Åldersjusterad SR (och CRP) för reumatoid artrit

Klinisk bakgrund

Sänkan (SR) stiger med åldern även hos friska individer, och konventionella laboratoriereferenser med en fast övre gräns runt 20 mm/tim för män och 30 mm/tim för kvinnor är hämtade från yngre populationer. För en 75-årig patient utan inflammatorisk sjukdom är en SR på 25 mm/tim inte nödvändigtvis avvikande, men den flaggas ofta som patologisk av laboratoriet. Detta skapar två kliniska problem: falskt förhöjda värden som leder till onödig utredning hos äldre, och svårigheter att bedöma om en gränsvärdesförhöjd SR utgör stöd för inflammatorisk artrit när sådan misstänks.

Instrumentet fyller en specifik funktion i kontexten av reumatoid artrit (RA). I ACR/EULAR:s klassifikationskriterier från 2010 utgör "avvikande CRP eller SR" ett av fyra poänggivande domäner [4]. Kriteriet är binärt: antingen är utfallet avvikande eller inte, och poängen är densamma oavsett graden av förhöjning. Miller's regel ger klinikern ett verktyg för att avgöra om en SR verkligen är avvikande när åldern beaktas, i stället för att förlita sig på laboratoriets fasta gränser som inte är ålderskorrigerade.

Beräkning av åldersjusterad SR

Millers regel beräknar övre normalgräns för SR utifrån ålder och kön:

$$\text{Övre normalgräns SR} = \begin{cases} \text{ålder}/2 & \text{för män} \ (\text{ålder} + 10)/2 & \text{för kvinnor} \end{cases}$$

En 70-årig man har alltså en övre normalgräns på 35 mm/tim och en 70-årig kvinna på 40 mm/tim. Om uppmätt SR ligger under gränsen betraktas värdet som normalt för åldern; om det ligger över, är det avvikande i relation till åldersjusterad referens.

Regeln publicerades 1983 av Miller, Green och Robinson i BMJ som en enkel tommelfingerregel för kliniskt bruk [1]. Härledningen baserades på retrospektiv data från en allmedicinsk praktik i Storbritannien, där författarna relaterade SR till ålder hos patienter som bedömdes vara friska. Studien var småskalig och observational, och formeln avsåg vara en praktisk approximation snarare än en statistiskt stringent referensgräns.

För CRP saknas en jämförbart validerad åldersjusteringsformel i klinisk rutin. Kalkylatorn använder en konventionell övre gräns på cirka 10 mg/L som referens. Detta är den gräns som återges i ACR/EULAR 2010-kriteriernas kontext och som dominerar i kliniska laboratorier [4]. Att CRP också påverkas av ålder har dock visats i stora populationsstudier (se nedan).

Tolkning i praktiken

Kalkylatorn ger två utdata: en åldersjusterad övre normalgräns för SR och, om CRP anges, en jämförelse mot den konventionella gränsen 10 mg/L.

I ACR/EULAR 2010-kriterierna räcker det att antingen CRP eller SR är avvikande för att erhålla en poäng i akutfasreaktantdomänen [4]. Kalkylatorn stödjer just denna bedömning: om SR passerar den åldersjusterade gränsen är kriteriet uppfyllt, även om CRP är normalt.

Validering och prestanda

Millers regel har aldrig genomgått en formell extern validering i modern mening, men dess prestanda har indirekt prövats i flera populationsstudier av SR-referensintervall.

Den mest omfattande populationsbaserade studien av SR-referensvärden genomfördes på 3 910 subjektivt friska norska vuxna, varav 93 % blodgivare, i åldrarna 20 till 90 år [2]. Studien fann en tydlig åldersberoende stegring av SR hos båda könen, vilket bekräftar principen bakom Millers regel. De 95-percentilgränser som beräknades var dock betydligt lägre än vad Millers formel ger. Vid 55 års ålder uppskattades övre referensgräns till 14 mm/tim för män och 21 mm/tim för kvinnor, jämfört med Millers 27,5 respektive 32,5 mm/tim. Vid 90 års ålder var motsvarande värden 19 mm/tim för män och 23 mm/tim för kvinnor, mot Millers 45 respektive 50 mm/tim. Den norska studien fann också att könsskillnaden i SR minskade med stigande ålder och i stort sett försvann efter 75 års ålder, vilket inte återspeglas i Millers regel där könstillägget på 10 är konstant oavsett ålder.

