Principer för hormonverkan och signalering

Hormoners biologiska effekt bestäms inte enbart av koncentrationen i plasma utan även av kemisk form, fri fraktion, receptoruttryck, intracellulär signaltransduktion och signalens tidsmönster. Dessa mekanismer förklarar både normal endokrin homeostas och varför likartade hormonhalter kan ge helt olika kliniska fenotyper. Endokrin diagnostik kräver därför att laboratorievärden alltid relateras till återkopplingssystem, bindarproteiner, provtagningstid och målvävnadens känslighet.

Hormonsignaleringens grundprinciper

Hormonverkan är ligand–receptor-medierad kommunikation där en signalmolekyl produceras av en cell, når en receptor och förändrar målcellens funktion. Den fullständiga signaleringskedjan omfattar syntes, eventuell processning och lagring, stimulusutlöst sekretion, transport till målvävnaden, receptorbindning, intracellulär signalöverföring, biologiskt svar samt avslutning genom metabolism, utsöndring eller desensitisering. Defekter i vilket som helst av dessa led kan ge hormonbrist eller hormonresistens trots att övriga komponenter är intakta.

Endokrin signalering innebär sekretion till cirkulationen och verkan på avlägsna mål, exempelvis insulinets effekter i lever, skelettmuskel och fettväv. Vid neuroendokrin signalering frisätter neuron ett hormon till blodbanan; hypotalamiska neurosekretoriska celler och frisättningen av vasopressin är typiska exempel. Parakrin signalering sker lokalt till närliggande celler, medan en autokrin signal påverkar den producerande cellen själv. Eikosanoider, tillväxtfaktorer och cytokiner verkar ofta para- eller autokrint.

Vid juxtakrin signalering är liganden membranbunden och kräver direkt kontakt med receptorn på en angränsande cell. Intrakrin signalering innebär att en signalmolekyl verkar i samma cell utan att först utsöndras; detta förekommer bland annat när steroidprekursorer omvandlas lokalt eller när intracellulärt producerade peptider aktiverar receptorer i cellen. Gränserna mellan hormoner, cytokiner, neurotransmittorer och tillväxtfaktorer är således funktionella snarare än absoluta.

Ett hormon distribueras ofta till stora delar av kroppen, men endast celler som uttrycker en funktionell receptor kan svara. Vävnadsspecificiteten avgörs dessutom av receptorisoform, receptortäthet, koppling till effektorsystem, lokala metaboliserande enzymer och tillgång till transkriptionskofaktorer. Samma cirkulerande hormon kan därför stimulera glukosupptag i en vävnad, proteinsyntes i en annan och genexpression i en tredje.

Kemisk struktur, syntes och transport

Hormonets kemiska klass bestämmer i hög grad hur det syntetiseras, lagras, transporteras och signalerar. Peptid- och proteinhormoner bildas genom ribosomal translation som preprohormoner. Signalpeptiden leder den växande polypeptiden till endoplasmatiskt retikel och avlägsnas där, varefter prohormonet veckas och processas vidare i Golgiapparaten och sekretoriska granula. Prohormonkonvertaser kan generera flera biologiskt aktiva peptider ur samma prekursor; ACTH bildas exempelvis genom klyvning av proopiomelanokortin, POMC.

Peptidhormoner lagras vanligen i vesiklar och frisätts genom kalciumberoende exocytos. Detta möjliggör en snabb, pulsatil sekretion när cellen stimuleras. Katekolaminer syntetiseras enzymatiskt från tyrosin, koncentreras i kromaffina granula och frisätts också genom exocytos. Båda grupperna är i huvudsak vattenlösliga och cirkulerar till stor del fritt, vilket bidrar till snabb distribution men också snabb enzymatisk eller renal eliminering.

Steroidhormoner bildas från kolesterol. Transport av kolesterol till mitokondriens innermembran via StAR-proteinet och omvandling till pregnenolon genom CYP11A1 utgör centrala tidiga steg i steroidogenesen. Steroider lagras i regel inte i sekretoriska vesiklar utan syntetiseras vid behov och diffunderar ut ur cellen. Tyreoideahormoner utgör ett viktigt undantag: de är aminosyraderivat men lagras extracellulärt som joderade tyrosinrester i tyreoglobulin innan T4 och T3 frigörs genom endocytos och proteolys.

