ALBI (Albumin-Bilirubin)-grad för hepatocellulär cancer (HCC)

Klinisk bakgrund

Vid hepatocellulär cancer (HCC) är överlevnaden lika mycket beroende av underliggande leversjukdom som av tumörens egenskaper. Child-Pugh-graden har länge varit standard för att bedöma leverfunktionen, men den bygger delvis på subjektiva bedömningar av ascites och encefalopati, vilket minskar reproducerbarheten mellan bedömare och centra. Det är särskilt problematiskt i kliniska prövningar, där de flesta patienter redan är Child-Pugh A och där graden ändå inte särskiljer prognosen inom denna stora grupp. ALBI-graden togs fram för att ersätta dessa subjektiva variabler med två objektiva laboratorievärden och därmed ge en mer reproducerbar stratifiering av leverfunktion, särskilt inom Child-Pugh A där merparten av HCC-patienter befinner sig vid diagnos [1].

Beräkning av ALBI

ALBI beräknas enligt:

$$\text{ALBI} = (\log_{10}[\text{bilirubin i µmol/L}] \times 0{,}66) + (\text{albumin i g/L} \times (-0{,}0852))$$

Bilirubin anges i µmol/L. Om värdet finns i mg/dL multipliceras med 17,1 för konvertering. S-albumin anges i g/L. Det resulterande scoret är ett kontinuerligt negativt tal där lägre (mer negativt) värde indikerar bättre leverfunktion. Scoret delas in i tre grader:

Härledningskohorten utgjordes av 1 313 HCC-patienter av alla stadier från Japan, där Cox-regression identifierade totalbilirubin och S-albumin som de oberoende variabler som bäst predicerade överlevnad [1]. Modellen validerades därefter externt i 5 097 patienter från andra geografiska regioner (Kina, Spanien, Storbritannien, Tyskland) samt i specifika kliniska situationer: 525 patienter som genomgick leverresektion och 1 132 patienter som behandlades med sorafenib för avancerad HCC. Specifiteten för leverdysfunktion testades även i 501 patienter med kronisk leversjukdom utan HCC [1].

Tolkning i praktiken

ALBI-graden används inte som ett fristående beslutsstöd för val av behandling, utan som ett komplement till tumörstadi och performance status för att bedöma om patientens leverfunktion tål den planerade interventionen.

En central poäng är att ALBI-graden identifierar prognosskillnader inom Child-Pugh A. I härledningskohorten, liksom i efterföljande valideringsstudier, utgjorde merparten av patienterna Child-Pugh A, men ALBI kunde dela denna grupp i två klart separata prognoskategorier (grad 1 och grad 2) med tydligt olika överlevnad [1, 2, 4].

Validering och prestanda

ALBI-graden har validerats i flera stora internationella kohorter. I en kanadensisk multicenterstudie av 681 sorafenibbehandlade HCC-patienter skilde medianöverlevnaden nästan 7 månader mellan ALBI grad 1 och grad 2 (15,6 respektive 8,3 månader) [2]. I samma studie jämfördes ALBI med fyra andra prognostiska system (CLIP, BCLC, TNM, Okuda). CLIP presterade bäst avseende homogenitet och diskrimination, men skillnaderna mellan modellerna var små och ingen statistiskt signifikant skillnad sågs vid jämförelse med tidberoende AUC. ALBI utmärkte sig särskilt genom utmärkt diskrimination mellan grad 1 och grad 2, medan system som BCLC och TNM hade svårt att särskilja patienter i avancerade stadier [2].

I en internationell kohort av 3 030 patienter som genomgick transarteriell kemembolisering (TACE) separerade ALBI-graden överlevnaden i tre tydliga prognosgrupper i alla geografiska regioner (Europa, Japan, Kina, Egypten) [4]. Harrell's C var 0,5661 för ALBI jämfört med 0,5586 för Child-Pugh, vilket indikerar att ALBI var åtminstone lika bra som Child-Pugh på att diskriminera prognosgrupper. Inom Child-Pugh A kunde ALBI dessutom identifiera två undergrupper med olika överlevnad, vilket Child-Pugh-graden i sig inte förmådde [4].

