner. Beroende på vilket signalkomplex som bildas leder aktiveringen antingen till NF-κB-beroende inflammation eller till programmerad celldöd i form av apoptos eller nekroptos [16]. Kemokinreceptorerna är G-proteinkopplade och styr cellernas förflyttning längs kemokingradienter [17], och TGF-β-receptorerna är serin/treoninkinaser som verkar via SMAD-proteiner [2, 18]. Signalvägarna är inte helt åtskilda; STAT kan till exempel aktiveras även av tillväxtfaktorer med receptortyrosinkinaser, och korsprat mellan olika receptorer förekommer [2].

Negativ återkoppling

Cytokinsignaler måste vara kortvariga för att inte skada värden. Den viktigaste negativa återkopplingen för JAK-STAT-vägen utgörs av SOCS-familjen (suppressors of cytokine signaling), vars medlemmar induceras av STAT och sedan hämmar JAK och receptorer. CIS, SOCS1 och SOCS3 reglerar bland annat polariseringen av CD4-positiva T-celler och mognaden av CD8-positiva T-celler [27]. På cellnivå begränsas inflammationen dessutom av antiinflammatoriska cytokiner som IL-10 och TGF-β [14, 18] och av naturliga antagonister som IL-1Ra, som binder IL-1-receptorn utan att aktivera den [15].

Cytokinernas funktioner i immunförsvaret

Medfödd immunitet och systemisk inflammation

När makrofager och dendritceller aktiveras av mikrobiella produkter eller vävnadsskada frisätts tidigt IL-1β, TNF och IL-6 tillsammans med kemokiner som rekryterar neutrofiler och monocyter [15, 16, 17]. Lokalt leder detta till endotelaktivering, ökad kärlgenomsläpplighet och leukocytrekrytering. Vid större frisättning uppstår systemiska effekter:

Systemisk effekt Huvudsakliga cytokiner Mekanism och kliniskt uttryck
Feber IL-1, IL-6, TNF Signalering till hypotalamus via bland annat prostaglandin E2 [5, 24]
Akutfasreaktion IL-6, med bidrag från IL-1 och TNF Leverns syntes av CRP, serumamyloid A och fibrinogen ökar, medan albumin minskar [4, 5]
Hypoferremi (lågt serumjärn) vid inflammation IL-6 IL-6 inducerar hepcidin i levern, vilket sänker serumjärnet [28]
Kärlläckage, hypotension och organpåverkan IL-6, IL-1, IFN-γ, TNF med flera Uttalad endotelaktivering vid cytokinstorm [24, 29]

Interferonerna har en särställning i virusförsvaret. Typ I-interferoner (IFN-α och IFN-β) aktiverar via JAK-STAT ett stort antal interferonstimulerade gener som tillsammans ger cellerna ett antiviralt tillstånd [22]. Typ III-interferoner (IFN-λ) verkar främst vid epiteliala barriärer och tycks utgöra en första försvarslinje med mindre inflammatoriska bieffekter, medan det kraftigare typ I-svaret tar över när det lokala försvaret inte räcker [13]. IFN-γ, som framför allt produceras av NK-celler och Th1-celler, aktiverar makrofager och är nödvändigt för försvaret mot mykobakterier och andra intracellulära patogener [23].

Adaptiv immunitet och T-hjälparcellernas differentiering

När en naiv CD4-positiv T-cell aktiveras via T-cellsreceptorn avgör cytokinmiljön vilken typ av T-hjälparcell den utvecklas till. Varje linje har sina polariserande cytokiner, sin STAT, sin huvudreglerande transkriptionsfaktor och sitt karakteristiska cytokinmönster [7, 9].