Vitamin D bildas i flera organ. Kolekalciferol kan produceras i huden, varefter 25-hydroxylering sker i levern och reglerad 1α-hydroxylering i njuren ger kalcitriol. Eikosanoider, däribland prostaglandiner, prostacyklin och tromboxaner, bildas från membranfosfolipidernas arakidonsyra efter cellaktivering. De syntetiseras vid behov, har kort livslängd och verkar huvudsakligen lokalt.

Löslighet och plasmatransport

Den obundna, fria hormonfraktionen står i snabb jämvikt med den proteinbundna fraktionen och är normalt mest tillgänglig för receptorbindning, metabolism och utsöndring. Albumin har låg affinitet men hög kapacitet och binder flera steroider och tyreoideahormoner. CBG binder framför allt kortisol, SHBG binder testosteron och östradiol, medan TBG och transthyretin transporterar tyreoideahormoner.

Proteinbindning minskar den momentant tillgängliga fraktionen men fungerar samtidigt som en buffert och cirkulerande reservoar. Stark bindning begränsar renal filtration, sänker metabol clearance och förlänger den effektiva halveringstiden. Den skenbara distributionsvolymen påverkas också: ett starkt plasmabundet hormon hålls i större utsträckning intravaskulärt, medan ett fritt hormon lättare distribueras till extracellulärvätska och vävnader.

Insulin, som cirkulerar utan specifikt bindarprotein, har en plasmahalveringstid på cirka 5 minuter. T4 är däremot starkt bundet till framför allt TBG och har en halveringstid på cirka 7 dygn. Förändrad koncentration av bindarprotein kan därför ge en uttalad förändring av total hormonhalt utan motsvarande förändring av fri halt eller biologisk effekt.

Ligand–receptorbindning och dos–respons

Hormon och receptor binds vanligen reversibelt genom flera icke-kovalenta krafter, bland annat elektrostatiska interaktioner, vätebindningar och hydrofoba kontakter. Specificiteten beror på molekylär komplementaritet, medan affiniteten beskriver bindningens styrka. Vid enkel jämviktsbindning kan receptorockupationen uttryckas:

[ \frac{[HR]}{[R_{\mathrm{tot}}]}=\frac{[H]}{K_d+[H]} ]

Här är ([HR]) koncentrationen hormon–receptorkomplex, ([R_{\mathrm{tot}}]) det totala receptorantalet, ([H]) fri hormonkoncentration och (K_d) dissociationskonstanten. När ([H]=K_d) är hälften av receptorerna ockuperade. Många hormonreceptorer har (K_d) omkring (10^{-10})–(10^{-9}) mol/L, vilket medger signalering vid mycket låga koncentrationer.

Receptorbindningen är mättnadsbar, men receptorockupation är inte identisk med biologisk effekt. EC50 är den koncentration som ger 50 procent av maximal effekt, Emax, och behöver inte motsvara (K_d). Om en vävnad har reservreceptorer kan maximal effekt uppnås innan alla receptorer är ockuperade; EC50 blir då lägre än (K_d). Signalamplifiering, receptorantal och effektiviteten i postreceptoriska steg påverkar därför dos–responskurvan.

Kooperativ bindning innebär att bindning av en ligand förändrar affiniteten för ytterligare ligander och kan ge en brant, sigmoid respons. En full agonist kan framkalla systemets Emax, medan en partiell agonist har lägre inneboende aktivitet och samtidigt kan motverka en full agonist. En kompetitiv antagonist förskjuter vanligen dos–responskurvan åt höger utan att sänka Emax om tillräckligt hög agonistkoncentration kan uppnås. Icke-kompetitiv antagonism eller irreversibel receptorblockad reducerar däremot ofta Emax.

