Kronisk hepatit B: behandlingsindikationer och läkemedel

Sammanfattning

Målet med behandling av kronisk hepatit B är att förhindra cirros, leverdekompensation, hepatocellulär cancer och leverrelaterad död. Behandlingen utrotar vanligen inte hepatit B-virus, eftersom kovalent slutet cirkulärt DNA kvarstår i hepatocyternas kärnor. Den praktiska målsättningen är därför varaktigt odetekterbart HBV-DNA. HBsAg-förlust är det optimala behandlingsmålet men uppnås sällan med nukleos(t)idanaloger [1].

Behandling är tydligt indicerad vid cirros och detekterbart HBV-DNA, vid minst måttlig nekroinflammation eller fibros samt vanligen när HBV-DNA överstiger 2 000 IE/ml och ALAT är förhöjt. Dekompenserad cirros ska behandlas omedelbart, oberoende av ALAT och utan att invänta fullständig stadieindelning. Behandling eller profylax är också aktuell vid graviditet med hög virusnivå, inför immunsuppression, vid HIV-saminfektion och i flera andra högrisksituationer [1,2].

Förstahandsval är entekavir, tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid. De ger potent virushämning och har hög genetisk barriär mot resistens. Tenofoviralafenamid eller entekavir föredras ofta vid njursjukdom eller osteoporos, medan tenofovirdisoproxil är bäst dokumenterat under graviditet. Peginterferon alfa-2a kan övervägas hos noggrant utvalda patienter med kompenserad leversjukdom när en tidsbegränsad behandling eftersträvas. Det är kontraindicerat vid dekompenserad cirros.

Nukleos(t)idanalogbehandling blir för de flesta långvarig eller livslång. Behandlingen ska inte avslutas hos patienter med cirros. Hos patienter utan cirros är utsättning säkrast efter HBsAg-förlust. Utsättning före HBsAg-förlust medför hög risk för virologiskt återfall och kräver specialistbedömning samt täta kontroller.

Bakgrund och behandlingsmål

Kronisk HBV-infektion definieras vanligen som kvarstående HBsAg i minst sex månader. Infektionen har ett dynamiskt förlopp där HBeAg-status, HBV-DNA, ALAT och graden av leverfibros förändras över tid. En enstaka provtagning är därför sällan tillräcklig för att avgöra behandlingsbehov.

Risken för hepatocellulär cancer ökar kontinuerligt med HBV-DNA-nivån. I REVEAL-HBV-kohorten steg den kumulativa incidensen av hepatocellulär cancer från 1,3 procent vid mycket låg virusnivå till 14,9 procent vid minst en miljon HBV-kopior/ml under en genomsnittlig uppföljning på 11,4 år. Sambandet kvarstod efter justering för bland annat ålder, kön, ALAT, HBeAg och cirros [3]. Även låggradig replikation kan vara kliniskt relevant, särskilt vid cirros, hög ålder, samtidig metabol leversjukdom eller hereditet för hepatocellulär cancer.

Behandlingsmålen är, i fallande ordning:

1. Förhindra leverdekompensation, hepatocellulär cancer, transplantation och död.
2. Uppnå varaktig suppression av HBV-DNA till under analysens detektionsgräns.
3. Normalisera ALAT och minska leverinflammation.
4. Uppnå regress av fibros och, när det är möjligt, cirros.
5. Hos HBeAg-positiva patienter uppnå HBeAg-förlust och helst serokonversion till anti-HBe.
6. Uppnå HBsAg-förlust, helst med utveckling av anti-HBs, vilket brukar benämnas funktionell bot.

HBsAg-förlust är inte liktydigt med eradikering. HBV-DNA kan finnas kvar i levern, och reaktivering kan förekomma vid kraftig immunsuppression. Patienter med tidigare cirros kan dessutom ha kvarstående risk för hepatocellulär cancer trots HBsAg-förlust.