I en post hoc-analys av fas III-studien CELESTIAL (cabozantinib mot placebo, 707 patienter) var ALBI grad 2 oberoende associerad med sämre överlevnad i både cabozantinib- och placeboarmen (HR 1,99 respektive 1,67) [3]. Patienter med ALBI grad 1 hade längre överlevnad på cabozantinib (median 17,5 månader) än de med grad 2 (median 8,0 månader). Frekvensen av grad 3/4-leverdekompensation (ascites, encefalopati) var högre bland ALBI grad 2-patienter [3].

I en post hoc-analys av fas III-studien IMbrave150 (atezolizumab + bevacizumab mot sorafenib, 501 patienter) sågs en tydlig överlevnadsfördel för atezolizumab + bevacizumab bland ALBI grad 1-patienter (HR 0,50), medan ingen signifikant överlevnadsskillnad kunde påvisas för ALBI grad 2 [5]. Detta understryker att leverfunktionens betydelse för behandlingsnyttan kvarstår även i den moderna immunoterapieran.

En japansk nationell undersökning med 46 681 HCC-patienter fann att ALBI kombinerat med TNM-stadiering (ALBI-T) presterade på samma nivå som etablerade japanska staging-system (JIS, m-JIS) [6]. Författarna föreslog en modifierad ALBI-grad (mALBI) där grad 2 delas vid score -2,270 i 2a och 2b för en finare stratifiering, baserat på indocyaningrün-retention som referens [6]. Denna mALBI-indelning har sedan använts i flera studier, däribland IMbrave150-analysen [5].

Begränsningar

ALBI-graden mäter enbart två aspekter av leverfunktionen och fångar inte portal hypertension, koagulopati eller encefalopati. Vid bedömning av resektabilitet kan ALBI grad 1 inte ensamt garantera att patienten tål ett ingrepp, eftersom portal venöstryck och framtida levervolum inte beaktas. ALBI bör därför kompletteras med bildgivning och vid behov ICG-test vid planering av leverresektion.

Modellen är utvecklad för HCC-patienter och har validerats i denna population. Den har också testats på patienter med kronisk leversjukdom utan HCC, men ALBI-graden är inte avsedd som generell leverfunktionsbedömning i andra sammanhang.

Eftersom ALBI enbart använder albumin och bilirubin kan akuta påverkansfaktorer snedvrida scoret: till exempel albumininfusion, akut kolestas eller Gilberts syndrom. Vid akut försämring av levervärden bör ALBI inte beräknas förrän patienten är i stabilare skede.

ALBI grad 3 är underrepresenterad i de flesta studier, inklusive kliniska prövningar där nästan alla patienter är Child-Pugh A. De prognostiska siffrorna för grad 3 är därför mindre väl underbyggda än för grad 1 och 2.

Källor

1. Johnson PJ, Berhane S, Kagebayashi C m.fl. Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: a new evidence-based approach, the ALBI grade. J Clin Oncol. 2015;33(6):550-8. PMID: 25512453
2. Samawi HH, Sim HW, Chan KK m.fl. Prognosis of patients with hepatocellular carcinoma treated with sorafenib: a comparison of five models in a large Canadian database. Cancer Med. 2018;7(7):2816-2825. PMID: 29766659
3. Kelley RK, Miksad R, Cicin I m.fl. Efficacy and safety of cabozantinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma based on albumin-bilirubin grade. Br J Cancer. 2022;126(4):569-575. PMID: 34621044
4. Waked I, Berhane S, Toyoda H m.fl. Transarterial chemo-embolisation of hepatocellular carcinoma: impact of liver function and vascular invasion. Br J Cancer. 2017;116(4):448-454. PMID: 28125820
5. Kudo M, Finn RS, Cheng AL m.fl. Albumin-Bilirubin Grade Analyses of Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Post Hoc Analysis of the Phase III IMbrave150 Study. Liver Cancer. 2023;12(5):479-493. PMID: 37901766
6. Hiraoka A, Michitaka K, Kumada T m.fl. Validation and Potential of Albumin-Bilirubin Grade and Prognostication in a Nationwide Survey of 46,681 Hepatocellular Carcinoma Patients in Japan: The Need for a More Detailed Evaluation of Hepatic Function. Liver Cancer. 2017;6(4):325-336. PMID: 29234636