Total hormonhalt kan vara missvisande vid förändrade bindarproteiner, och även fri halt beskriver endast exponeringen i cirkulationen. Vävnadssvaret påverkas av lokalt upptag, omvandling mellan aktiva och inaktiva former, receptortäthet och intracellulära defekter. Exempelvis kan normal eller hög insulinkoncentration samexistera med nedsatt biologisk effekt vid insulinresistens.

Översikt över hormonreceptorer

Hormonreceptorer kan klassificeras efter lokalisation och effektormekanism. Membranreceptorer möjliggör signalering utan att liganden behöver passera plasmamembranet. Intracellulära receptorer finns i cytoplasma eller cellkärna och fungerar ofta som ligandreglerade transkriptionsfaktorer.

Den pedagogiska regeln är att hydrofila hormoner binder membranreceptorer medan lipofila hormoner binder intracellulära receptorer. Regeln återspeglar membranets lipidskikt men är inte absolut. Tyreoideahormoner är lipofila men deras passage över membran är delvis transportörmedierad. Vissa steroider kan dessutom aktivera membranassocierade receptorer och ge snabba icke-genomiska effekter.

Omvänt kan peptider eller deras intracellulärt bildade fragment verka intrakrint. Receptorer kan också lokaliseras till endosomer, endoplasmatiskt retikel, mitokondrier eller cellkärna. Receptorlokalisation bör därför betraktas som dynamisk och inte som en oföränderlig egenskap hos en hormongrupp.

G-proteinkopplade receptorer och klassiska second messengers

G-proteinkopplade receptorer, GPCR, har sju transmembrana α-helixar. Ligandbindning stabiliserar en aktiv receptorkonformation som fungerar som guaninnukleotidutbytesfaktor för ett heterotrimert G-protein. GDP lämnar Gα-subenheten och ersätts av GTP, varefter Gα-GTP och Gβγ kan påverka separata effektorer, exempelvis enzymer eller jonkanaler.

Gs och Gi

Gs aktiverar adenylylcyklas, som omvandlar ATP till cAMP. cAMP binder protein­kinas A:s regulatoriska subenheter så att katalytiska subenheter frigörs och fosforylerar enzym, jonkanaler och transkriptionsfaktorn CREB. ACTH, TSH och glukagon använder huvudsakligen denna princip. Effekterna omfattar bland annat steroidogenes, tyreoideafunktion och mobilisering av leverns energisubstrat.

Gi hämmar adenylylcyklas och minskar därmed cAMP–PKA-signalering. Gβγ kan samtidigt reglera jonkanaler och andra effektorer. Somatostatinreceptorer är typiska Gi-kopplade receptorer och hämmar bland annat sekretion av flera hypofys- och gastrointestinala hormoner.

Gq, IP3, DAG och kalcium

Gq aktiverar fosfolipas C-β, som spjälkar membranlipiden PIP2 till inositol-1,4,5-trisfosfat, IP3, och diacylglycerol, DAG. IP3 binder receptorer i endoplasmatiskt retikel och frisätter Ca²⁺ till cytosolen. Ca²⁺ aktiverar kalmodulinberoende processer, medan DAG tillsammans med Ca²⁺ aktiverar protein­kinas C. Angiotensin II:s AT1-receptor och vasopressins V1-receptor signalerar huvudsakligen via denna väg.

En enda aktiverad receptor kan aktivera flera G-proteiner; varje effektorenzym kan generera många second messenger-molekyler och varje kinas kan modifiera många substrat. Därmed förstärks signalen i flera led. Membransignalering kan förändra enzymaktivitet eller jonflöden inom sekunder och ge ett tydligt fysiologiskt svar inom sekunder till minuter, även om efterföljande genreglering kan kvarstå längre.

Enzymkopplade membranreceptorer

Insulinreceptorn är en kovalent sammanhållen receptor med extracellulära α-subenheter och transmembrana β-subenheter med inneboende tyrosinkinasaktivitet. Insulinbindning framkallar konformationsändring och autofosforylering av tyrosinrester. Fosforylerade receptorer rekryterar insulinreceptorsubstrat, IRS, som i sin tur skapar bindningsställen för intracellulära signalproteiner.