Bedömning före behandling

Bekräfta infektionen och ange sjukdomsfas

Följande bör ingå före behandlingsbeslut:

• HBsAg, anti-HBc och anti-HBs.
• HBeAg och anti-HBe.
• Kvantitativt HBV-DNA.
• ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas, bilirubin, albumin och PK(INR).
• Blodstatus inklusive trombocyter.
• Kreatinin och skattad glomerulär filtrationshastighet.
• Urinsticka, särskilt inför tenofovirdisoproxil.
• Serologi för HIV, hepatit C och hepatit D.
• Graviditetstest när relevant.
• Leverultraljud om cirros, fokal leverförändring eller annan leversjukdom misstänks.

Kvantitativt HBsAg kan bidra till bedömning inför interferonbehandling och vid diskussion om utsättning, men krävs inte för rutinmässigt beslut om nukleos(t)idanalog. HBV-genotyp används främst när interferon övervägs och behövs inte inför ordinär behandling med entekavir eller tenofovir.

HBeAg-positivitet innebär ofta högre virusnivå men är inte i sig en behandlingsindikation. HBeAg-negativ kronisk hepatit kan ha fluktuerande HBV-DNA och ALAT, ofta på grund av pre-core- eller basal core promoter-varianter. Upprepade mätningar behövs därför för att skilja HBeAg-negativ kronisk infektion från HBeAg-negativ kronisk hepatit.

Bedöm leverfibros och cirros

Majoriteten kan stadieindelas utan leverbiopsi. I utredningen används:

• Transient elastografi.
• Trombocytantal.
• APRI och eventuellt FIB-4.
• Ultraljud med bedömning av levermorfologi, mjältstorlek och tecken till portal hypertension.
• Leverbiopsi när icke-invasiva resultat är motstridiga eller när samsjuklighet försvårar tolkningen.

Elastografi ska tolkas försiktigt vid pågående hepatitaktivitet, eftersom kraftigt förhöjt ALAT kan ge falskt hög leverstyvhet. Även kolestas, hjärtsvikt och nyligen intagen måltid påverkar mätningen. Icke-invasiv bedömning kan i de flesta fall styra både behandlingsbeslut och uppföljning [4].

WHO:s förenklade kriterier från 2024 anger betydande fibros vid ungefär APRI över 0,5 eller leverstyvhet över 7 kPa och cirros vid ungefär APRI över 1,0 eller leverstyvhet över 12,5 kPa. Gränserna är avsedda för bred klinisk användning och ska inte användas isolerat när den samlade kliniska bilden talar för mer avancerad leversjukdom [2].

Uteslut andra orsaker till förhöjt ALAT

Förhöjt ALAT hos en HBsAg-positiv person behöver inte bero på HBV. Bedöm särskilt:

• Metabol dysfunktionassocierad steatotisk leversjukdom.
• Riskbruk av alkohol.
• Läkemedels- eller naturläkemedelsutlöst leverskada.
• Hepatit C, hepatit D och HIV.
• Autoimmun hepatit.
• Hemokromatos och andra metabola leversjukdomar.
• Akut hepatit A eller E vid nytillkommen hepatitbild.

Om HBV-DNA är lågt men ALAT upprepat förhöjt bör en alternativ eller samtidig leversjukdom aktivt eftersökas.

Behandlingsindikationer

Huvudprinciper

Internationella riktlinjer skiljer sig något i fråga om ALAT-gränser och hur aggressivt patienter i gråzon ska behandlas. En kliniskt användbar grundregel är att väga samman tre faktorer:

1. HBV-DNA.
2. Leverinflammation, bedömd med ALAT och vid behov histologi.
3. Fibrosstadium.

Ålder, samsjuklighet, hereditet för cirros eller hepatocellulär cancer, extrahepatiska manifestationer och planerad immunsuppression modifierar beslutet. WHO:s riktlinjer från 2024 har medvetet förenklat och utvidgat behandlingskriterierna för att fler patienter med kliniskt betydelsefull sjukdom ska få behandling [2].

Cirros

Alla patienter med dekompenserad HBV-relaterad cirros ska behandlas med potent nukleos(t)idanalog med hög resistensbarriär. Behandlingen ska inte fördröjas i väntan på HBeAg-resultat, leverbiopsi eller upprepade ALAT-mätningar. Patienten ska samtidigt bedömas av hepatolog och vid behov transplantationscentrum.

