Kronisk hepatit B: utredning och stadieindelning

Sammanfattning

Kronisk hepatit B definieras vanligen som kvarstående HBsAg i minst 6 månader. Utredningen ska besvara fyra frågor: om infektionen är kronisk, hur aktiv virusreplikationen är, om hepatit eller leverfibros föreligger och om patienten redan har cirros, portal hypertension eller hepatocellulär cancer. Basutredningen omfattar HBsAg, anti-HBc, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, kvantitativt HBV-DNA, ALAT, ASAT, bilirubin, albumin, PK(INR), blodstatus med trombocyter, kreatinin, testning för hepatit D, hepatit C och hiv samt ultraljud av levern. Fibros bör bedömas med transient elastografi, kompletterad med APRI eller FIB-4. Leverbiopsi reserveras främst för oklara eller diskordanta fall.

Stadieindelningen bygger på kombinationen av HBeAg-status, HBV-DNA, upprepade ALAT-värden och fibrosgrad. De klassiska stadierna är HBeAg-positiv kronisk infektion, HBeAg-positiv kronisk hepatit, HBeAg-negativ kronisk infektion och HBeAg-negativ kronisk hepatit. En betydande andel passar inte entydigt i dessa kategorier och ska då klassificeras som indeterminant fas, inte felaktigt som inaktiv infektion. Enstaka prov räcker sällan för stadieindelning. Obehandlade patienter behöver därför seriella prov, vanligen under minst 6 till 12 månader. Cirros, signifikant fibros, HDV-infektion och tecken på dekompensation väger tyngre än ett enskilt ALAT- eller HBV-DNA-värde och medför behov av specialistbedömning, ställningstagande till antiviral behandling och i många fall övervakning för hepatocellulär cancer.

Bakgrund och epidemiologi

Hepatit B-virus, HBV, är ett delvis dubbelsträngat DNA-virus som överförs perinatalt, sexuellt och genom blodexponering. WHO uppskattade att omkring 296 miljoner människor levde med kronisk HBV-infektion 2019 och att cirka 820 000 personer avled samma år till följd av HBV-relaterad cirros, leversvikt eller hepatocellulär cancer, HCC [1]. Förekomsten är ojämnt fördelad och högst i delar av Afrika och Asien. I Sverige ses kronisk hepatit B särskilt hos personer födda i endemiska områden, men infektionen förekommer även efter sexuell eller parenteral smitta.

Risken att en akut infektion blir kronisk beror starkt på åldern vid smittotillfället. Risken är omkring 90 procent efter perinatal smitta från en HBeAg-positiv mor, 25 till 30 procent hos barn under 5 år och mindre än 5 procent hos immunkompetenta vuxna [2]. Därför har patienter som smittats perinatalt ofta en mycket lång sjukdomsduration redan när diagnosen ställs i vuxen ålder.

Begreppen kronisk HBV-infektion och kronisk hepatit B bör skiljas åt:

• Kronisk HBV-infektion beskriver kvarstående HBsAg, oavsett inflammatorisk aktivitet.
• Kronisk hepatit B innebär kronisk HBV-infektion med virologisk aktivitet och samtidig hepatocellulär inflammation, fibros eller båda.
• Inaktiv kronisk HBV-infektion innebär vanligen HBeAg-negativitet, lågt HBV-DNA och upprepat normalt ALAT, men diagnosen kräver longitudinell observation.
• HBV-relaterad cirros kan föreligga även vid lågt eller omätbart HBV-DNA och normalt ALAT.
• Ockult HBV-infektion innebär att HBsAg är negativt men replikationskompetent HBV-DNA finns i blod eller lever.

Sjukdomsförloppet är dynamiskt. Patienten kan växla mellan faser, ibland efter många år, och behöver därför följas även när infektionen initialt förefaller inaktiv. HBsAg-förlust är det närmaste man i klinisk praxis kommer en funktionell utläkning, men kvarvarande kovalent slutet cirkulärt DNA, cccDNA, och integrerat HBV-DNA innebär att reaktivering fortfarande kan inträffa vid immunsuppression [3].

Hepatit D-virus, HDV, är beroende av HBsAg för sin livscykel och kan därför endast infektera personer med samtidig HBV-infektion. En metaanalys uppskattade anti-HDV-prevalensen till 4,5 procent bland HBsAg-positiva i befolkningen och 16,4 procent bland HBsAg-positiva patienter vid levermottagningar. HDV beräknades bidra till omkring 18 procent av cirrosfallen och 20 procent av HCC-fallen hos personer med hepatit B [4]. HDV får därför inte förbises hos en patient vars leversjukdom verkar oproportionerligt avancerad i förhållande till HBV-DNA.