I den metabola grenen aktiverar IRS fosfatidylinositol-3-kinas, PI3K. Detta leder via fosfoinositider och PDK1 till aktivering av AKT. AKT främjar translokation av GLUT4-innehållande vesiklar till plasmamembranet i skelettmuskel och fettväv, stimulerar glykogen- och proteinsyntes samt hämmar flera katabola processer. Leverns glukoshantering regleras däremot inte genom GLUT4 utan bland annat genom förändrad enzymaktivitet och genexpression.

Insulinreceptorn aktiverar även Ras–Raf–MEK–ERK/MAPK-systemet, vilket påverkar tillväxt, differentiering och transkription. Metabol och mitogen signalering kan därför påverkas olika vid postreceptoriska defekter. Vid insulinresistens bidrar bland annat störd IRS–PI3K–AKT-signalering till nedsatt metabol effekt, samtidigt som vissa andra signalgrenar kan vara relativt bevarade.

Receptorer för GH, prolaktin och leptin saknar egen kinasdomän. Ligandbindning ändrar receptorns dimerisering eller orientering så att associerade Januskinaser, JAK, aktiveras och fosforylerar receptorn. STAT-proteiner binder, fosforyleras, dimeriserar och translokeras till kärnan, där de reglerar transkription. Cytokiner använder närbesläktade signalprinciper.

Natriuretiska peptidreceptorer för ANP och BNP har intracellulär guanylatcyklasaktivitet. Ligandbindning ökar cGMP, som aktiverar PKG och bidrar till vasodilatation, natriures och hämning av renin–angiotensin–aldosteronsystemet. Receptorserin/treoninkinaser är en närliggande princip: liganden aktiverar en receptorkomplexbildning som fosforylerar SMAD-proteiner och därigenom reglerar genexpression.

Intracellulära och nukleära receptorer

Steroider passerar plasmamembranet huvudsakligen genom diffusion, medan upptaget av T3 och T4 i betydande grad är transportörberoende. T3, kalcitriol och retinoider binder liksom steroider till nukleära receptorfamiljens ligandreglerade transkriptionsfaktorer. Ligandbindning förändrar receptorns konformation, dimerisering, DNA-bindning och interaktion med regulatoriska proteiner.

Typ I-receptorer, exempelvis glukokortikoidreceptorn, finns utan ligand huvudsakligen i cytoplasman i komplex med chaperoner som HSP90. Kortisolbindning förändrar komplexet, exponerar kärnlokaliseringssignaler och möjliggör translokation till cellkärnan. Receptordimeren binder glukokortikoidresponselement och kan både aktivera och hämma genexpression. Antiinflammatoriska effekter omfattar dessutom korskommunikation med bland annat NF-κB och AP-1.

Typ II-receptorer, exempelvis tyreoideahormonreceptorn, finns huvudsakligen i kärnan och är ofta bundna till DNA tillsammans med retinoid-X-receptorn. Utan ligand kan komplexet rekrytera corepressorer och histondeacetylaser. T3-bindning gynnar i stället rekrytering av coaktivatorer, histonacetyltransferaser och andra kromatinmodifierande komplex. Resultatet beror på responselementets sekvens, receptorisoform och cellens cofaktorer.

Genomiska svar kräver ofta förändrad transkription och proteinsyntes och utvecklas därför över timmar, ibland längre. De kan samtidigt bli långvariga genom förändringar i kromatin och proteinmängd. Snabba steroideffekter inom sekunder till minuter kan i stället förmedlas av membranassocierade receptorer, jonkanaler eller cytoplasmatiska kinaser och betecknas icke-genomiska.

Intracellulär integration, förstärkning och cellspecificitet

Fosforyleringskaskader omvandlar receptoraktivering till förändrad enzymaktivitet, sekretion, transport och genexpression. Eftersom varje aktivt enzym kan modifiera flera nedströms molekyler uppkommer signalamplifiering. Protein­fosfataser motverkar kinaserna och skapar reversibla reglerkretsar snarare än permanenta tillstånd.