Vid kompenserad cirros rekommenderas behandling vid allt detekterbart HBV-DNA. ALAT kan vara normalt trots aktiv och prognostiskt betydelsefull infektion. Även mycket låggradig viremi bör tas på allvar eftersom leverns funktionella reserv är begränsad [1].

Antiviral behandling kan ge regress av fibros och cirros. Efter fem års tenofovirdisoproxilbehandling hade cirka 99 procent av patienter med biopsiverifierad cirros virologisk respons, och histologisk förbättring sågs hos majoriteten [5]. Vid avancerad leversjukdom minskar nukleos(t)idanaloger även risken för dekompensation, varixblödning, hepatocellulär cancer och transplantation eller död [6].

Patient utan cirros

Den klassiska behandlingsindikationen är HBV-DNA över 2 000 IE/ml i kombination med förhöjt ALAT och minst måttlig nekroinflammation eller fibros. Vid HBV-DNA över 20 000 IE/ml och ALAT omkring två gånger övre normalgränsen eller mer är behandling vanligen motiverad utan biopsi, förutsatt att stegringen är bestående eller den kliniska bilden tydligt visar aktiv hepatit [1].

ALAT varierar och kan tillfälligt stiga vid virusgenombrott, serokonversion, annan infektion eller läkemedelspåverkan. Hos en stabil patient utan avancerad fibros bör ett oväntat behandlingsbeslut därför sällan grundas på ett enda prov.

Normalt ALAT och högt HBV-DNA

HBeAg-positiva yngre patienter med mycket högt HBV-DNA, normalt ALAT och ingen betydande fibros har traditionellt klassificerats som HBeAg-positiv kronisk infektion. Omedelbar behandling ger effektiv DNA-suppression men relativt låg sannolikhet för HBeAg- och HBsAg-förlust. Evidensen för att behandling av alla sådana patienter minskar risken för hepatocellulär cancer är ännu otillräcklig [7].

Behandling bör ändå övervägas om något av följande föreligger:

• Ålder över cirka 30 till 40 år, särskilt vid sannolik lång infektionstid.
• Fibros minst F2 eller ökande leverstyvhet.
• Trombocytopeni eller andra indirekta tecken till avancerad leversjukdom.
• Förstagradssläkting med cirros eller hepatocellulär cancer.
• Extrahepatisk HBV-sjukdom.
• Samtidig metabol leversjukdom, alkoholöverkonsumtion eller annan fibrosdrivande faktor.
• Kommande immunsuppression.
• Patientens välgrundade preferens efter diskussion om nyttan och den sannolikt långvariga behandlingen.

Gråzon

Många patienter passar inte stabilt i en klassisk sjukdomsfas. Exempel är HBV-DNA mellan 2 000 och 20 000 IE/ml med normalt eller lätt förhöjt ALAT, eller högt HBV-DNA med växlande ALAT. Dessa patienter ska inte automatiskt klassificeras som inaktiva bärare.

Upprepa ALAT och HBV-DNA var tredje till sjätte månad under minst ett år, bedöm fibros och värdera riskfaktorer. Behandla om det framkommer betydande fibros, ihållande hepatitaktivitet eller tilltagande riskprofil.

Klinisk handläggning

flowchart TD
A["Bekräftad kronisk<br>HBV-infektion"] --> B["Bedöm cirros,<br>HBV-DNA och ALAT"]
B -->|"Dekompenserad cirros"| C["Starta potent nukleos(t)idanalog<br>och kontakta hepatolog"]
B -->|"Kompenserad cirros"| D["Behandla vid detekterbart<br>HBV-DNA"]
B -->|"Ingen cirros"| E["Bedöm fibros och<br>hepatitaktivitet"]
E -->|"Minst F2"| F["Starta behandling"]
E -->|"HBV-DNA över 2 000<br>och förhöjt ALAT"| F
E -->|"Ingen tydlig indikation"| G["Värdera ålder, hereditet,<br>samsjuklighet och immunsuppression"]
G -->|"Förhöjd risk"| F
G -->|"Låg risk"| H["Följ ALAT, HBV-DNA<br>och fibros regelbundet"]

Val av läkemedel

Nukleos(t)idanaloger

Entekavir, tenofovirdisoproxil och tenofoviralafenamid är förstahandsalternativ. De är potenta, tolereras vanligen väl och har hög genetisk barriär mot resistens [1,8].

