Inflammation och akutfasreaktionen

Inflammation är ett lokalt, mediatorstyrt försvarssvar som via cytokiner kan utlösa en systemisk akutfasreaktion med feber, leukocytos och omfattande omprogrammering av leverns plasmaproteinsyntes. Reaktionen är central för infektionskontroll, avlägsnande av nekrotisk vävnad och vävnadsreparation, men kan vid oproportionerlig eller kvarstående aktivering själv orsaka vävnadsskada, trombos och organsvikt. Laboratoriemarkörerna är ospecifika och måste tolkas utifrån sjukdomsfas, samsjuklighet och pågående behandling.

Begrepp, utlösare och biologiskt syfte

Inflammation är ett lokalt svar i vaskulariserad vävnad på mikroorganismer, cellskada eller immunologisk aktivering. Svaret omfattar förändrat blodflöde och kärlpermeabilitet, rekrytering av leukocyter, aktivering av lokala effektormekanismer samt efterföljande resolution och reparation. De klassiska tecknen rodnad, värme, svullnad, smärta och funktionsnedsättning motsvarar vasodilatation, exsudation, mediatorinducerad nociception och lokal vävnadspåverkan.

Akutfasreaktionen är den cytokindrivna systemiska komponenten. Cirkulerande framför allt IL-6, men även IL-1β och TNF-α, påverkar hypothalamus, benmärg, lever, skelettmuskulatur, fettväv, endotel och neuroendokrina system. Resultatet blir bland annat feber, leukocytos, katabolism, järnsekvestrering och förändrad syntes av akutfasproteiner. Reaktionen kan uppträda vid såväl lokal inflammation som disseminerad sjukdom.

Begreppen ska skiljas från varandra:

Infektiösa utlösare innefattar bakterier, virus, svampar och parasiter. Steril inflammation kan orsakas av trauma, ischemi och reperfusion, nekros, kirurgi, brännskada, kristaller såsom urat eller kolesterol, autoimmunitet och malignitet. Den biologiska nyttan är att lokalisera skadan, begränsa mikrobiell spridning, neutralisera toxiner, avlägsna döda celler och initiera reparation. Samma mekanismer blir patologiska när de aktiveras systemiskt eller kvarstår: proteaser och syreradikaler skadar parenkym, endotelaktivering driver mikrotrombos och kapillärläckage, och kombinationen av vasodilatation, hypovolemi och mikrocirkulatorisk dysfunktion kan leda till chock och multiorgansvikt.

Initiering: igenkänning av PAMP och DAMP

Inflammationen börjar när medfödda immunreceptorer känner igen patogenassocierade molekylära mönster, PAMP, eller skadeassocierade molekylära mönster, DAMP. PAMP är evolutionärt konserverade mikrobiella strukturer, exempelvis lipopolysackarid, lipoproteiner, flagellin, dubbelsträngat RNA och ometylerat mikrobiellt DNA. DAMP frigörs eller exponeras vid cellskada och omfattar bland annat extracellulärt ATP, uratkristaller, kärnproteiner, mitokondriellt DNA och fragment av extracellulär matrix.

Toll-lika receptorer, TLR, finns på cellytan och i endosomer. Ligandbindning rekryterar adaptorproteiner och aktiverar kinaser som leder till transkriptionsfaktorerna NF-κB och AP-1. Dessa inducerar transkription av TNF, IL-6, kemokiner, adhesionsmolekyler och den inaktiva prekursorn pro-IL-1β. Endosomala TLR kan dessutom aktivera interferonreglerande faktorer och därmed typ I-interferoner, vilket är särskilt betydelsefullt vid virusinfektion.

Cytosoliska NOD-lika receptorer känner igen intracellulär mikrobpåverkan och cellulär stress. Vissa bildar tillsammans med adaptorproteinet ASC och prokaspas-1 ett inflammasomkomplex, exempelvis NLRP3-inflammasomen. Aktiverat kaspas-1 klyver pro-IL-1β och pro-IL-18 till biologiskt aktiva IL-1β respektive IL-18. Inflammasomaktivering kan även utlösa pyroptos, en inflammatorisk form av celldöd med membranporbildning och frisättning av intracellulärt innehåll.