Ca²⁺-signalering sker ofta som lokala pulser eller oscillerande koncentrationsförändringar. Frekvens, amplitud och subcellulär lokalisation kan avkodas av olika kalciumberoende proteiner. Samma genomsnittliga Ca²⁺-koncentration kan därför ge olika effekt beroende på signalens tidsmönster. På motsvarande sätt kan kortvarig kinasaktivering främst påverka metabolism, medan ihållande aktivering når cellkärnan och ändrar transkription.

Signalvägar divergerar när en receptor aktiverar flera effektorer och konvergerar när flera receptorer påverkar samma enzym eller transkriptionsfaktor. Insulin motverkar katekolaminers mobilisering av glukos och fettsyror, medan glukokortikoider kan öka tillgången på substrat och ändra uttrycket av adrenerga komponenter. Cytokinsignalering kan genom inflammatoriska kinaser hämma insulinreceptorsubstrat och därmed bidra till insulinresistens.

Permissivitet innebär att ett hormon möjliggör full effekt av ett annat utan att självt utlösa hela svaret. Synergism innebär att kombinationen ger större effekt än de separata signalerna, medan antagonism innebär motriktad fysiologisk verkan. Receptorisoformer, vävnadsspecifika coaktivatorer, lokal hormonomvandling och olika substrattillgång gör att ett hormon får skilda effekter i exempelvis lever, muskel, fettväv och immunceller.

Signalavslutning, desensitisering och receptorreglering

Gα har inneboende GTPasaktivitet och hydrolyserar GTP till GDP, varefter den inaktiva heterotrimeren återbildas. Regulatorer av G-proteinsignalering kan accelerera hydrolysen. cAMP och cGMP bryts ned av fosfodiesteraser, Ca²⁺ pumpas tillbaka till endoplasmatiskt retikel eller ut ur cellen och fosforylerade proteiner defosforyleras av fosfataser.

Hormonsignalen begränsas också genom enzymatisk metabolism, hepatisk konjugering, renal elimination och upptag i mål- eller clearancetissue. Receptortyrosinkinaser defosforyleras, och aktiverade receptorer kan internaliseras. Endocyterade receptorer sorteras antingen till återvinning tillbaka till membranet eller till lysosomal nedbrytning.

Vid homolog GPCR-desensitisering fosforylerar GPCR-kinaser, GRK, främst den aktiverade receptorn. β-arrestin binder den fosforylerade receptorn, förhindrar fortsatt G-proteinkoppling och främjar endocytos. β-arrestin kan dessutom fungera som signalplattform, vilket innebär att internalisering inte alltid omedelbart avslutar all signalering.

Heterolog desensitisering medieras exempelvis av PKA eller PKC och kan minska svaret från flera receptorer samtidigt, även sådana som inte nyligen bundit ligand. Kroniskt hög hormon- eller läkemedelsexponering kan ge nedreglering och tolerans, medan långvarig brist eller antagonistbehandling kan ge uppreglering. Abrupt utsättning kan då orsaka reboundfenomen. Pulsatil behandling kan i vissa system bevara receptorkänsligheten; kontinuerlig GnRH-agonistexponering ger däremot hypofysär desensitisering och suppression av LH och FSH.

Negativ återkoppling och hierarkiska endokrina axlar

Hierarkiska axlar består ofta av ett hypotalamiskt frisättningshormon, ett hypofysärt tropiskt hormon och ett perifert målorganhormon. I HPA-axeln stimulerar CRH ACTH, som stimulerar binjurebarkens kortisolproduktion. Kortisol hämmar både CRH- och ACTH-sekretion. Primär binjurebarksvikt ger därför lågt kortisol och kompensatoriskt högt ACTH, medan hypofysär svikt ger lågt eller inadekvat normalt ACTH.

I HPT-axeln stimulerar TRH frisättning av TSH, som främjar tyreoideans tillväxt, jodupptag och syntes av T4 och T3. Tyreoideahormoner hämmar TRH och TSH. Primär hypotyreos ger typiskt lågt fritt T4 och högt TSH, medan central hypotyreos ger lågt fritt T4 med lågt eller biologiskt inadekvat normalt TSH.