Äldre läkemedel som lamivudin, adefovir och telbivudin bör inte användas som rutinmässig monoterapi. Framför allt lamivudin medför hög risk för resistens vid långtidsbehandling. Tidigare exponering för lamivudin påverkar också valet av efterföljande behandling, eftersom lamivudinresistens sänker resistensbarriären för entekavir.

Njuranpassning ska göras enligt aktuell produktresumé. Entekavir och tenofovirdisoproxil kräver dos- eller intervalljustering vid nedsatt njurfunktion. Tenofoviralafenamid kan ofta användas vid lägre skattad glomerulär filtrationshastighet än tenofovirdisoproxil, men rekommenderas normalt inte vid terminal njursvikt utan dialys. Svenska förmånsbegränsningar och produktresuméer kan avvika från internationella riktlinjer och ska kontrolleras före ordination.

Entekavir

Entekavir är en potent guanosinanalog. Hos tidigare obehandlade patienter har läkemedlet god antiviral effekt och mycket låg resistensrisk. I randomiserade studier av HBeAg-positiv kronisk hepatit gav entekavir efter 48 veckor histologisk förbättring hos 72 procent och odetekterbart HBV-DNA hos 67 procent, jämfört med 62 respektive 36 procent med lamivudin [9]. Hos HBeAg-negativa patienter var motsvarande andelar 70 procent för histologisk förbättring och 90 procent för odetekterbart HBV-DNA [10].

Entekavir är ofta lämpligt vid:

• Nedsatt njurfunktion när tenofoviralafenamid inte är lämpligt eller tillgängligt.
• Osteoporos eller hög frakturrisk.
• Kompenserad cirros.
• Avsaknad av tidigare lamivudinexponering.

Läkemedlet bör undvikas som monoterapi vid obehandlad HIV-infektion, eftersom det har svag aktivitet mot HIV och kan selektera HIV-resistens. Vid känd eller misstänkt lamivudinresistens föredras vanligen tenofovir.

Entekavir tas helst fastande, minst två timmar efter och två timmar före måltid. Dosreduktion krävs vid nedsatt njurfunktion.

Tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil är en potent nukleotidanalog med mycket hög resistensbarriär. Den har omfattande dokumentation vid cirros, graviditet och HIV-saminfektion. Den är också ett lämpligt alternativ vid lamivudinresistent HBV.

Viktiga nackdelar är proximal tubulär njurtoxicitet, minskad glomerulär filtration och förlust av benmineraltäthet hos en mindre andel långtidsbehandlade patienter [11]. Risken är större vid:

• Hög ålder.
• Befintlig kronisk njursjukdom.
• Diabetes eller hypertoni.
• Samtidig behandling med nefrotoxiska läkemedel.
• Organtransplantation.
• Osteoporos eller tidigare lågenergifraktur.
• Låg kroppsvikt eller annan risk för skelettsjukdom.

Kontrollera kreatinin och skattad glomerulär filtrationshastighet före start. Vid njurrisk bör även fosfat, glukos och protein i urin övervägas. Ett stigande kreatinin, sjunkande fosfat eller nytillkommen glukosuri utan hyperglykemi kan tala för proximal tubulär skada.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid är en prodrug som ger hög intracellulär koncentration av aktivt tenofovirdifosfat men lägre systemisk tenofovirexponering. I fas 3-studier var 25 mg tenofoviralafenamid virologiskt likvärdigt med 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat och gav mindre påverkan på njurmarkörer och benmineraltäthet [12].

Tenofoviralafenamid är särskilt relevant vid:

• Nedsatt njurfunktion.
• Osteoporos eller hög frakturrisk.
• Hög ålder.
• Lång förväntad behandlingstid.
• Tecken till njur- eller skelettpåverkan under tenofovirdisoproxil.