Klinisk betydelse och sjukdomsförlopp

HBV är inte huvudsakligen direkt cytopatiskt. Leverskadan förmedlas framför allt av värdens immunsvar mot infekterade hepatocyter. Upprepade perioder av nekroinflammation driver fibrosutveckling, medan virusets integration i hepatocytens genom dessutom kan bidra direkt till hepatokarcinogenes. HCC kan därför uppstå även utan etablerad cirros.

De viktigaste prognostiska faktorerna är:

• fibrosgrad och förekomst av cirros
• ålder och sannolik infektionstid
• manligt kön
• upprepade ALAT-stegringar
• nivån och tidsförloppet för HBV-DNA
• HBeAg-status
• samtidig HDV-, HCV- eller hiv-infektion
• hereditet för HBV-relaterad cirros eller HCC
• alkoholöverkonsumtion
• obesitas, diabetes och metabol leversteatos
• rökning
• tidigare eller pågående immunsuppression.

I en asiatisk populationsstudie ökade HCC-risken tydligt med stigande HBV-DNA. Den kumulativa HCC-incidensen varierade från omkring 1,3 procent vid mycket lågt HBV-DNA till 14,9 procent vid minst cirka 200 000 IE/ml. Ökad risk kunde påvisas redan över 2 000 IE/ml [5]. Dessa data innebär inte att 2 000 IE/ml är en absolut biologisk gräns. Cirros och HCC kan förekomma även vid lägre nivåer.

Klinisk bild

De flesta patienter med kronisk HBV-infektion är asymtomatiska vid diagnos. Trötthet och ospecifika besvär från höger arcus kan förekomma men korrelerar dåligt med sjukdomsaktiviteten. Klinisk undersökning är ofta normal tills avancerad leversjukdom utvecklats.

Efterfråga och undersök tecken på:

• ikterus eller klåda
• ascites eller perifera ödem
• gastrointestinal blödning
• kognitiv påverkan eller sömnstörning som kan tala för encefalopati
• splenomegali
• spider naevi, palmarerytem och muskelatrofi
• ofrivillig viktnedgång eller nytillkommen smärta som kan tala för HCC.

HBV kan även ge extrahepatiska manifestationer genom immunkomplexbildning. Viktiga presentationer är polyarteritis nodosa, kryoglobulinemisk vaskulit, membranös nefropati, membranoproliferativ glomerulonefrit, artrit, perifer neuropati och vissa B-cellslymfom [6]. Proteinuri, hematuri, nedsatt njurfunktion, purpura, neuropati eller systemisk vaskulit ska därför föranleda riktad utredning.

Utredning och diagnostik

Anamnes

Utredningen ska dokumentera sannolik smittväg, sjukdomsduration och faktorer som påverkar prognos eller fortsatt handläggning.

Efterfråga:

• födelseland och uppväxt i område med hög eller medelhög HBV-förekomst
• moderns HBV-status och känd infektion hos familjemedlemmar
• tidigare HBsAg-resultat, hepatitdiagnos eller vaccination
• sexuell exponering, injektionsdroger, tatueringar och tidigare blodprodukter
• tidigare antiviral behandling, läkemedel, följsamhet och eventuell resistens
• cytostatika, rituximab, stamcellstransplantation, organtransplantation, kortikosteroider eller annan immunsuppression
• graviditet eller graviditetsplanering
• alkohol, viktutveckling, diabetes och dyslipidemi
• hereditet för cirros eller HCC, särskilt hos förstagradssläkting
• tidigare ascites, varixblödning, encefalopati eller ikterus
• läkemedel, naturläkemedel och möjliga hepatotoxiner.

Tidigare provsvar bör alltid inhämtas. Ett flera år gammalt positivt HBsAg eller tidigare dokumenterad HBV-infektion kan fastställa kronisk infektion direkt.

Serologisk diagnos

Kronisk HBV-infektion fastställs genom HBsAg-positivitet i minst 6 månader. Om tidigare prov saknas upprepas HBsAg efter 6 månader. Samtidigt analyseras total anti-HBc och anti-HBs för att bekräfta och tolka infektionsmönstret [2].