T-hjälparcell Polariserande cytokiner STAT Transkriptionsfaktor Producerar Huvudsaklig funktion och sjukdomskoppling
Th1 IL-12, IFN-γ STAT4, STAT1 T-bet IFN-γ Försvar mot intracellulära patogener; organspecifik autoimmunitet [7]
Th2 IL-4 STAT6 GATA3 IL-4, IL-5, IL-13 Försvar mot parasiter, IgE och eosinofili; allergi och astma [7]
Th17 TGF-β och IL-6 eller IL-21; IL-23 för stabilisering STAT3 RORγt IL-17A, IL-17F, IL-22 Försvar mot bakterier och svamp; psoriasis och spondylartrit [9, 12]
Inducerad regulatorisk T-cell TGF-β, IL-2 STAT5 FOXP3 IL-10, TGF-β Perifer tolerans [7, 18]

IL-2 produceras av aktiverade T-celler och driver deras klonala expansion, men behövs också för regulatoriska T-celler, som uttrycker den högaffina IL-2-receptorns α-kedja (CD25) [6, 10]. Denna dubbla roll gör IL-2 till ett mål för läkemedelsutveckling, där modifierade IL-2-varianter utformas för att selektivt gynna antingen regulatoriska eller effektoriska T-celler [1].

Hematopoes

Flera typ I-cytokiner är nödvändiga för blodbildningen. EPO och trombopoietin signalerar via JAK2, och JAK2 är oumbärlig för den definitiva hematopoesen: möss som saknar JAK2 dör under fosterstadiet [2]. IL-7 är nödvändig för T-cellsutvecklingen och IL-15 för NK-cellerna, vilket förklarar varför defekt γc ger avsaknad av båda celltyperna [6]. IL-5 styr eosinofilernas tillväxt och aktivering och är därmed ett mål vid eosinofil astma [11].

Avslutning av immunsvaret

IL-10 skyddar värden mot överdrivna svar på patogener och tarmflora, främst genom att hämma myeloida celler, men har också betydelse för sårläkning och epitelreparation [14]. Hur central denna broms är visas av att barn med defekt IL-10-receptor får svår enterokolit tidigt i livet, med ökad TNF-produktion från mononukleära celler [21]. TGF-β upprätthåller perifer tolerans mot kroppsegna och ofarliga antigen, till exempel födoämnen och tarmbakterier [18].

Klinisk betydelse

Ärftliga och förvärvade defekter i cytokinsignaleringen

Medfödda fel i cytokinsignaleringen fungerar som experiment i naturen och visar vilka cytokiner som är oumbärliga hos människa. Infektionsmönstret pekar ofta ut den defekta signalvägen.

Tillstånd Defekt Påverkad signalering Klinisk bild
X-bunden svår kombinerad immunbrist (X-SCID) IL2RG (γc) IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 T- och NK-celler saknas och B-cellerna fungerar inte [2, 6, 30]
JAK3-brist JAK3, autosomal recessiv Samma cytokiner som vid X-SCID Samma bild som X-SCID [2, 6]
Autosomalt dominant hyper-IgE-syndrom STAT3 Bland annat IL-6-signalering Eksem, bölder, pneumonier med cystbildning, högt IgE, kvarstående mjölktänder och skelettavvikelser [31]
Mendelsk känslighet för mykobakteriell sjukdom (MSMD) Bland annat IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1, STAT1 Produktion av eller svar på IFN-γ Infektion med BCG och miljömykobakterier, salmonellos [23]
IL-10-receptorbrist IL10RA, IL10RB IL-10 (STAT3-fosforylering uteblir) Svår enterokolit med tidig debut; allogen stamcellstransplantation gav remission hos den transplanterade patienten [21]
Autoantikroppar mot IFN-γ Förvärvad IFN-γ neutraliseras i plasma Disseminerad infektion med icke-tuberkulösa mykobakterier och andra opportunistiska infektioner hos vuxna utan hivinfektion [32]

Autoantikroppar mot IFN-γ påvisades hos 88 procent av asiatiska vuxna med multipla opportunistiska infektioner i en studie från Thailand och Taiwan, och tillståndet liknade avancerad hivinfektion trots normala CD4-tal [32].

Motsatsen, förvärvad överaktivering, ses vid myeloproliferativa neoplasier. Mutationen JAK2 V617F i kinasets regulatoriska pseudokinasdomän ger konstitutiv kinasaktivitet och överkänslighet för cytokiner. Den finns hos mer än 80 procent av patienterna med polycytemia vera [33] och förekommer även vid essentiell trombocytemi och myelofibros [2].