Residenta makrofager är centrala genom snabb fagocytos och produktion av TNF, IL-1, IL-6 och kemokiner. Dendritiska celler kopplar det medfödda svaret till antigenpresentation och adaptiv immunitet. Mastceller frisätter preformerat histamin och producerar lipidhärledda mediatorer. Endotelceller uttrycker adhesionsmolekyler, reglerar tonus och permeabilitet samt växlar mot en prokoagulatorisk fenotyp. Fibroblaster, epitelceller och andra parenkymceller bidrar med kemokiner och alarminer. Komplement kan samtidigt aktiveras via klassisk, lektin- eller alternativ väg och generera opsoniner, anafylatoxiner och membranattackkomplex.

Inflammatoriska mediatorer: cytokiner och kemokiner

TNF-α, IL-1β och IL-6 bildar en funktionellt sammanlänkad huvudaxel. Effekten bestäms av koncentration, tidsförlopp och målorgan: lokala nivåer främjar rekrytering och infektionskontroll, medan höga cirkulerande nivåer kan ge hypotension, koagulationsaktivering, kapillärläckage och organdysfunktion.

TNF och IL-1 verkar tidigt och synergistiskt på endotelet genom att inducera E-selektin, ICAM-1 och VCAM-1. IL-6 blir särskilt betydelsefullt för det mer uthålliga systemsvaret. Kolonistimulerande faktorer accelererar benmärgens produktion och frisättning av granulocyter; vid stark stimulering ses omogna neutrofila former i perifert blod, så kallad vänsterförskjutning.

Negativ reglering är nödvändig för att begränsa självskada. IL-10 hämmar makrofagers cytokinsyntes och antigenpresentation, medan TGF-β dämpar leukocytaktivering men samtidigt kan främja fibros. Lösliga TNF- och IL-1-receptorer binder fria cytokiner. IL-1-receptorantagonist blockerar IL-1-signalering, och SOCS-proteiner hämmar JAK–STAT-systemet. Receptorinternalisering, mediatornedbrytning och epigenetisk omprogrammering bidrar ytterligare till att avsluta svaret.

Vasoaktiva och lipidhärledda mediatorer

Histamin finns preformerat i mastceller, basofiler och trombocyter och frisätts inom sekunder efter vävnadsskada, komplementaktivering eller IgE-medierad mastcellsaktivering. Via H1-receptorer ger det arteriolär vasodilatation och kontraktion av venulära endotelceller, vilket ökar permeabiliteten. Serotonin från trombocyter har kärlaktiva effekter, särskilt i samband med trombocytaggregation.

Bradykinin bildas i kinin–kallikrein-systemet efter aktivering av faktor XII. Det ökar kärlpermeabiliteten, dilaterar kärl, kontraherar viss glatt muskulatur och aktiverar nociceptorer. Kväveoxid produceras från arginin av NO-syntaser. Endotelialt NO dilaterar kärl och motverkar trombocytadhesion, medan inducerbart NO-syntas i aktiverade makrofager producerar större mängder NO med antimikrobiell men potentiellt cytotoxisk effekt.

Arakidonsyra frigörs från membranfosfolipider av fosfolipas A₂. Därefter bildas olika eikosanoider:

Glukokortikoider verkar uppströms genom att hämma inflammatorisk gentranskription, minska uttrycket av COX-2 och indirekt reducera fosfolipas A₂-beroende frisättning av arakidonsyra. De påverkar därför både prostaglandin- och leukotriensyntes, men ger samtidigt bred immunsuppression och kan dölja kliniska inflammationsmanifestationer.

Kärlreaktionen och leukocytrekryteringen

Efter en kort, övergående vasokonstriktion följer arteriolär vasodilatation, huvudsakligen medierad av histamin, prostaglandiner och NO. Blodflödet ökar och ger rodnad och värme. Därefter ökar den postkapillära venulens permeabilitet, så att protein och vätska lämnar kärlbanan. Hemokoncentration och långsammare flöde leder till stas, vilket förskjuter leukocyterna mot endotelet.

Ett exsudat är protein- och cellrikt och uppkommer genom inflammatoriskt ökad kärlpermeabilitet. Ett transsudat är relativt proteinfattigt och orsakas främst av förändrat hydrostatiskt eller kolloidosmotiskt tryck utan primär permeabilitetsskada, exempelvis vid hjärtsvikt eller uttalad hypoalbuminemi. Blandformer är vanliga kliniskt.