Anti-HBc IgM används vid misstänkt akut hepatit men är inte helt specifikt för ny infektion. Låga nivåer kan förekomma vid en akut exacerbation av kronisk hepatit B. Bedömningen måste därför väga in tidigare prov, anamnes, HBsAg-duration och HBV-DNA.

Isolerat anti-HBc och ockult infektion

Isolerat anti-HBc kan bero på:

1. genomgången infektion där anti-HBs sjunkit under detektionsgränsen
2. falskt positivt anti-HBc
3. akut infektion i serologisk fönsterfas
4. ockult HBV-infektion
5. mer sällan en HBsAg-variant som inte detekteras av analysen.

Vid immunsuppression, hiv, HCV, dialys, organdonation, oförklarad leversjukdom eller planerad behandling med hög reaktiveringsrisk bör HBV-DNA analyseras. Ett negativt HBV-DNA utesluter inte mycket låg eller intermittent viremi.

Ockult HBV-infektion definieras av påvisbart HBV-DNA i blod eller lever trots negativt HBsAg. I en metaanalys var prevalensen i högriskgrupper cirka 5 till 12 procent beroende på geografisk HBV-förekomst. Anti-HBc hade endast 77 procents sensitivitet och 76 procents specificitet för ockult infektion och kan därför inte ersätta HBV-DNA [7].

Virologisk kartläggning

Alla HBsAg-positiva patienter ska analyseras med:

• HBeAg och anti-HBe
• kvantitativt HBV-DNA, rapporterat i IE/ml
• vid utvalda frågeställningar kvantitativt HBsAg.

HBeAg talar vanligen för hög replikation, men HBeAg-negativitet utesluter inte aktiv hepatit. Precore- och basal core promoter-varianter kan ge betydande virusreplikation utan mätbart HBeAg.

HBV-DNA bör mätas med känslig realtids-PCR, helst med nedre kvantifieringsgräns omkring 10 till 20 IE/ml. Värdet ska tolkas logaritmiskt och tillsammans med ALAT, HBeAg och fibrosgrad. HBV-DNA kan fluktuera från omätbara nivåer till miljontals IE/ml, särskilt vid HBeAg-negativ hepatit. Seriella mätningar är därför viktigare än ett enstaka värde [2,8].

Kvantitativt HBsAg behövs inte rutinmässigt hos alla. Hos HBeAg-negativa patienter talar kombinationen HBsAg under 1 000 IE/ml och HBV-DNA under eller lika med 2 000 IE/ml för inaktiv infektion. Ett värde under 100 IE/ml är mer specifikt men betydligt mindre sensitivt [2]. Kvantitativt HBsAg kan även användas vid interferonbehandling och i specialiserad bedömning av sannolik HBsAg-förlust.

HBV-genotypning rekommenderas inte som rutinprov vid initial stadieindelning. Den kan vara relevant inför interferonbehandling eller i särskilda virologiska frågeställningar. Resistensbestämning är inte indicerad hos behandlingsnaiva patienter men kan övervägas efter tidigare nukleos(t)idanalogbehandling, vid kvarstående viremi eller vid virologiskt genombrott.

HBV core-related antigen, HBcrAg, och serum-HBV-RNA kan spegla transkriptionsaktivt cccDNA och har möjliga prognostiska användningsområden, men metoderna är ännu inte tillräckligt standardiserade för rutinmässig stadieindelning [3,8].

Leverprover och syntesfunktion

Initial provtagning bör omfatta:

• ALAT och ASAT
• alkaliskt fosfatas och gamma-GT
• bilirubin
• albumin
• PK(INR)
• blodstatus inklusive trombocyter
• kreatinin och beräknat GFR
• natrium vid avancerad leversjukdom
• glukos eller HbA1c och lipidstatus
• urinprov med albumin eller protein och hematuri vid misstänkt njurengagemang.

ALAT är en markör för hepatocellulär skada, inte ett direkt mått på virusmängd eller fibros. Normalt ALAT utesluter varken inflammation, signifikant fibros eller HCC-risk. Internationella riktlinjer använder olika övre normalgränser. AASLD föreslår 35 E/l för män och 25 E/l för kvinnor vid bedömning av kronisk hepatit B [2]. Laboratoriets lokala referensintervall kan ligga högre. Den kliniska tolkningen bör därför ange både absolut värde, könsspecifik riktlinjegräns och laboratoriets gräns.