Cytokinstorm och cytokinfrisättningssyndrom

Cytokinstorm är ett samlingsbegrepp för livshotande systemisk inflammation med kraftigt förhöjda cytokinnivåer och organdysfunktion. Det kan utlösas av infektioner, av hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) och makrofagaktiveringssyndrom (MAS) och av immunterapi [29]. Cytokinfrisättningssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) efter behandling med CAR-T-celler eller T-cellsengagerande antikroppar är den tydligaste kliniska modellen för hur cytokinsignalering kan bli skadlig.

CAR-T-celler är T-celler som genetiskt försetts med en chimär antigenreceptor bestående av ett antikroppsfragment (scFv), signaldomänen från CD3ζ och en kostimulerande domän från CD28 eller 4-1BB [24]. Nästan alla patienter som behandlas med CD19-riktade CAR-T-celler får någon grad av CRS. I registreringsstudierna vid akut lymfatisk B-cellsleukemi fick upp till en tredjedel svår CRS och upp till hälften neurotoxicitet, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS). Risken är större vid hög tumörbörda [24].

Förloppet illustrerar flera principer från avsnitten ovan [24]:

  1. CAR-T-cellerna aktiveras vid tumören, prolifererar och frisätter cytokiner.
  2. Monocyter och makrofager i omgivningen aktiveras och blir den huvudsakliga källan till IL-6 och IL-1, det vill säga cytokinkaskaden sprids från T-celler till myeloida celler.
  3. Cytokinerna ger endotelskada och kärlläckage med feber, hypotension, hypoxi och organdysfunktion.
  4. ICANS uppträder oftast efter att CRS-symtomen har klingat av, och cytokiner och aktiverade celler passerar då en skadad blod-hjärnbarriär.

Typiskt förhöjda är IL-6, IL-8, IL-1Ra, CCL2 och CCL3, som inte i första hand produceras av T-celler [24]. CRS graderas kliniskt enligt ASTCT:s konsensus. Cytokinnivåer och CRP ingår inte i graderingen, eftersom cytokinanalyser sällan finns tillgängliga i tid och CRP-förändringar släpar minst 12 timmar efter den kliniska bilden [34].

ASTCT-grad Feber Hypotension Hypoxi
1 ≥ 38,0 °C Ingen Ingen
2 ≥ 38,0 °C Kräver inte vasopressor Syrgas med lågflödesgrimma (≤ 6 l/min) eller fritt flöde
3 ≥ 38,0 °C Kräver en vasopressor, med eller utan vasopressin Högflödesgrimma (> 6 l/min), ansiktsmask, reservoarmask eller venturimask
4 ≥ 38,0 °C Kräver flera vasopressorer (vasopressin oräknat) Övertrycksandning (CPAP, BiPAP, intubation och mekanisk ventilation)

Graden bestäms av den mest uttalade av hypotension och hypoxi, och feber kan saknas om den maskerats av febernedsättande läkemedel eller anticytokinbehandling [34]. HLH/MAS-liknande laboratoriefynd, som hög ferritinnivå, är vanliga vid måttlig till svår CRS och räknas som en del av syndromet. Hypotension och hypoxi som kan förklaras av annan orsak, till exempel infektion, ska inte tillskrivas CRS [34].

Den centrala rollen för IL-6 gjorde blockad av IL-6-receptorn med tocilizumab till grundbehandling. FDA godkände 2017 tocilizumab för svår eller livshotande CRS efter CAR-T-behandling hos vuxna och barn från två års ålder. I den retrospektiva analysen svarade 69 procent av patienterna i CTL019-kohorten och 53 procent i KTE-C19-kohorten på en eller två doser [35]. Retrospektiva data talar för att tocilizumab och kortikosteroider som ges när CRS redan har utvecklats inte upphäver den antitumorala effekten [34]. ICANS svarar däremot dåligt på tocilizumab, vilket stämmer med att intravenöst tocilizumab inte når betydande koncentrationer i likvor [34]. Djurmodeller har dessutom visat att IL-1-blockad med anakinra, given förebyggande, kan förhindra CRS-relaterad död utan att CAR-T-cellernas tumöreffekt går förlorad, vilket har lett till kliniska studier av anakinra för att förebygga CRS och neurotoxicitet [24].

Cytokiner och JAK som läkemedelsmål

Kunskapen om cytokinnätverken har gett en rad målstyrda läkemedel. Valet av mål avgör både effekten och biverkningsmönstret, eftersom varje blockad tar bort en specifik försvarsfunktion.