Leukocytrekryteringen sker i en ordnad sekvens:

1. Marginalisering: stas för leukocyter från axialt flöde mot endotelet.
2. Rullning: P-selektin och E-selektin på endotel binder kolhydratligander på leukocyter; L-selektin medverkar i vissa kärlbäddar.
3. Aktivering: endotelbundna kemokiner aktiverar leukocytens G-proteinkopplade receptorer och ändrar integriner till hög-affinitetsläge.
4. Fast adhesion: leukocytintegriner, bland annat LFA-1 och Mac-1, binder ICAM-1; VLA-4 binder VCAM-1.
5. Diapedes: leukocyten passerar mellan endotelceller, särskilt via PECAM-1/CD31, och bryter lokalt igenom basalmembranet.
6. Kemotaxi: rörelse längs gradienter av exempelvis CXCL8, C5a, LTB₄ och mikrobiella peptider.

Neutrofiler dominerar vanligen under det första dygnet eftersom de finns i en stor cirkulerande reserv, reagerar snabbt på kemokiner och binder effektivt till tidigt aktiverat endotel. Monocyter blir ofta framträdande efter 24–48 timmar och överlever längre i vävnaden som makrofager. Undantag förekommer: virusinfektioner kan ge lymfocytär dominans, allergi och parasitinfektion eosinofili, och vissa bakterier eller kvarstående stimulus kan ge långvarig neutrofili.

Effektormekanismer och lokal vävnadsskada

Fagocytos underlättas av opsoniner. IgG känns igen av Fcγ-receptorer, C3b av komplementreceptorer och CRP kan binda fosfokolin på mikrober och skadade celler samt främja komplementaktivering. Receptorbindningen omsluter partikeln i en fagosom som fusionerar med lysosomer till en fagolysosom.

NADPH-oxidas reducerar syre till superoxid, som omvandlas till väteperoxid och andra reaktiva syreföreningar. I neutrofiler använder myeloperoxidas väteperoxid och klorid för att bilda hypoklorit, en starkt mikrobicid oxidant. Inducerbart NO-syntas producerar NO, som tillsammans med superoxid kan bilda peroxynitrit. Lysosomala proteaser, defensiner, katelicidiner och andra antimikrobiella peptider kompletterar avdödningen.

Effektormekanismerna saknar fullständig specificitet. Extracellulär degranulering och läckage från fagolysosomer kan bryta ned basalmembran och parenkym. Neutrofila extracellulära fällor, NET, består av kromatin, histoner och granulaenzymer som binder mikrober men också kan skada endotel och främja trombos.

Komplementfragmenten C3a och C5a fungerar som anafylatoxiner och ökar mastcellsaktivering och kärlreaktion; C5a är dessutom en potent kemotaktisk och aktiverande signal för neutrofiler. C3b opsoniserar, medan C5b–9 bildar membranattackkomplex. Otillräckligt reglerad komplementaktivering kan emellertid skada värdceller, konsumera komplementfaktorer och förstärka mikrovaskulär inflammation.

Övergång till resolution, läkning eller kronisk inflammation

Akut inflammation är i grunden självbegränsande. Många mediatorer har kort biologisk livslängd, bryts snabbt ned eller produceras endast så länge stimulit kvarstår. Neutrofiler genomgår apoptos efter avslutat uppdrag och tas upp av makrofager genom efferocytos, vilket minskar frisättningen av proteaser och intracellulärt innehåll.

Makrofagernas upptag av apoptotiska celler förändrar deras mediatorprofil mot IL-10, TGF-β och tillväxtfaktorer. Samtidigt sker en lipidmediatorväxling från proinflammatoriska prostaglandiner och leukotriener till lipoxiner, resolviner, protectiner och maresiner. Dessa signaler stoppar fortsatt neutrofilrekrytering, stimulerar efferocytos och främjar återställande av kärlbarriär och vävnadsstruktur. Resolution är således ett aktivt reglerat program, inte enbart passiv mediatorutspädning.