Byte från tenofovirdisoproxil till tenofoviralafenamid bibehåller vanligen virologisk suppression och kan förbättra njur- och skelettrelaterade laboratoriemått [13]. Viktuppgång och högre lipidnivåer kan förekomma efter byte, vilket bör vägas in hos patienter med hög kardiometabol risk.

Tenofoviralafenamid är mindre väl dokumenterat än tenofovirdisoproxil under graviditet. När behandling ges enbart för att förhindra mor till barn-smitta är tenofovirdisoproxil därför förstahandsval.

Val mellan entekavir och tenofovir

För majoriteten är den antivirala effekten jämförbar om följsamheten är god. En metaanalys fann ingen säker skillnad mellan entekavir och tenofovirdisoproxil avseende virologisk respons, serologisk respons eller hepatocellulär cancer [14]. Andra metaanalyser av observationsstudier har rapporterat lägre risk för hepatocellulär cancer med tenofovirdisoproxil, men resultaten påverkas sannolikt av skillnader i patienturval och kvarvarande confounding [15]. Valet bör därför främst styras av njurfunktion, skelettstatus, tidigare antiviral exponering, graviditet och samsjuklighet.

Peginterferon alfa-2a

Peginterferon har både antiviral och immunmodulerande effekt. Fördelen är en fast behandlingstid på 48 veckor och större möjlighet till HBsAg-förlust efter avslutad behandling än med enbart nukleos(t)idanalog. Nackdelarna är måttlig total svarsfrekvens, betydande biverkningar och risk för hepatitförsämring.

Lämpliga kandidater har vanligen:

• Kompenserad leversjukdom.
• Förhöjt ALAT.
• Inte extremt högt HBV-DNA.
• Gynnsam HBV-genotyp, särskilt genotyp A vid HBeAg-positiv sjukdom.
• Lågt eller måttligt kvantitativt HBsAg.
• Stark önskan om en tidsbegränsad behandling.
• Ingen kontraindikation mot interferon.

Peginterferon ska inte användas vid dekompenserad cirros. Andra viktiga kontraindikationer eller försiktighetssituationer är graviditet, svår obehandlad depression eller annan instabil psykiatrisk sjukdom, uttalad cytopeni, okontrollerad autoimmun sjukdom, svår hjärt-kärlsjukdom och okontrollerad epilepsi.

Vanliga biverkningar är influensaliknande symtom, trötthet, depression, irritabilitet, neutropeni, trombocytopeni, alopeci och tyreoideadysfunktion. Blodstatus, leverprover och tyreoideaprover ska följas.

Kombination av peginterferon och tenofovirdisoproxil rekommenderas inte rutinmässigt. I en randomiserad studie gav kombination i 48 veckor HBsAg-förlust hos 9,1 procent vid vecka 72, jämfört med 0 procent med enbart tenofovirdisoproxil och 2,8 procent med enbart peginterferon [16]. Den ökade sannolikheten måste vägas mot biverkningar, kostnad och begränsad generaliserbarhet.

Särskilda situationer

Graviditet

Gravida med kronisk HBV-infektion ska bedömas både utifrån moderns egen behandlingsindikation och risken för överföring till barnet.

Om modern har aktiv hepatit eller avancerad fibros behandlas hon enligt ordinarie indikation. Tenofovirdisoproxil är förstahandsval. Entekavir ska normalt bytas till tenofovirdisoproxil inför eller tidigt under graviditet.

Om behandling enbart ges för att förebygga mor till barn-smitta rekommenderas tenofovirdisoproxil vid HBV-DNA över 200 000 IE/ml. Behandlingen inleds vanligen omkring graviditetsvecka 24 till 28 eller senast vecka 28 till 32. Antiviral profylax minskar överföringsrisken kraftigt när den kombineras med neonatal immunprofylax. I en metaanalys var oddskvoten för överföring med tenofovirdisoproxil 0,10 jämfört med placebo eller ingen antiviral profylax i randomiserade studier, utan påvisad ökning av allvarliga maternella eller neonatala säkerhetsutfall [17].

Barnet ska få hepatit B-vaccin så snart som möjligt efter födseln, helst inom 12 timmar. Hepatit B-immunglobulin ges enligt nationell rutin. Amning är förenlig med tenofovirdisoproxilbehandling [18].