Mål Exempel på läkemedel Verkningssätt Exempel på användning
TNF Infliximab, adalimumab, etanercept Neutraliserande antikropp eller löslig receptor Reumatoid artrit, psoriasis, spondylartrit; inflammatorisk tarmsjukdom (antikropparna, inte etanercept) [16]
IL-6 och IL-6-receptorn Tocilizumab, sarilumab, siltuximab Receptorblockad (tocilizumab, sarilumab) eller neutralisering av IL-6 (siltuximab) Reumatoid artrit, juvenil idiopatisk artrit, CRS efter CAR-T; multicentrisk Castlemans sjukdom [4, 25, 29, 35]
IL-1 Anakinra, kanakinumab, rilonacept Rekombinant IL-1Ra, antikropp mot IL-1β respektive lösligt receptorfusionsprotein Autoinflammatoriska sjukdomar [15]; övervägs vid kryptogen NORSE/FIRES [36]
IL-12/IL-23 och IL-17A Ustekinumab, sekukinumab Antikropp mot den gemensamma p40-kedjan respektive mot IL-17A Psoriasis och psoriasisartrit; sekukinumab även vid axial spondylartrit [12]
Typ 2-cytokiner Mepolizumab, reslizumab, benralizumab, dupilumab, tezepelumab Blockad av IL-5 (mepolizumab, reslizumab), IL-5-receptorn (benralizumab), IL-4-receptorns α-kedja och därmed IL-4 och IL-13 (dupilumab) samt TSLP (tezepelumab) Svår astma med typ 2-inflammation [11]
JAK Tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib Intracellulär hämning av många typ I- och typ II-cytokiner samtidigt Reumatoid artrit, psoriasisartrit, ulcerös kolit; myelofibros och polycytemia vera [2]

Effekten av typ 2-riktade läkemedel vid astma står i relation till graden av typ 2-inflammation, som enklast bedöms med eosinofilantal i blod och kväveoxid i utandningsluft [11]. Vid kryptogen NORSE eller FIRES utan kliniska tecken på specifik autoimmun encefalit rekommenderar internationell konsensus att IL-1-receptorantagonist eller IL-6-blockad starkt övervägs, och att andra linjens immunbehandling startas inom en vecka om första linjens behandling, som bör inledas inom 72 timmar, inte räcker [36].

Biverkningarna följer ofta direkt av cytokinens fysiologiska roll. TNF har en skyddande roll i försvaret mot tuberkulos. Bland de första 70 rapporterade tuberkulosfallen efter infliximab debuterade sjukdomen efter i median 12 veckors behandling, och mer än hälften hade extrapulmonell sjukdom. Patienter ska därför screenas för latent tuberkulos före behandlingsstart [37]. JAK-hämmare påverkar många cytokiner på en gång. I ORAL Surveillance randomiserades patienter med reumatoid artrit, minst 50 år och med minst en kardiovaskulär riskfaktor, till tofacitinib eller TNF-hämmare. Tofacitinib gav fler större kardiovaskulära händelser (3,4 mot 2,5 procent; HR 1,33; 95 % KI 0,91 till 1,94) och fler cancerfall (4,2 mot 2,9 procent; HR 1,48; 95 % KI 1,04 till 2,09), och icke-underlägsenhet kunde inte visas. Även herpes zoster och opportunistiska infektioner var vanligare [38]. Utöver blockad utvecklas också modifierade cytokiner, till exempel IL-2- och interferonvarianter med ändrad receptoraffinitet eller förlängd halveringstid [1].

