Åldersjusterad D-dimer för VTE

Klinisk bakgrund

D-dimer har hög sensitivitet men låg specificitet för venös tromboembolism, och specificiteten faller ytterligare med stigande ålder. En betydande andel äldre patienter har förhöjt D-dimer utan tromboembolism, vilket innebär att det konventionella gränsvärdet 500 ng/mL leder till en hög andel falskt positiva resultat och onödig bilddiagnostik hos just den patientgrupp som löper störst risk att drabbas. Åldersjusterad D-dimer syftar till att öka specificiteten hos patienter över 50 år och därmed öka andelen patienter i vilka VTE kan uteslutas enbart med D-dimer och klinisk sannolikhet, utan behov av ytterligare imaging. Instrumentet är inte ett fristående diagnostiskt test utan ska kombineras med en bedömd klinisk pretestsannolikhet.

Beräkning av Åldersjusterad D-dimer

Gränsvärdet beräknas enligt:

$$\text{Gränsvärde} = \begin{cases} 500 \text{ ng/mL} & \text{om ålder} \leq 50 \ \text{ålder} \times 10 \text{ ng/mL} & \text{om ålder} > 50 \end{cases}$$

Variablerna är ålder i hela år och D-dimer (FEU) i ng/mL, uttryckt i fibrinogenekvivalenta enheter. Ett D-dimer-värde under det åldersjusterade gränsvärdet anses negativt och kan, vid låg eller intermediär pretestsannolikhet, användas för att utesluta VTE. För analys som rapporterar i DDU (D-dimer-enheter) halveras både värdet och gränserna, så att 500 ng/mL FEU motsvarar 250 ng/mL DDU, och den åldersjusterade gränsen blir $\text{ålder} \times 5$ ng/mL DDU.

Härledningskohorten för lungemboli var ADJUST-PE-studien, en prospektiv multicenterstudie i 19 centra i Belgien, Frankrike, Nederländerna och Schweiz (2010 till 2013) som inkluderade 3 346 konsekutiva akutpatienter med misstänkt lungemboli [1]. PE-prevalensen var 19 %. Av de 2 898 patienter med låg eller osannolik klinisk sannolikhet hade 817 (28,2 %) D-dimer under 500 och 337 (11,6 %) hade D-dimer mellan 500 och sitt åldersjusterade gränsvärde. Av patienterna i denna zon följdes 331 utan antikoagulation och 1 utvecklade tromboembolism under tre månader (felkvot 0,3 %, 95 % KI 0,1 till 1,7 %) [1].

Härledningskohorten för djup ventrombos var ADJUST-DVT-studien (2026), en prospektiv multicenterstudie i 27 centra i Belgien, Kanada, Frankrike och Schweiz (2015 till 2022) med 3 205 akutpatienter med misstänkt DVT [2]. DVT-prevalensen var 14 %, medianålder 59 år, 54 % kvinnor. Av 2 169 patienter med låg eller osannolik klinisk sannolikhet hade 531 (24,5 %) D-dimer under 500 och 161 (7,4 %) hamnade i den åldersjusterade zonen. I denna grupp förekom inga tromboemboliska händelser under tre månader (0 %, 95 % KI 0 till 2,3 %) [2].

Tolkning i praktiken

Åldersjusterad D-dimer gäller endast vid låg eller intermediär pretestsannolikhet. Vid hög pretestsannolikhet ska D-dimer inte användas för att utesluta VTE och patienten går direkt till bilddiagnostik, oavsett D-dimer-värde.

Praktiskt innebär användningen att andelen patienter där VTE kan uteslutas enbart med D-dimer ökar markant hos äldre. I ADJUST-PE ökade andelen uteslutna PE bland patienter 75 år och äldre med låg/osannolik sannolikhet från 6,4 % till 29,7 % när det åldersjusterade gränsvärdet användes istället för 500, utan att falskt negativa resultat tillkom [1]. Motsvarande ökning i ADJUST-DVT var från 8,7 % till 26,1 % bland patienter 75 år och äldre [2].