Vid förhöjt ALAT ska andra orsaker än HBV aktivt sökas, särskilt metabol leversteatos, alkohol, läkemedel, hepatit C, hepatit D och autoimmun hepatit. Ett normalt ALAT måste vara upprepat för att stödja inaktiv eller HBeAg-positiv kronisk infektion. Tre eller fler mätningar under ett år ger säkrare klassificering än ett enstaka prov [1].

Lågt albumin, förlängt PK(INR), stigande bilirubin och trombocytopeni talar för avancerad leversjukdom. Normala värden utesluter dock inte kompenserad cirros.

Testning för samtidiga infektioner

Initialt ska följande analyseras:

• anti-HDV hos alla HBsAg-positiva, vid positivt resultat komplettering med HDV-RNA
• anti-HCV, vid positivt resultat komplettering med HCV-RNA
• kombinerat hiv-antigen och antikroppstest
• hepatit A-IgG för bedömning av immunitet och vaccinationsbehov.

Universell anti-HDV-testning av HBsAg-positiva minskar risken att missa patienter utan klassiska riskfaktorer. HDV kan hämma HBV-replikationen, varför lågt HBV-DNA inte ska avfärda en samtidig aggressiv HDV-infektion [4,9].

Hiv påverkar naturalförlopp och behandlingsval. Samtidig HCV-infektion kan dominera den biokemiska bilden, men behandling av HCV kan också följas av HBV-reaktivering. Resultaten måste därför dokumenteras innan behandling planeras.

Ultraljud och annan bilddiagnostik

Ultraljud av levern bör ingå i basutredningen. Undersökningen ska bedöma:

• leverns kontur, storlek och ekostruktur
• fokala lesioner
• portaven och eventuella kollateraler
• mjältstorlek
• ascites
• indirekta tecken på portal hypertension.

Normalt ultraljud utesluter inte signifikant fibros eller tidig cirros. Vid fokal leverlesion, nytillkommen portalvenstrombos eller klinisk misstanke om HCC krävs kontrastförstärkt flerfas-CT eller MRT enligt leverprotokoll. Bilddiagnostik av misstänkt HCC är en diagnostisk utredning och ska skiljas från regelbunden HCC-övervakning.

Bedömning av inflammation och leverfibros

Icke-invasiva blodbaserade index

APRI och FIB-4 kan beräknas från rutinprover:

APRI:

(ASAT / ASAT:s övre normalgräns) × 100 / trombocyter i 10⁹/l

FIB-4:

ålder i år × ASAT / (trombocyter i 10⁹/l × √ALAT)

Indexen är billiga och reproducerbara men har begränsad precision i mellanområdet. ALAT- och ASAT-fluktuationer påverkar resultaten. FIB-4 kan överskatta fibros hos äldre och underskatta den hos yngre.

En metaanalys fann måttlig diagnostisk träffsäkerhet. För signifikant fibros gav APRI 0,5 cirka 70 procents sensitivitet och 60 procents specificitet. FIB-4 1,45 gav cirka 65 procents sensitivitet och 74 procents specificitet, medan FIB-4 3,25 var mycket specifikt men endast 16 procent sensitivt för signifikant fibros [10].

Den uppdaterade systematiska översikt som låg till grund för WHO:s riktlinjer 2024 föreslog följande pragmatiska trösklar:

I metaanalysen var sensitivitet och specificitet för transient elastografi inom intervallet 6 till 8 kPa cirka 75 respektive 79 procent för signifikant fibros. Vid 11 till 14 kPa var sensitivitet och specificitet cirka 83 respektive 89 procent för cirros [11]. Gränserna ska inte uppfattas som exakta biologiska skiljelinjer.

Transient elastografi

Transient elastografi är förstahandsmetod för icke-invasiv fibrosbedömning där den finns tillgänglig. En tidigare metaanalys av 44 studier fann en sammanvägd area under ROC-kurvan på 0,86 för signifikant fibros och 0,92 för cirros. Mediantrösklarna var 7,25 kPa för minst F2 och 12,4 kPa för F4 [12]. En annan metaanalys fann jämförbara gränser, 7,9 kPa för F2 och 11,7 kPa för F4 [13].

Resultatet påverkas av:

• pågående hepatitflare och högt ALAT
• nyligen intagen måltid
• kolestas
• venös leverstas
• betydande övervikt
• mätkvalitet och vald prob
• samtidig annan leversjukdom.