I HPG-axeln stimulerar pulsatilt GnRH hypofysens sekretion av LH och FSH. Dessa reglerar gonadal steroidogenes och gametogenes, varefter gonadsteroider och inhibiner återkopplar till hypofys och hypotalamus. Återkopplingen är lång när målorganhormonet påverkar högre nivåer, kort när ett hypofyshormon påverkar hypotalamus och ultrakort när ett frisättningshormon reglerar sin egen producerande cell eller närliggande neuron.

Återkopplingen behöver inte avkänna hormonkoncentrationen direkt. Insulinsekretion regleras främst av den kontrollerade variabeln glukos, vasopressin av osmolalitet och cirkulatoriska signaler, och PTH av joniserat kalcium. Ett normalt hormonvärde kan således vara patologiskt om det är inadekvat i relation till den fysiologiska variabeln.

Positiv återkoppling och dynamiska kontrollsystem

Positiv återkoppling förstärker en pågående förändring och är därför instabil om den saknar en avbrytande händelse. Under förlossning ökar cervixsträckning oxytocinfrisättningen, som förstärker uteruskontraktionerna och därmed cervixstimuleringen. Förlossning och placentaseparation bryter återkopplingsslingan.

I menstruationscykelns follikelfas utövar måttliga östradiolkoncentrationer huvudsakligen negativ återkoppling på GnRH, LH och FSH. När en dominant follikel producerar en tillräckligt hög och ihållande östradiolsignal växlar systemet till positiv återkoppling. Hypofysens GnRH-känslighet och gonadotropinfrisättning ökar, vilket utlöser den preovulatoriska LH-toppen och ovulationen.

Efter ovulation producerar corpus luteum progesteron, östradiol och inhibin, vilka åter etablerar negativ återkoppling. Inhibin verkar relativt selektivt hämmande på FSH. Om graviditet inte uppkommer tillbakabildas corpus luteum, steroidnivåerna faller och hämningen av FSH minskar, vilket möjliggör rekrytering av en ny follikelkohort.

Pulsatilitet, dygnsrytm och fysiologisk variation

Hormoner utsöndras sällan helt konstant. Episodisk sekretion kan bestå av enskilda pulser, ultradiana rytmer med flera cykler per dygn eller dygnsrytmer kopplade till det cirkadiana systemet. Pulsamplitud, pulsfrekvens och basalsekretion kan variera oberoende av varandra och har ofta olika biologisk betydelse.

GnRH frisätts ungefär var 60–120 minut, med variation beroende på bland annat kön och cykelfas. Pulserna krävs för normal gonadotropinsekretion; kontinuerlig receptorstimulering leder i stället till desensitisering. GH utsöndras också pulsatilt, med stora sömnrelaterade toppar, varför ett enstaka slumpmässigt GH-värde har låg diagnostisk användbarhet. IGF-1 är jämnare och används därför ofta som integrerat mått på GH-effekt.

Kortisol uppvisar både ultradiana pulser och dygnsrytm. Koncentrationen är normalt högst på morgonen kring uppvaknandet och lägst under den tidiga natten. Rytmen kan rubbas av nattarbete, sömnbrist, akut sjukdom och stress. Ett morgonvärde och ett midnattsvärde besvarar därför olika kliniska frågor.

Måltider påverkar bland annat insulin, glukagon och gastrointestinala hormoner; fysisk aktivitet förändrar katekolaminer, kortisol och GH. Menstruationscykel, graviditet, pubertet och åldrande ändrar både sekretion och bindarproteiner. Standardiserad tidpunkt, fasteförhållanden, kroppsläge och läkemedelsuppgifter är därför centrala vid provtagning. Serieprov, dygnssamling eller dynamiska test behövs när hormonets variation är större än den diagnostiskt relevanta skillnaden.