Kardiovaskulär betydelse

Inflammationsvägen från NLRP3-inflammasomen via IL-1β och IL-6 till det leverbildade CRP har fått stor betydelse inom kardiologin, och genetiska data talar för att IL-6-signalering är kausalt kopplad till aterotrombos [8]. I CANTOS randomiserades 10 061 patienter med tidigare hjärtinfarkt och högkänsligt CRP på minst 2 mg/l till kanakinumab, en antikropp mot IL-1β, eller placebo. Dosen 150 mg var tredje månad minskade det sammansatta utfallet av icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke och kardiovaskulär död (HR 0,85; 95 % KI 0,74 till 0,98) utan att påverka blodfetterna. Fatala infektioner var vanligare med kanakinumab, och totalmortaliteten skilde sig inte [39]. Studien gav därmed stöd för inflammationshypotesen vid ateroskleros men visade också priset för att hämma en cytokin som behövs i infektionsförsvaret. Ziltivekimab, en antikropp mot IL-6-liganden, utvecklades specifikt för aterosklerotisk sjukdom [8]. I utfallsstudien ZEUS randomiserades 6 376 patienter med aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, kronisk njursjukdom och högkänsligt CRP på minst 2 mg/l till ziltivekimab 15 mg subkutant en gång i månaden eller placebo [41]. Enligt de huvudresultat som sponsorn har redovisat minskade ziltivekimab inte risken för större kardiovaskulära händelser (HR 0,99; 95 % KI 0,88 till 1,11), trots att fritt IL-6 och CRP sjönk som förväntat. Allvarliga infektioner var vanligare med ziltivekimab, och totalmortaliteten skilde sig inte [42].

Att en cytokin är förhöjd vid en sjukdom, eller att blockad sänker inflammationsmarkörerna, innebär alltså inte att blockaden hjälper. TNF har ansetts bidra till hjärtsviktens progression, men i ATTACH-studien förbättrade infliximab inte det kliniska tillståndet hos patienter i NYHA-klass III eller IV med ejektionsfraktion högst 35 procent, trots sänkt CRP och IL-6. Den högre dosen ökade risken för död eller sjukhusvård för hjärtsvikt (HR 2,84; 95 % KI 1,01 till 7,97) [40].

Doser som nämns i texten

Läkemedel Dos Sammanhang
Tocilizumab 8 mg/kg intravenöst som 60 minuters infusion vid kroppsvikt minst 30 kg, 12 mg/kg vid kroppsvikt under 30 kg; högst 800 mg per infusion. Vid utebliven klinisk förbättring upp till tre ytterligare doser med minst 8 timmars mellanrum CRS efter CAR-T-behandling hos vuxna och barn från två års ålder, enligt produktresumén och FDA:s godkännande [35, 43]
Kanakinumab 50, 150 eller 300 mg subkutant var tredje månad Studiedoser i CANTOS; endast 150 mg uppfyllde den förspecificerade signifikansgränsen [39]
Ziltivekimab 15 mg subkutant en gång i månaden Studiedos i ZEUS; inget godkänt läkemedel [41]
Tofacitinib 5 eller 10 mg två gånger dagligen Studiedoser i ORAL Surveillance [38]
Infliximab 5 eller 10 mg/kg intravenöst vecka 0, 2 och 6 Studiedoser i ATTACH vid hjärtsvikt; 10 mg/kg försämrade utfallet [40]

Tolkning av cytokinmätningar

Enskilda cytokinvärden i plasma ska tolkas med försiktighet. Cytokiner verkar ofta lokalt och kortvarigt, och plasmanivån speglar därför ofullständigt aktiviteten i vävnaden [3]. I klinisk praxis används oftast nedströmsmarkörer som CRP, vars produktion i levern huvudsakligen drivs av IL-6 [5, 8]. Vid CRS bygger både diagnos och gradering på den kliniska bilden, inte på cytokinnivåer [34].