Mätningen bör göras fastande och kvaliteten granskas. Ett oväntat högt värde under en hepatitflare ska inte automatiskt tolkas som cirros. Upprepa efter att inflammationen avtagit eller komplettera med annan metod.

För generell kronisk leversjukdom anger Baveno VII att leverstyvhet under 10 kPa, utan andra kliniska eller radiologiska tecken, talar emot kompenserad avancerad leversjukdom. Värden 10 till 15 kPa är förenliga med sådan sjukdom och över 15 kPa talar starkt för den. Vid leverstyvhet på högst 15 kPa och trombocyter minst 150 × 10⁹/l kan kliniskt signifikant portal hypertension vanligen uteslutas. Leverstyvhet minst 25 kPa talar starkt för kliniskt signifikant portal hypertension vid virusrelaterad leversjukdom [14].

Dessa Baveno-gränser avser risk för avancerad leversjukdom och portal hypertension, inte histologisk HBV-fas. De ska därför inte ersätta HBV-specifik bedömning av ALAT, HBV-DNA och HBeAg.

Leverbiopsi

Leverbiopsi behövs inte hos flertalet patienter men är fortfarande värdefull när:

• ALAT, HBV-DNA och elastografi ger motstridiga resultat
• patienten ligger i indeterminant fas och fyndet kan ändra behandlingsbeslut
• signifikant fibros misstänks trots låga icke-invasiva värden
• elastografi inte kan genomföras eller är tekniskt otillförlitlig
• samtidig autoimmun, metabol, läkemedelsutlöst eller annan leversjukdom misstänks
• graden av nekroinflammation behöver fastställas.

Histologin ska gradera nekroinflammation och stadieindela fibros. METAVIR använder F0 till F4, där F2 är signifikant fibros, F3 avancerad fibros och F4 cirros. Ishak använder skalan 0 till 6, där 5 till 6 motsvarar cirros. Biopsin har begränsningar genom provtagningsfel, interobservatörsvariation och en liten men reell komplikationsrisk. Den ska därför besvara en tydligt formulerad klinisk fråga [1,12].

Stadieindelning

Stadieindelningen beskriver infektionens aktuella biologiska fas, medan fibrosstadiet beskriver ackumulerad leverskada. Dessa två dimensioner ska dokumenteras separat. En patient kan exempelvis ha HBeAg-negativ inaktiv infektion men ändå ha cirros efter tidigare aktiv hepatit.

HBeAg-positiv kronisk infektion

Denna fas kallades tidigare immuntolerant fas. Termen är missvisande eftersom immunaktivitet och HBV-integration kan förekomma trots normalt ALAT. Typiska fynd är HBeAg-positivitet, mycket högt HBV-DNA, ofta minst 10⁷ IE/ml, och upprepat normalt ALAT.

Hos äldre patienter, vid högnormalt ALAT, HBV-DNA under 10⁷ IE/ml, hereditet för HCC eller förhöjd leverstyvhet ökar sannolikheten att patienten inte befinner sig i en genuint lågaktiv fas. I sådana fall krävs fördjupad fibrosbedömning och ibland leverbiopsi [15]. Att kalla en patient immuntolerant enbart på grundval av ett normalt ALAT och positivt HBeAg är olämpligt.

HBeAg-positiv kronisk hepatit

Fasen kännetecknas av HBeAg-positivitet, högt HBV-DNA, fluktuerande eller förhöjt ALAT och aktiv nekroinflammation. HBV-DNA kan vara lägre än i föregående fas eftersom ett mer aktivt immunsvar delvis hämmar replikationen. Spontan HBeAg-serokonversion kan inträffa, men perioder med reversion och nya hepatitflarer förekommer.

En kraftig flare kan ge ikterus, försämrad syntesfunktion och i sällsynta fall dekompensation. Kontrollera därför bilirubin, PK(INR), albumin och kliniska tecken på dekompensation vid uttalad transaminasstegring.

HBeAg-negativ kronisk infektion

Typiska fynd är negativt HBeAg, ofta positivt anti-HBe, HBV-DNA under 2 000 IE/ml och upprepat normalt ALAT. Detta är en prognostiskt gynnsam fas men inte ett tillstånd som kan diagnostiseras från ett enstaka prov. HBeAg-negativ hepatit kan ha långa intervall med normalt ALAT och lågt HBV-DNA.