För CRP visade en analys av över 22 000 individer från NHANES III att CRP:s övre referensgräns också påverkas av ålder, kön och etnicitet [3]. Den 95:e percentilen för CRP i den samlade populationen var 0,95 mg/dL (9,5 mg/L) för män och 1,39 mg/dL (13,9 mg/L) för kvinnor. Författarna föreslog åldersjusterade formler (CRP = ålder/50 för män, ålder/50 + 0,6 för kvinnor, i mg/dL), men dessa har inte etablerats i klinisk praxis. Studien understryker dock att den konventionella gränsen 10 mg/L kan vara något hög för yngre män och något låg för äldre kvinnor.

Sammanfattningsvis bekräftar populationsdata att SR stiger med åldern och att åldersjustering är motiverad, men Millers regel tycks överskatta de övre gränserna, särskilt hos äldre. Detta innebär att regeln är konservativ i den meningen att den snarare klassificerar för få än för många värden som avvikande, vilket är en säkerhetsmarginal i en kontext där man vill undvika att missa inflammation.

Begränsningar

Millers regel gäller vuxna patienter utan känd sjukdom som kan påverka SR oberoende av inflammation. Följande tillstånd påverkar SR oavsett ålder och gör regeln otillförlitlig:

• Anemi: Sänkan påverkas av erytrocytmorfologi och hematokrit. Vid sicklecellanemi kan SR vara artefaktiskt låg; vid makrocytos eller svår anemi kan den vara förhöjd utan inflammation.
• Njursvikt: SR stiger vid nedsatt njurfunktion, delvis genom anemi och delvis genom andra mekanismer.
• Paraproteinemi: Monoklonala gammopatier kan drastiskt öka SR oberoende av inflammatorisk aktivitet.
• Graviditet: SR stiger fysiologiskt under graviditet; Millers regel är inte validerad för gravida.
• Obesitas: Kan påverka både SR och CRP, särskilt CRP, genom låggradig systemisk inflammation.

Regeln är härledd från en brittisk allmedicinsk population på 1980-talet och har inte validerats för icke-europeiska populationer. Befolkningsstudier har visat att etniska faktorer påverkar både SR och CRP [3].

En specifik fallgrop vid RA-bedömning: ACR/EULAR 2010-kriterierna kräver att avvikelsen i akutfasreaktanter bedöms mot lokala laboratoriereferenser, inte mot en åldersjusterad regel [4]. Miller's regel är ett kliniskt stöd för tolkning, men om laboratoriet rapporterar en fast gräns och värdet överstiger denna, uppfylls kriteriet formellt oavsett ålder. Klinikern måste då avgöra om den laboratoriegränsbaserade avvikelsen är kliniskt meningsfull.

Källor

1. Miller A, Green M, Robinson D. Simple rule for calculating normal erythrocyte sedimentation rate. Br Med J (Clin Res Ed). 1983;286(6361):266. PMID: 6402065
2. Wetteland P, Røger M, Solberg HE m.fl. Population-based erythrocyte sedimentation rates in 3910 subjectively healthy Norwegian adults. A statistical study based on men and women from the Oslo area. J Intern Med. 1996;240(3):125-31. PMID: 8862121
3. Wener MH, Daum PR, McQuillan GM. The influence of age, sex, and race on the upper reference limit of serum C-reactive protein concentration. J Rheumatol. 2000;27(10):2351-9. PMID: 11036829
4. Kay J, Upchurch KS. ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria. Rheumatology (Oxford). 2012;51 Suppl 6:vi5-9. PMID: 23221588