Källor

  1. Leonard WJ, Lin JX. Strategies to therapeutically modulate cytokine action. Nat Rev Drug Discov 2023. PMID: 37542128
  2. Gadina M m.fl. Janus kinases to jakinibs: from basic insights to clinical practice. Rheumatology (Oxford) 2019. PMID: 30806710
  3. Altan-Bonnet G, Mukherjee R. Cytokine-mediated communication: a quantitative appraisal of immune complexity. Nat Rev Immunol 2019. PMID: 30770905
  4. Tanaka T m.fl. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2014. PMID: 25190079
  5. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999. PMID: 9971870
  6. Lin JX, Leonard WJ. The common cytokine receptor γ chain family of cytokines. Cold Spring Harb Perspect Biol 2018. PMID: 29038115
  7. Zhu J m.fl. Differentiation of effector CD4 T cell populations. Annu Rev Immunol 2010. PMID: 20192806
  8. Ridker PM, Rane M. Interleukin-6 signaling and anti-interleukin-6 therapeutics in cardiovascular disease. Circ Res 2021. PMID: 33998272
  9. Korn T m.fl. IL-17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 2009. PMID: 19132915
  10. Wang X m.fl. Structural biology of shared cytokine receptors. Annu Rev Immunol 2009. PMID: 18817510
  11. Israel E m.fl. Anti-cytokine biologics for asthma in adults. Lancet 2025. PMID: 41038208
  12. Schinocca C m.fl. Role of the IL-23/IL-17 pathway in rheumatic diseases: an overview. Front Immunol 2021. PMID: 33692806
  13. Lazear HM m.fl. Shared and distinct functions of type I and type III interferons. Immunity 2019. PMID: 30995506
  14. Saraiva M m.fl. Biology and therapeutic potential of interleukin-10. J Exp Med 2020. PMID: 31611251
  15. Dinarello CA. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev 2018. PMID: 29247995
  16. Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol 2016. PMID: 26656660
  17. Griffith JW m.fl. Chemokines and chemokine receptors: positioning cells for host defense and immunity. Annu Rev Immunol 2014. PMID: 24655300
  18. Sanjabi S m.fl. Regulation of the immune response by TGF-β: from conception to autoimmunity and infection. Cold Spring Harb Perspect Biol 2017. PMID: 28108486
  19. O'Shea JJ m.fl. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med 2015. PMID: 25587654
  20. Villarino AV m.fl. Mechanisms and consequences of Jak-STAT signaling in the immune system. Nat Immunol 2017. PMID: 28323260
  21. Glocker EO m.fl. Inflammatory bowel disease and mutations affecting the interleukin-10 receptor. N Engl J Med 2009. PMID: 19890111
  22. Ivashkiv LB, Donlin LT. Regulation of type I interferon responses. Nat Rev Immunol 2014. PMID: 24362405
  23. Bustamante J m.fl. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-γ immunity. Semin Immunol 2014. PMID: 25453225
  24. Morris EC m.fl. Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol 2022. PMID: 34002066
  25. Kang S m.fl. Targeting interleukin-6 signaling in clinic. Immunity 2019. PMID: 30995492
  26. Hayden MS, Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell 2008. PMID: 18267068
  27. Yoshimura A m.fl. Negative regulation of cytokine signaling in immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol 2018. PMID: 28716890
  28. Nemeth E m.fl. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004. PMID: 15124018
  29. Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine storm. N Engl J Med 2020. PMID: 33264547
  30. Noguchi M m.fl. Interleukin-2 receptor gamma chain mutation results in X-linked severe combined immunodeficiency in humans. Cell 1993. PMID: 8462096
  31. Holland SM m.fl. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med 2007. PMID: 17881745
  32. Browne SK m.fl. Adult-onset immunodeficiency in Thailand and Taiwan. N Engl J Med 2012. PMID: 22913682
  33. James C m.fl. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005. PMID: 15793561
  34. Lee DW m.fl. ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant 2019. PMID: 30592986
  35. Le RQ m.fl. FDA approval summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced severe or life-threatening cytokine release syndrome. Oncologist 2018. PMID: 29622697
  36. Wickström R m.fl. International consensus recommendations for management of new onset refractory status epilepticus (NORSE) including febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): summary and clinical tools. Epilepsia 2022. PMID: 35951466
  37. Keane J m.fl. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001. PMID: 11596589
  38. Ytterberg SR m.fl. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2022. PMID: 35081280
  39. Ridker PM m.fl. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017. PMID: 28845751
  40. Chung ES m.fl. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003. PMID: 12796126
  41. Ridker PM m.fl. Rationale, design, and baseline clinical characteristics of the Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Trial: interleukin-6 inhibition and atherosclerotic event rate reduction. JAMA Cardiol 2026. PMID: 41369941
  42. Tsalouchos A, Dattolo PC. Targeting inflammation in chronic kidney disease: pathophysiological insights and emerging therapeutic strategies. J Clin Med 2026. PMID: 42739556
  43. Europeiska läkemedelsmyndigheten. RoActemra (tocilizumab). Produktresumé (EPAR).

Uppdaterad 29 september 2026

← Alla artiklar
Relaterade artiklar