ALAT och HBV-DNA bör därför följas tätt det första året. Kvantitativt HBsAg under 1 000 IE/ml stärker klassificeringen men ersätter inte serieföljning. Cirros ska uteslutas oberoende av aktuell virologisk aktivitet.

HBeAg-negativ kronisk hepatit

Denna fas orsakas ofta av precore- eller basal core promoter-varianter. HBeAg är negativt men virusreplikation och leverskada fortsätter. HBV-DNA är vanligen minst 2 000 IE/ml, men både HBV-DNA och ALAT kan fluktuera kraftigt. Patienterna är ofta äldre och har större risk för avancerad fibros än personer med genuint inaktiv infektion [3].

Ett enstaka normalt ALAT får därför inte leda till klassificering som inaktiv bärare. Upprepade prov med några månaders intervall är centrala.

Indeterminant fas

Patienten klassificeras som indeterminant när kombinationen av HBeAg, HBV-DNA och ALAT inte motsvarar någon tydlig fas. Vanliga mönster är:

• HBV-DNA minst 2 000 IE/ml med normalt ALAT
• HBV-DNA under 2 000 IE/ml med förhöjt ALAT
• HBeAg-positivitet med hög viremi men ALAT nära eller över normalgränsen
• växlande resultat mellan inaktiv och aktiv infektion.

Mellan 30 och 50 procent av patienter kan någon gång hamna i denna kategori. I en multinationell kohort var den kumulativa HCC-incidensen efter 10 år 4,6 procent i indeterminant fas jämfört med 0,5 procent vid inaktiv infektion [16]. Indeterminant fas ska därför ses som en klinisk riskkategori som kräver strukturerad uppföljning, inte som en ofarlig restgrupp.

Utredningen ska omfatta upprepade ALAT- och HBV-DNA-mätningar, noggrann fibrosbedömning och sökande efter alternativa orsaker till ALAT-stegring. Ålder, hereditet, samsjuklighet och HCC-risk vägs in vid ställningstagande till behandling.

HBsAg-förlust

Spontan HBsAg-förlust är ovanlig, ungefär 0,5 till 2 procent per år beroende på population och sjukdomsfas [3]. Bekräfta fyndet med nytt HBsAg och kontrollera anti-HBs samt HBV-DNA.

HCC-risken minskar efter HBsAg-förlust men försvinner inte hos patienter med cirros, hög ålder vid seroklearens, manligt kön eller långvarig infektion. Reaktivering kan förekomma vid kraftig immunsuppression.

Handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Positivt HBsAg"] --> B["Bekräfta serologi<br>och tidigare prov"]
B --> C["HBeAg, anti-HBe,<br>HBV-DNA och ALAT"]
C --> D["Blodstatus, bilirubin,<br>albumin och PK(INR)"]
D --> E["Testa HDV, HCV och hiv"]
E --> F["Ultraljud och<br>fibrosbedömning"]
F --> G["Tecken på cirros,<br>dekompensation eller HCC"]
G -->|"Ja"| H["Snar specialistbedömning<br>och komplikationsutredning"]
G -->|"Nej"| I["Klassificera aktuell<br>HBV-fas"]
I --> J["Tydlig aktiv hepatit<br>eller signifikant fibros"]
J -->|"Ja"| K["Bedöm indikation för<br>antiviral behandling"]
J -->|"Nej"| L["Seriella ALAT och<br>HBV-DNA"]
L --> M["Entydigt inaktiv<br>infektion"]
M -->|"Ja"| N["Fortsatt livslång<br>regelbunden uppföljning"]
M -->|"Nej"| O["Indeterminant fas<br>fördjupad riskbedömning"]

Differentialdiagnoser och samtidiga leversjukdomar

Akut hepatit B

Akut hepatit B talar för nytillkommet HBsAg, tydligt positivt anti-HBc IgM, ofta mycket högt ALAT och en kompatibel exponering. Tidigare negativt HBsAg är särskilt värdefullt. En flare vid kronisk infektion kan ge samma biokemiska bild och även låggradigt anti-HBc IgM. Följ HBsAg över 6 månader om kroniskiteten inte redan är klarlagd.

Hepatit D

Misstänk HDV särskilt vid hög sjukdomsaktivitet eller avancerad fibros trots lågt HBV-DNA. Anti-HDV påvisar exponering, medan HDV-RNA krävs för att fastställa aktuell replikation. Europeiska riktlinjer rekommenderar att alla HBsAg-positiva åtminstone en gång testas för anti-HDV [9].