Utfallet bestäms av skadans omfattning, vävnadens regenerativa kapacitet och om stimulit elimineras:

• Fullständig resolution när skadan är begränsad och matrixstrukturen bevarad.
• Abscessbildning vid lokal ansamling av neutrofiler, nekros och pus, typiskt vid pyogena bakterier.
• Fibros när betydande vävnadsdestruktion eller fibrinrik exsudation inte kan återställas.
• Kronisk inflammation vid kvarstående mikrober, främmande material, autoantigen, upprepad vävnadsskada eller bristande regulatoriska mekanismer.

Kronisk inflammation präglas av makrofager, lymfocyter, vävnadsdestruktion och samtidig reparation med angiogenes och fibros. Långvarig SAA-stegring kan medföra AA-amyloidos, medan ihållande cytokinpåslag bidrar till anemi, muskelförlust, hypoalbuminemi och ökad trombosrisk.

Den systemiska akutfasreaktionen

Akutfasreaktionen börjar vanligen inom timmar efter ett tillräckligt starkt inflammatoriskt stimulus. Intensiteten når ofta maximum efter cirka 24–48 timmar och avtar under ungefär 4–7 dagar om orsaken elimineras. Kinetiken varierar dock mellan mediatorer och plasmaproteiner; ett enstaka prov kan därför representera uppgång, platå eller regress.

IL-1 och TNF stimulerar tillsammans med IL-6 prostaglandinsyntes i hypothalamus. PGE₂ höjer temperaturens reglerbörvärde, vilket ger perifer vasokonstriktion, köldkänsla och frossa tills den nya kroppstemperaturen uppnåtts. Cytokiner påverkar även aptit, sömn, kognition och smärtupplevelse och ger det samlade sjukdomsbeteendet. Sympatikusaktivering, feber och ökad metabolism bidrar till takykardi.

Benmärgen stimuleras av kolonistimulerande faktorer och kemokiner. Neutrofiler frisätts från lagringspooler, och vid stark stimulering ses vänsterförskjutning. Parallellt sker ökad proteolys och lipolys för att tillhandahålla substrat till immunsvar och lever. En måttlig, övergående reaktion är adaptiv; vid dysreglerad systeminflammation kan diffus endotelaktivering, vasoplegi, kapillärläckage, koagulopati och mitokondriell dysfunktion utvecklas. Sepsis förutsätter att denna organdysfunktion orsakas av ett dysreglerat svar på infektion, inte enbart att CRP eller leukocyter är förhöjda.

Hepatocytens omprogrammering av proteinsyntesen

IL-6 binder membranbundet eller lösligt IL-6R. Komplexet associerar med signaleringssubenheten gp130, vilket aktiverar Januskinaser, JAK. Dessa fosforylerar gp130 och därefter STAT3. Fosforylerat STAT3 dimeriserar, translokeras till cellkärnan och binder regulatoriska sekvenser i gener för bland annat CRP, SAA, fibrinogen och hepcidin.

STAT3 samverkar med transkriptionsfaktorer som C/EBPβ. TNF- och IL-1-signalering aktiverar NF-κB och AP-1 och förstärker därmed delar av genprogrammet samt leverns lokala IL-6-produktion. Kortisol modulerar svaret genom att påverka receptorexpression och transkription; effekten är kontextberoende och skiljer sig från den breda antiinflammatoriska verkan av farmakologiska glukokortikoiddoser.

Regleringen fortsätter efter transkriptionen genom förändrad mRNA-stabilitet och translationseffektivitet. Nysyntetiserade proteiner veckas och ofta glykosyleras i endoplasmatiskt retikel och Golgiapparat. Därefter sker konstitutiv sekretion till blodet utan större intracellulära lager. SOCS3 induceras av STAT3 och hämmar fortsatt JAK–STAT-signalering genom negativ återkoppling.

Leverns biosyntetiska kapacitet omfördelas samtidigt. Aminosyror används i större utsträckning för positiva akutfasproteiner, medan syntesen av bland annat albumin, transferrin och transthyretin minskar. Detta är inte en enkel protein-för-protein-växling; kapillärläckage, distributionsvolym, katabolism och vätskebalans påverkar också uppmätta plasmakoncentrationer.

Positiva akutfasproteiner: klassifikation, kinetik och funktion

Ett akutfasprotein definieras vanligen som ett plasmaprotein vars koncentration förändras med minst 25 procent vid inflammation. Positiva reaktanter ökar, men amplitud och hastighet varierar från dramatiska och snabba förändringar till måttliga ökningar över flera dygn.