Klinisk och farmakologisk relevans

Vid primär endokrin svikt är målorganets hormon lågt och det tropiska hormonet vanligen förhöjt, förutsatt att axeln är intakt. Vid sekundär eller tertiär svikt är både målorganstimuleringen och dess hormonproduktion nedsatta. Motsatt mönster ses ofta vid autonom hormonproduktion: målorganhormonet är högt medan uppströms hormon är supprimerat. Tolkningen måste dock ta hänsyn till pulsativitet, biologiskt inaktiva hormonformer, analysinterferens och läkemedel.

Hormonresistens innebär att adekvat eller förhöjd hormonkoncentration inte ger förväntad effekt. Insulinresistens omfattar postreceptoriska signaldefekter och ger kompensatorisk hyperinsulinemi innan β-cellsfunktionen sviktar. Androgenokänslighet orsakas av defekt androgenreceptor och kan ge kvinnlig yttre fenotyp hos en individ med 46,XY-karyotyp. Vid pseudohypoparatyreoidism ger defekt G-proteinsignalering PTH-resistens med hypokalcemi, hyperfosfatemi och förhöjt PTH.

Konstitutivt aktiva receptorer signalerar utan ligand och kan orsaka autonom funktion. Autoantikroppar kan antingen stimulera eller blockera receptorer. Vid Graves sjukdom aktiverar TSH-receptorstimulerande antikroppar tyreoidean trots supprimerat hypofysärt TSH. Postreceptoriska defekter kan på motsvarande sätt ge hormonresistens trots normal receptorbindning.

Förändrade bindarproteiner påverkar främst total hormonhalt. Under graviditet ökar östrogenpåverkad syntes av bland annat TBG, CBG och SHBG, vilket höjer totala koncentrationer av deras ligander medan den fria fraktionen regleras mot ett nytt jämviktsläge. Vid leversjukdom kan syntesen av albumin och specifika bindarproteiner minska. Mätning av fritt T4, beräknat eller uppmätt fritt testosteron och ibland saliv- eller urinkortisol kan då vara mer informativ än totalhalten, men även fria hormonanalyser har metodologiska begränsningar.

Dynamiska test undersöker systemets reserv eller suppressibilitet. Stimulationstest används när hormonbrist misstänks, exempelvis genom att tillföra en fysiologisk eller farmakologisk stimulus och mäta målorganets svar. Suppressionstest används vid misstänkt autonom överproduktion; ett normalt system ska då minska hormonsekretionen. Testresultatet måste bedömas mot rätt provtagningstider och analysspecifika beslutsgränser.

Farmakologisk behandling kan ingripa på flera nivåer:

• Agonister ersätter ett hormon eller aktiverar dess receptor, exempelvis insulin och GLP-1-receptoragonister.
• Antagonister blockerar receptorbindning eller receptoraktivering.
• Enzymhämmare minskar syntes eller omvandling, exempelvis hämning av steroidogena enzymer.
• Selektiva receptormodulatorer ger vävnadsspecifik agonism och antagonism; tamoxifen är antagonistiskt i bröstvävnad men kan ha partiellt agonistiska effekter i andra vävnader.
• Kontinuerlig receptorstimulering kan utnyttja desensitisering, såsom vid behandling med långverkande GnRH-agonist.
• Monoklonala antikroppar och signalhämmare kan blockera ligand, receptor eller postreceptoriska kinaser.

Den kliniska effekten bestäms slutligen inte enbart av administrerad dos. Receptorreserv, toleransutveckling, vävnadsspecifik metabolism, dygnsrytm och interaktioner med andra hormonaxlar påverkar behandlingssvaret. Endokrin farmakoterapi bör därför efterlikna fysiologin när det är möjligt, men medvetet bryta den när målet är suppression av en patologisk signal.

Källor

• Hormone
• Hormon
• Hormone
• Bild: File:Hormone action.png — Sheldahl, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Regulation of gene expression by steroid hormone receptor.svg — Ali Zifan 03:07, 10 July 2016 (UTC), CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Hormones estradiol, progesterone, LH and FSH during menstrual cycle es.svg — User:Mikael Häggström, CC0