Metabol leversteatos och alkoholrelaterad leversjukdom

Metabol leversteatos är vanlig och kan förklara förhöjt ALAT hos en patient med lågt HBV-DNA. Bedöm BMI, midjemått, diabetes, lipider och ultraljudsfynd. Dokumentera alkohol i standardglas per vecka. Blandetiologi är vanlig, och metabol eller alkoholrelaterad sjukdom kan accelerera fibros även när HBV är virologiskt lågaktivt.

Autoimmun, läkemedelsutlöst och annan hepatit

Vid oproportionerligt högt ALAT, hypergammaglobulinemi eller atypiskt förlopp övervägs autoimmun hepatit med IgG, ANA, SMA och vid behov leverbiopsi. Gå igenom receptläkemedel, naturläkemedel och kosttillskott. Vid akut hepatitbild kan även hepatit A och E behöva analyseras. Hemokromatos, Wilsons sjukdom och alfa-1-antitrypsinbrist utreds utifrån ålder och klinisk bild.

Icke-cirrotisk portal hypertension

Splenomegali, trombocytopeni eller varicer med relativt låg leverstyvhet ska väcka misstanke om annan orsak till portal hypertension, exempelvis portavenstrombos eller porto-sinusoidal vaskulär sjukdom. Vid kliniska tecken på portal hypertension trots lågt hepatiskt venöst tryckgradientvärde rekommenderar Baveno VII att porto-sinusoidal vaskulär sjukdom utesluts [14].

Bedömning av cirros, portal hypertension och HCC-risk

Cirros kan fastställas histologiskt eller genom en sammanvägd klinisk bedömning av elastografi, ultraljud, trombocytopeni, syntesfunktion, splenomegali, kollateraler, ascites och varicer. Klassificera cirros som:

• kompenserad, ingen tidigare eller aktuell ascites, varixblödning eller manifest encefalopati
• dekompenserad, förekomst av ascites, varixblödning eller manifest encefalopati.

Vid cirros beräknas Child-Pugh och MELD-baserat prognosmått. Dokumentera tidigare dekompensationshändelser, eftersom en patient inte återgår till prognostiskt helt kompenserad sjukdom enbart för att ascites tillfälligt försvunnit.

Vid misstänkt kompenserad avancerad leversjukdom kan trombocyter och leverstyvhet användas för att bedöma kliniskt signifikant portal hypertension. Endoskopibehov och primärprofylax mot dekompensation avgörs enligt cirrosriktlinjer. Hos patienter som inte behandlas med icke-selektiv beta-blockad anger Baveno VII att gastroskopi bör göras om leverstyvheten är minst 20 kPa eller trombocyterna högst 150 × 10⁹/l [14].

HCC-riskmodeller som REACH-B, PAGE-B och modifierad PAGE-B kan ge kompletterande riskstratifiering. En systematisk översikt av 14 modeller fann överlag acceptabel diskrimination men varierande kalibrering mellan populationer [17]. Riskpoäng får inte användas för att avbryta etablerad HCC-övervakning hos en patient med cirros.

Uppföljning efter initial stadieindelning

Uppföljningen ska individualiseras efter fas, fibrosgrad och förändringstakt. Vid nytillkommen diagnos och osäker fas behövs tätare provtagning.

Ett franskt expertunderlag rekommenderar ALAT och HBV-DNA med 3 till 12 månaders intervall hos obehandlade patienter, beroende på fas och risk. Fibrosbedömning bör upprepas periodiskt, särskilt vid viremi, stigande ALAT eller tidigare förhöjd leverstyvhet [8].

Patienter med cirros samt utvalda icke-cirrotiska patienter med hög HCC-risk ska erbjudas ultraljud var 6:e månad, vanligen tillsammans med alfa-fetoprotein beroende på lokal rutin och bildkvalitet [18]. I en metaanalys var ultraljudets sensitivitet för tidig HCC endast 47 procent. Tillägg av alfa-fetoprotein ökade sensitiviteten till 63 procent men minskade specificiteten [19]. Vid otillräcklig ultraljudskvalitet bör alternativ bildbaserad övervakning bedömas av specialist.

Situationer som kräver snabb specialistbedömning

• misstänkt eller konstaterad cirros
• ascites, encefalopati, varixblödning eller ikterus
• förlängt PK(INR), lågt albumin eller stigande bilirubin
• fokal leverlesion eller misstänkt HCC
• positivt HDV-RNA
• graviditet med högt HBV-DNA
• planerad cytostatika, rituximab, stamcellstransplantation eller annan betydande immunsuppression
• extrahepatisk HBV-manifestation
• kraftig hepatitflare
• oklar indeterminant fas med misstänkt signifikant fibros.