CRP binder fosfokolin på vissa mikroorganismer och skadade celler, fungerar som opsonin och kan aktivera den klassiska komplementvägen. SAA associeras med HDL och påverkar lipidtransport, leukocyter och efferocytos. Vid långvarigt mycket höga SAA-nivåer kan proteinet ge upphov till amyloid A-inlagring.

Fibrinogen är både koagulationsfaktor och determinant för erytrocytsedimentation. Haptoglobin binder fritt hemoglobin och minskar oxidativ skada och renal förlust av hem. α1-antitrypsin hämmar framför allt neutrofilelastas och begränsar proteolytisk vävnadsskada. Mannosebindande lektin känner igen mikrobiella kolhydratmönster och initierar lektinvägen i komplementsystemet. Ferritin och hepcidin begränsar mikroorganismers tillgång till järn, medan ceruloplasmin deltar i koppartransport och ferroxidasaktivitet.

Komplementkomponenter kan öka i syntes men ändå vara normala eller låga i plasma om konsumtionen är stor. Ett lågt C3 eller C4 utesluter därför inte att proteinet är en positiv akutfasreaktant; koncentrationen speglar nettot av produktion, distribution och förbrukning.

Negativa akutfasproteiner och metabola konsekvenser

Negativa akutfasproteiner omfattar albumin, transferrin, transthyretin, retinolbindande protein, antitrombin och transcortin. Minskningen beror på nedreglerad hepatisk syntes, men också på ökad kapillär permeabilitet, större extravaskulär distributionsvolym, hemodilution och varierande katabolism.

Albumin står för en stor del av plasmans kolloidosmotiska tryck och binder bland annat fettsyror, bilirubin, hormoner och många läkemedel. Uttalad eller långvarig hypoalbuminemi bidrar till ödem och ascites. Minskad albuminbindning kan höja den fria fraktionen av starkt proteinbundna läkemedel, även om samtidig förändring av clearance gör den kliniska effekten svår att förutsäga enbart från total koncentration.

Minskat transferrin reducerar plasmaförmågan att transportera järn och bidrar till låg total järnbindande kapacitet. Transthyretin och retinolbindande protein har kortare biologisk omsättning än albumin men sjunker snabbt vid inflammation. De bör därför inte användas ensamma för att diagnostisera malnutrition. Ett lågt värde kan avspegla cytokinpåslag, leverpåverkan, vätskestatus eller förlust snarare än otillräckligt näringsintag.

Minskning av antitrombin kan förskjuta balansen mot koagulation, särskilt när den kombineras med vävnadsfaktorexpression och hämmad fibrinolys. Lägre transcortin förändrar total plasmakoncentration av kortisol utan att förändringen nödvändigtvis motsvarar den fria biologiskt aktiva fraktionen.

Järnmetabolism, koagulation och andra organsvar

IL-6 inducerar hepatisk syntes av hepcidin. Hepcidin binder järnexportören ferroportin på enterocyter, makrofager och hepatocyter och leder till internalisering och nedbrytning av transportören. Därmed minskar järnöverföringen från tarmen till plasma och återvinningen av järn från fagocyterade erytrocyter.

Resultatet blir hypoferremi trots bevarade eller ökade järndepåer. Vid inflammationsanemi ses typiskt lågt serumjärn, lågt eller normalt transferrin och normalt eller förhöjt ferritin. Ferritin är samtidigt ett positivt akutfasprotein och kan därför maskera samtidig absolut järnbrist. Transferrinmättnad, kliniskt sammanhang och ibland kompletterande markörer behöver vägas in.

Inflammation och koagulation är tätt kopplade genom immunotrombos. Endotel och monocyter uttrycker vävnadsfaktor, trombocyter aktiveras och fibrinogenkoncentrationen stiger. Samtidigt kan antitrombin minska och fibrinolysen hämmas. Lokal fibrinbildning kan fånga mikroorganismer och avgränsa infektion, men systemisk aktivering kan orsaka mikrotromber, vävnadsischemi och konsumtionskoagulopati.