Om behandlingen sattes in enbart som smittprofylax kan den vanligen avslutas vid förlossningen eller inom 12 veckor efteråt. ALAT och HBV-DNA ska därefter följas, eftersom postpartumreaktivering och hepatitflare kan förekomma.

Immunsuppression och cytostatika

Alla patienter som ska få betydande immunsuppression bör testas med HBsAg och anti-HBc, helst även anti-HBs. HBsAg-positiva patienter ska i regel få profylax med entekavir, tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid före eller senast samtidigt med immunsuppressionen, oberoende av utgångsvärdet för HBV-DNA.

HBsAg-negativa och anti-HBc-positiva patienter har genomgången infektion men kan reaktivera. Profylax rekommenderas särskilt vid:

• Anti-CD20-behandling, exempelvis rituximab eller obinutuzumab.
• Hematopoetisk stamcellstransplantation.
• Intensiv behandling av hematologisk malignitet.
• Annan behandling med bedömd hög reaktiveringsrisk.

Vid lägre risk kan preemptiv strategi användas med ALAT, HBsAg och HBV-DNA var första till tredje månad, förutsatt att snabb provtagning och omedelbar behandling kan garanteras. Entekavir eller tenofovir föredras framför lamivudin eftersom resistensrisken är lägre [19].

Profylax fortsätter vanligen minst 6 till 12 månader efter avslutad immunsuppression. Efter anti-CD20-behandling eller stamcellstransplantation används ofta minst 12 till 18 månader, ibland längre. Sena reaktiveringar förekommer.

HIV-saminfektion

Alla med HIV och aktiv eller kronisk HBV-infektion bör få en komplett antiretroviral regim som innehåller två läkemedel med aktivitet mot HBV, vanligen tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid tillsammans med emtricitabin eller lamivudin.

Entekavir får inte användas som enda HBV-aktiva läkemedel vid obehandlad HIV-infektion. HBV-aktiva komponenter ska inte sättas ut utan plan för fortsatt HBV-behandling, eftersom utsättning kan utlösa allvarlig hepatitflare.

Hepatit D

Alla HBsAg-positiva bör testas minst en gång för anti-HDV. Vid positivt anti-HDV verifieras aktiv infektion med HDV-RNA. Samtidig hepatit D medför snabbare fibrosprogression och högre risk för dekompensation och hepatocellulär cancer.

Nukleos(t)idanaloger hämmar HBV-DNA men har ingen direkt effekt på HDV. De ges om det samtidigt finns behandlingsindikation mot HBV eller vid cirros med detekterbart HBV-DNA. HDV-specifik behandling, exempelvis bulevirtid eller peginterferon i utvalda fall, ska handläggas av hepatolog.

Extrahepatiska manifestationer

Antiviral behandling är indicerad vid HBV-relaterad polyarteritis nodosa, glomerulonefrit eller annan sannolik immunkomplexmedierad extrahepatisk sjukdom om det finns aktiv virusreplikation. Behandlingen samordnas med relevant organspecialist. Vid kraftig immunsuppression krävs samtidig potent antiviral behandling.

Kontroll under behandling

Virologisk och biokemisk uppföljning

Efter start av nukleos(t)idanalog kontrolleras vanligen:

• ALAT, bilirubin, albumin och PK(INR) efter cirka tre månader, tidigare vid avancerad sjukdom.
• HBV-DNA efter tre till sex månader och därefter var tredje till tolfte månad beroende på sjukdomsgrad och behandlingssvar.
• Kreatinin och skattad glomerulär filtrationshastighet minst årligen, oftare vid tenofovirdisoproxil eller njurrisk.
• HBeAg och anti-HBe var sjätte till tolfte månad hos initialt HBeAg-positiva.
• HBsAg årligen, eftersom oväntad HBsAg-förlust påverkar behandlingsplanen.

Fullständigt virologiskt svar innebär att HBV-DNA inte längre kan detekteras med känslig PCR. HBeAg-serokonversion är ett relevant delmål men är mindre tillförlitligt än HBsAg-förlust som grund för utsättning.