Inför immunsuppression ska både HBsAg och anti-HBc vara kända. Reaktivering kan inträffa hos såväl HBsAg-positiva som HBsAg-negativa och anti-HBc-positiva patienter. Risknivån bestäms av serologi, HBV-DNA, grundsjukdom samt den immunsuppressiva behandlingens mekanism och duration [20]. Bedömning och eventuell antiviral profylax ska göras innan behandlingen startar.

Dokumentation

Journalens sammanfattande bedömning bör uttryckligen ange:

1. om infektionen är kronisk och hur detta verifierats
2. HBeAg-status och aktuellt HBV-DNA
3. ALAT-förlopp, inte bara senaste värdet
4. fibrosgrad och metod
5. om cirros eller portal hypertension föreligger
6. HDV-, HCV- och hiv-status
7. aktuell HBV-fas eller indeterminant fas
8. HCC-risk och behov av övervakning
9. planerat uppföljningsintervall
10. om antiviral behandling ska inledas eller bedömas av specialist.

Källor

1. You H m.fl. Guidelines for the Prevention and Treatment of Chronic Hepatitis B, version 2022. Journal of Clinical and Translational Hepatology 2023. PMID: 37719965
2. Terrault NA m.fl. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology 2018. PMID: 29405329
3. Korean Association for the Study of the Liver. KASL clinical practice guidelines for management of chronic hepatitis B. Clinical and Molecular Hepatology 2022. PMID: 35430783
4. Stockdale AJ m.fl. The global prevalence of hepatitis D virus infection: Systematic review and meta-analysis. Journal of Hepatology 2020. PMID: 32335166
5. Kao JH. Risk stratification of HBV infection in Asia-Pacific region. Clinical and Molecular Hepatology 2014. PMID: 25320724
6. Mazzaro C m.fl. Extrahepatic Manifestations of Chronic HBV Infection and the Role of Antiviral Therapy. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 36362478
7. Im YR m.fl. Prevalence of occult hepatitis B virus infection in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterology and Hepatology 2022. PMID: 35961359
8. Leroy V m.fl. Non-invasive diagnosis and follow-up of chronic infection with hepatitis B virus. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology 2022. PMID: 34332134
9. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis delta virus. Journal of Hepatology 2023. PMID: 37364791
10. Xiao G m.fl. Comparison of diagnostic accuracy of aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index and fibrosis-4 index for detecting liver fibrosis in adult patients with chronic hepatitis B virus infection: a systematic review and meta-analysis. Hepatology 2015. PMID: 25132233
11. Liguori A m.fl. Staging liver fibrosis and cirrhosis using non-invasive tests in people with chronic hepatitis B to inform WHO 2024 guidelines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterology and Hepatology 2025. PMID: 39983746
12. Qi X m.fl. Transient Elastography for Significant Liver Fibrosis and Cirrhosis in Chronic Hepatitis B: A Meta-Analysis. Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology 2018. PMID: 29977884
13. Chon YE m.fl. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B: a meta-analysis. PLoS One 2012. PMID: 23049764
14. de Franchis R m.fl. Baveno VII: Renewing consensus in portal hypertension. Journal of Hepatology 2022. PMID: 35120736
15. Wong GL. Management of chronic hepatitis B patients in immunetolerant phase: what latest guidelines recommend. Clinical and Molecular Hepatology 2018. PMID: 29353469
16. Mak LY m.fl. Hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B in the indeterminate phase. Journal of Viral Hepatitis 2024. PMID: 38717914
17. Wu S m.fl. Hepatocellular Carcinoma Prediction Models in Chronic Hepatitis B: A Systematic Review of 14 Models and External Validation. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2021. PMID: 33667678
18. Singal AG m.fl. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2023. PMID: 37199193
19. Tzartzeva K m.fl. Surveillance Imaging and Alpha Fetoprotein for Early Detection of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis: A Meta-analysis. Gastroenterology 2018. PMID: 29425931
20. Viganò M m.fl. Management of Hepatitis B virus infection in patients on treatment with immunosuppressants or immunomodulators: Position Paper of AISF and collaborating societies. Digestive and Liver Disease 2025. PMID: 41219059