Haptoglobin stiger vid inflammation men förbrukas när det binder intravasalt frisatt hemoglobin. Vid samtidig hemolys kan koncentrationen därför vara normal eller låg trots ett inflammatoriskt stimulus som isolerat skulle ha höjt den. Ett normalt haptoglobin utesluter således inte hemolys vid uttalad akutfasreaktion, och ett lågt värde måste bedömas tillsammans med exempelvis retikulocyter, bilirubin, laktatdehydrogenas och blodutstryk.

Systemiska laboratoriemarkörer och tidsförlopp

Referensintervall varierar med metod, population, ålder och laboratorium. Följande värden är typiska vuxenintervall eller kliniskt använda orienteringsnivåer och ska ersättas av det analyserande laboratoriets uppgifter.

CRP-koncentrationen styrs huvudsakligen av synteshastigheten, eftersom eliminationshalveringstiden är relativt konstant. När cytokinstimuleringen upphör faller CRP därför förutsägbart. Ett fortsatt högt eller sekundärt stigande CRP talar för kvarstående eller nytillkommet stimulus men anger inte orsaken.

SR mäter hur snabbt erytrocyter sedimenterar. Fibrinogen och immunglobuliner minskar erytrocyternas inbördes repulsion och främjar rouleauxbildning, vilket accelererar sedimentationen. Eftersom dessa plasmaproteiner förändras och elimineras långsammare än CRP kan SR förbli hög efter klinisk förbättring.

Prokalcitonin kan stödja bedömningen vid misstänkt bakteriell infektion och kan i vissa definierade vårdprogram användas seriellt för antibiotikastyrning. Värdet får dock inte isolerat avgöra antibiotikabehov, särskilt inte tidigt i förloppet eller vid lokaliserad infektion.

Klinisk tolkning, diskordanser och felkällor

Seriella mätningar är vanligen mer informativa än ett enstaka värde. Trenden ska relateras till symtomduration, temperatur, cirkulation, andning, organfunktion, mikrobiologi, bilddiagnostik och behandling. En biomarkör visar inflammatorisk aktivitet men identifierar sällan etiologin och skiljer inte säkert mellan bakteriell infektion, steril vävnadsskada, autoimmun sjukdom och malignitet.

Ett normalt eller endast måttligt CRP utesluter inte allvarlig sjukdom. Provet kan ha tagits före den hepatocytära responsen, vanligen under de första 6–8 timmarna. Lokaliserade infektioner kan ge begränsad systemreaktion. Aktiv SLE kan ge hög SR men förhållandevis lågt CRP, medan samtidig bakteriell infektion ofta ger tydligare CRP-stegring. Under IL-6-receptorblockad, exempelvis tocilizumab, kan CRP undertryckas trots aktiv infektion. Svår leversvikt kan också ge falskt låg akutfasproteinsyntes.

Kirurgi, trauma, brännskada och vävnadsinfarkt kan ge uttalad steril CRP- och leukocytstegring. Malignitet, hög ålder, graviditet och obesitas kan höja basal inflammationsnivå. Njurfunktionsnedsättning kan påverka basnivåer och eliminering av vissa markörer, särskilt prokalcitonin, och kräver situationsanpassade beslutsgränser. Glukokortikoider kan ge neutrofili genom demarginalisering samtidigt som andra inflammationsmanifestationer dämpas.

SR är särskilt känslig för icke-inflammatoriska faktorer:

• Anemi ökar ofta SR genom lägre erytrocytkoncentration.
• Polycytemi minskar SR.
• Graviditet höjer SR, bland annat via fibrinogenökning och anemi.
• Hypergammaglobulinemi ökar rouleauxbildning och SR.
• Avvikande erytrocytmorfologi, exempelvis uttalad poikilocytos eller sickleceller, kan minska sedimentationen.
• Tekniska faktorer som provets ålder, temperatur och rörlutning påverkar resultatet.

Diskordans mellan CRP och SR är därför inte ovanlig. Hög SR med lågt CRP kan ses vid hypergammaglobulinemi, anemi, graviditet eller SLE. Högt CRP med ännu normal SR kan ses tidigt i ett akut förlopp. Kliniskt bör diskordansen användas som en signal att granska kinetik, underliggande sjukdom och analytiska felkällor, inte som ett fristående diagnostiskt facit.

Källor

• Acute-phase protein
• Akutfasprotein
• Acute-phase protein