Kvarstående lågnivåviremi

Vid detekterbart HBV-DNA under behandling ska man först bedöma:

1. Följsamhet.
2. Felaktig dos eller bristande njuranpassning.
3. Läkemedelsinteraktioner.
4. Tidigare exponering och resistens.
5. Om HBV-DNA faktiskt sjunker fortlöpande från ett mycket högt utgångsvärde.

Låggradigt detekterbart HBV-DNA under första behandlingsåret behöver inte innebära resistens. Vid god följsamhet och fortsatt minskning kan samma behandling ofta fortsätta.

Virologiskt genombrott definieras vanligen som en bekräftad ökning av HBV-DNA med mer än 1 log10 IE/ml från lägsta uppmätta nivå eller återkomst av tydlig viremi efter tidigare suppression. Bekräfta resultatet snabbt och kontrollera följsamheten. Vid resistens mot lamivudin eller entekavir används tenofovir. Resistens under korrekt tagen tenofovirbehandling är mycket ovanlig.

Säkerhetsuppföljning

Vid tenofovirdisoproxil bör njurprover kontrolleras tätare hos patienter med skattad glomerulär filtrationshastighet under 60 ml/min/1,73 m², diabetes, hypertoni, hög ålder eller samtidig nefrotoxisk behandling. Bentäthetsmätning övervägs vid osteoporosrisk.

Vid entekavir är allvarliga biverkningar ovanliga. Laktacidos har rapporterats vid avancerad dekompenserad leversjukdom, men är sällsynt.

Under peginterferon följs blodstatus och leverprover tätare, initialt ofta varannan till var fjärde vecka. TSH och fritt T4 kontrolleras före start och under behandling. Psykiskt mående ska bedömas aktivt.

Behandlingslängd och utsättning

Cirros

Nukleos(t)idanalog ska som regel ges tills vidare vid cirros. Behandlingen ska inte avslutas på grund av normaliserat ALAT, HBeAg-serokonversion eller flera års odetekterbart HBV-DNA. Utsättning kan orsaka snabb virusreaktivering och livshotande dekompensation.

HBeAg-positiv patient utan cirros

Utsättning kan övervägas efter HBeAg-förlust och serokonversion till anti-HBe, odetekterbart HBV-DNA och minst 12 månaders konsolideringsbehandling. Återfallsrisken är ändå betydande. Längre konsolidering, låg HBsAg-nivå och noggrann uppföljning ökar säkerheten.

I svensk och europeisk specialistpraxis fortsätter man ofta till HBsAg-förlust om behandlingen tolereras väl, särskilt hos äldre patienter eller vid andra riskfaktorer.

HBeAg-negativ patient utan cirros

Den säkraste utsättningspunkten är bekräftad HBsAg-förlust. Utsättning efter flera års suppression men före HBsAg-förlust har studerats, men virusreaktivering är nästan regel. I sammanställda data utvecklar ungefär 1 till 2 procent svår hepatitflare eller leverdekompensation efter utsättning, med högre risk vid cirros, hög ålder och tidigare svår flare [20].

Låg kvantitativ HBsAg-nivå, särskilt under 100 IE/ml, är associerad med lägre återfallsrisk och större chans till HBsAg-förlust, men utesluter inte allvarlig flare. Utsättning bör därför begränsas till välinformerade patienter utan cirros som kan följas mycket tätt.

Efter utsättning rekommenderas minst månatlig kontroll av ALAT, bilirubin och HBV-DNA under de första tre månaderna, därefter varannan till var tredje månad under första året. Vid stigande ALAT eller kraftig virusökning krävs tätare provtagning, ibland varje eller varannan vecka. Behandling återinsätts omedelbart vid ikterus, koagulopati, tecken till dekompensation eller kraftig hepatitflare.

Prognos och cancerövervakning

Potent och varaktig HBV-suppression förbättrar histologi, kan ge fibrosregress och minskar risken för leverdekompensation, hepatocellulär cancer och död [5,6,21]. Risken för hepatocellulär cancer försvinner dock inte, särskilt inte vid:

• Befintlig cirros.
• Hög ålder.
• Manligt kön.
• Hereditet för hepatocellulär cancer.
• Långvarig infektion.
• Alkoholöverkonsumtion.
• Diabetes, obesitas eller samtidig steatotisk leversjukdom.
• Hepatit D-saminfektion.
• Kvarstående viremi eller sen behandlingsstart.