Validering och prestanda

I ADJUST-PE var felkvoten i den åldersjusterade zonen 0,3 % (1 av 331 patienter) vid tre månaders uppföljning [1]. I ADJUST-DVT var motsvarande felkvot 0 % (0 av 161 patienter, 95 % KI 0 till 2,3 %) [2]. En post hoc-analys av PALLADIO-studien, en multicenterstudie med 1 162 patienter med misstänkt DVT, visade att åldersjustering reducerade behovet av kompressionsultraljud med 5,1 procentenheter jämfört med fast gränsvärde, vid en VTE-incidens under uppföljning på 0,24 % i gruppen med låg sannolikhet och negativ D-dimer [3].

Det finns ingen konsensus bland internationella riktlinjer om vilket D-dimer-gränsvärde som ska användas, men åldersjusterat gränsvärde har integrerats i flera riktlinjer. American College of Physicians rekommenderar i sin Best Practice Advice från 2015 åldersjusterat gränsvärde (ålder × 10 ng/mL) hos patienter över 50 år och avstår från bilddiagnostik vid värden under detta gränsvärde [4]. I en genomgång av internationella riktlinjer 2024 konstateras att åldersjusterad och pretestjusterad D-dimer betraktas som säker över fördefinierade patientundergrupper, men författarna pekar på att kliniker måste vara medvetna om att olika D-dimer-assays har olika prestandaegenskaper [5].

Begränsningar

Instrumentet kräver en högkänslig D-dimer-analys. Clinical and Laboratory Standards Institute rekommenderar immunoassays med sensitivitet på minst 97 % och negativt prediktivt värde på minst 98 % för att säkert kunna utesluta VTE [5]. Används en assay med lägre sensitivitet riskerar den åldersjusterade strategin att missa diagnoser.

Vid hög pretestsannolikhet ska D-dimer aldrig användas för uteslutning, oavsett värde. Ett normalt D-dimer hos en patient med hög sannolikhet utesluter inte VTE och bilddiagnostik ska utföras oavsett [4].

Gränsvärdet är härlett och validerat hos akutpatienter med misstänkt PE eller DVT. Det saknar validering vid graviditet, och D-dimer är fysiologiskt förhöjt under graviditet varför åldersjustering där inte är tillämplig. Hos patienter med aktiv cancer, svår inflammation, sepsis eller nyligen genomgådd kirurgi kan D-dimer vara förhöjt av andra orsaker än tromboembolism, vilket sänker specificiteten men inte sensitiviteten. Åldersjustering ökar visserligen specificiteten också i dessa grupper, men andelen falskt positiva förblir hög.

D-dimer kan inte användas för att bekräfta VTE. Ett förhöjt värde, oavsett om det ligger över det åldersjusterade gränsvärdet eller över 500, är inte specifikt för tromboembolism och ska inte tolkas som diagnostiskt utan vidare imaging.

Den åldersjusterade strategin är särskilt värdefull för patienter över 75 år, där den fasta gränsen utesluter enbart en liten minoritet. För patienter under 50 år ger åldersjustering ingen fördel och det konventionella gränsvärdet 500 ng/mL ska användas oförändrat.

Källor

1. Righini M m.fl. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism: the ADJUST-PE study. JAMA 2014;311(11):1117-1124. PMID: 24643601
2. Le Gal G m.fl. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out deep vein thrombosis. JAMA 2026;335(5):416-424. PMID: 41490105
3. Riva N m.fl. Age-adjusted D-dimer to rule out deep vein thrombosis: findings from the PALLADIO algorithm. J Thromb Haemost 2018;16(2):271-278. PMID: 29125695
4. Raja AS m.fl. Evaluation of patients with suspected acute pulmonary embolism: best practice advice from the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Ann Intern Med 2015;163(9):701-711. PMID: 26414967
5. Fan BE, Lippi G, Favaloro EJ. D-dimer levels for the exclusion of pulmonary embolism: making sense of international guideline recommendations. J Thromb Haemost 2024;22(3):604-608. PMID: 38135252