Patienter med cirros ska genomgå ultraljudsövervakning för hepatocellulär cancer var sjätte månad även vid odetekterbart HBV-DNA och förbättrad leverstyvhet. Behandlingsinducerad minskning av leverstyvheten är inte tillräcklig grund för att avsluta övervakningen [4].

Hos patienter utan cirros individualiseras övervakningen efter ålder, kön, etnicitet, hereditet och validerade riskpoäng som PAGE-B. Antiviral behandling ersätter aldrig cancerövervakning hos en patient som redan uppfyller kriterier för sådan.

Källor

1. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2017. PMID: 28427875
2. World Health Organization. Guidelines for the prevention, diagnosis, care and treatment for people with chronic hepatitis B infection. WHO 2024. PMID: 40424433
3. Chen CJ m.fl. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006. PMID: 16391218
4. Leroy V m.fl. Non-invasive diagnosis and follow-up of chronic infection with hepatitis B virus. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology 2022. PMID: 34332134
5. Buti M m.fl. Long-term clinical outcomes in cirrhotic chronic hepatitis B patients treated with tenofovir disoproxil fumarate for up to 5 years. Hepatology International 2015. PMID: 25788199
6. Kong Y m.fl. Systematic review and meta-analysis: impact of anti-viral therapy on portal hypertensive complications in HBV patients with advanced chronic liver disease. Hepatology International 2022. PMID: 36083440
7. Liu M m.fl. Estimating the key outcomes and hepatocellular carcinoma risk in patients in immune-tolerant phase of chronic hepatitis B virus infection: A systematic review and meta-analysis. Reviews in Medical Virology 2024. PMID: 38964866
8. Zhu M m.fl. Current treatment of chronic hepatitis B: Clinical aspects and future directions. Frontiers in Microbiology 2022. PMID: 36160238
9. Chang TT m.fl. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16525137
10. Lai CL m.fl. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16525138
11. Masetti C m.fl. Safety of current antiviral drugs for chronic hepatitis B. Expert Opinion on Drug Safety 2022. PMID: 35209776
12. Scott LJ, Chan HLY. Tenofovir Alafenamide: A Review in Chronic Hepatitis B. Drugs 2017. PMID: 28493172
13. Lim YS m.fl. Switching patients with chronic hepatitis B to tenofovir alafenamide: a review of current data. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2022. PMID: 35178711
14. Wang X m.fl. Nucleos(t)ide Analogues for Reducing Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gut and Liver 2020. PMID: 31158948
15. Jeong S m.fl. Differential Effectiveness of Tenofovir and Entecavir for Prophylaxis of Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B Patients Depending on Coexisting Cirrhosis and Prior Exposure to Antiviral Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Clinical Gastroenterology 2021. PMID: 33883516
16. Marcellin P m.fl. Combination of Tenofovir Disoproxil Fumarate and Peginterferon alfa-2a Increases Loss of Hepatitis B Surface Antigen in Patients With Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2016. PMID: 26453773
17. Funk AL m.fl. Efficacy and safety of antiviral prophylaxis during pregnancy to prevent mother-to-child transmission of hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases 2021. PMID: 32805200
18. Kumar M m.fl. Asian Pacific association for the study of liver guidelines: hepatitis B virus in pregnancy. Hepatology International 2022. PMID: 35113359
19. Law MF m.fl. Prevention and management of hepatitis B virus reactivation in patients with hematological malignancies treated with anticancer therapy. World Journal of Gastroenterology 2016. PMID: 27605883
20. Hsu YC m.fl. Safety considerations for withdrawal of nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B: First, do no harm. Clinical and Molecular Hepatology 2023. PMID: 36916171
21. Broquetas T, Carrión JA. Current Perspectives on Nucleos(t)ide Analogue Therapy for the Long-Term Treatment of Hepatitis B Virus. Hepatic Medicine 2022. PMID: 35936810