Gilberts syndrom: diagnostik och klinisk betydelse

Sammanfattning

Gilberts syndrom är en vanlig, ärftligt betingad minskning av bilirubinkonjugeringen i levern. Tillståndet ger fluktuerande, övervägande okonjugerad hyperbilirubinemi utan hemolys, hepatocellulär skada eller kolestas. Prevalensen uppskattas till omkring 5 till 10 procent i europeiska populationer, men genotypen är vanligare än den kliniskt identifierade fenotypen [1,2]. Bilirubin ligger vanligen under 85 µmol/L, ofta mellan 20 och 70 µmol/L, men kan tillfälligt närma sig 100 µmol/L vid fasta, dehydrering, infektion, sömnbrist, menstruation eller kraftig fysisk ansträngning [3].

Diagnosen är i regel klinisk och laboratoriebaserad. Hos en opåverkad patient med isolerad okonjugerad hyperbilirubinemi, normala aminotransferaser, alkaliskt fosfatas och blodstatus samt utan laboratorietecken till hemolys räcker vanligen upprepad provtagning och expektans. Provokation med fasta, nikotinsyra eller rifampicin rekommenderas inte rutinmässigt. UGT1A1-genotypning är sällan nödvändig men kan vara motiverad vid atypiskt hög bilirubinnivå, diagnostisk osäkerhet, familjeutredning eller inför vissa läkemedel, framför allt irinotekan.

Tillståndet kräver ingen behandling och skadar inte levern. Patienten bör få besked om den godartade prognosen och om vanliga utlösande faktorer. Det finns en måttligt ökad risk för gallstenssjukdom. Äldre observationsstudier har rapporterat lägre kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet, men stora genetiska analyser ger inte stöd för att bilirubin i sig har någon bred skyddande kausal effekt [2,4]. Den viktigaste kliniska betydelsen utöver diagnostiken är läkemedelsrelaterad: nedsatt UGT1A1-aktivitet kan öka risken för toxicitet av irinotekan och för uttalad okonjugerad hyperbilirubinemi av exempelvis atazanavir, nilotinib och pazopanib [5,6].

Bakgrund och epidemiologi

Definition

Gilberts syndrom definieras som kronisk eller intermittent, övervägande okonjugerad hyperbilirubinemi orsakad av minskad aktivitet av bilirubinkonjugerande UDP-glukuronosyltransferas 1A1, UGT1A1. Leverns övriga funktion är normal och tillståndet medför varken inflammation, fibros eller leverinsufficiens [7].

Syndromet beskrevs kliniskt i början av 1900-talet och har även kallats benign familjär hyperbilirubinemi och Meulengrachts sjukdom. Benämningen syndrom är etablerad, men tillståndet ligger nära den normala biologiska variationen i bilirubinkonjugering. Många personer med genetisk predisposition har aldrig ikterus eller bilirubinvärden som leder till diagnos.

Förekomst

Den kliniska prevalensen anges oftast till 3 till 10 procent i europeiska populationer, men varierar mellan studier beroende på definition, bilirubingräns, kön, ålder, etnicitet och provtagningsförhållanden [3,7]. Högre skattningar, upp till omkring 15 procent, har rapporterats i vissa populationer.

I UK Biobank var cirka 10 procent av deltagarna homozygota för rs887829-T, en markör som hos personer med europeiskt ursprung är starkt kopplad till den vanliga Gilbertvarianten UGT1A1*28. Endast omkring 3 procent av dessa hade en registrerad Gilbertdiagnos. Genotypen förklarade 37 procent av variationen i uppmätt bilirubin [2]. Detta illustrerar den ofullständiga penetransen och visar att genetisk predisposition inte är liktydig med kliniskt manifest syndrom.

Kliniskt upptäcks tillståndet oftare hos män. Skillnaden förefaller främst bero på högre bilirubinproduktion och hormonella effekter snarare än på könsbunden nedärvning. Diagnosen ställs ofta i sena tonåren eller tidig vuxenålder, när bilirubinnivåerna ökar efter puberteten. Den kan dock upptäckas i alla åldrar.

Genetik

UGT1A1-genen finns på kromosom 2. Enzymet UGT1A1 är den enda UGT-isoform som har väsentlig betydelse för konjugering av bilirubin [8].

Hos personer med europeiskt eller afrikanskt ursprung är UGT1A128 den vanligaste varianten associerad med Gilberts syndrom. Varianten innebär sju i stället för sex TA-repetitioner i promotorregionens TATA-box, A(TA)7TAA. Detta minskar transkriptionen av UGT1A1. Homozygoti för UGT1A128 är vanligt men inte tillräckligt för att alltid ge klinisk hyperbilirubinemi [8,9].

I östasiatiska populationer är kodande varianter vanligare, framför allt UGT1A16, c.211G>A, som medför aminosyrabytet p.Gly71Arg. Flera andra promotor- och kodande varianter kan ge en liknande fenotyp. Därför kan en genetisk analys som endast omfattar UGT1A128 missa kliniskt relevanta varianter, särskilt hos personer med annat än europeiskt ursprung [9,10].

Nedärvningen beskrivs ofta som autosomalt recessiv för den vanliga europeiska UGT1A1*28-fenotypen. Den kliniska bilden påverkas emellertid av flera genetiska och miljömässiga faktorer, vilket gör att en enkel mendelsk modell inte fullständigt beskriver variationen.

Patofysiologi

Normal bilirubinomsättning

Cirka 80 procent av det dagliga bilirubinet bildas när hemoglobin från åldrade erytrocyter bryts ned i det retikuloendoteliala systemet. Resterande del kommer främst från omsättning av andra hemproteiner och ineffektiv erytropoes.

Okonjugerat bilirubin är fettlösligt och transporteras i plasma bundet till albumin. I hepatocyten tas bilirubin upp och konjugeras med glukuronsyra av UGT1A1. Det vattenlösliga konjugerade bilirubinet utsöndras därefter i gallan. Störningar i konjugeringen ger därför huvudsakligen okonjugerad hyperbilirubinemi, medan störd gallutsöndring eller kolestas typiskt ökar den konjugerade fraktionen [11].

Enzymaktivitet vid Gilberts syndrom

Vid Gilberts syndrom är UGT1A1-aktiviteten vanligen omkring 20 till 30 procent av normal aktivitet. Kapaciteten är tillräcklig för att förhindra uttalad bilirubinansamling men ger en liten marginal när bilirubinproduktionen ökar eller konjugeringen hämmas [5]. Detta förklarar den fluktuerande fenotypen.

Fasta och kraftig kalorirestriktion kan öka bilirubin två till tre gånger inom 24 till 48 timmar. I äldre kliniska studier steg bilirubin hos personer med Gilberts syndrom exempelvis från omkring 25 till 30 µmol/L till 60 till 80 µmol/L efter kraftig kalorirestriktion. Nivån sjönk vanligen inom 12 till 48 timmar efter återupptaget normalt energiintag [12]. Mekanismerna omfattar minskad konjugeringskapacitet och förändrad hepatisk hantering av bilirubin, snarare än ökad hemnedbrytning.

De genetiska varianterna bildar ett kontinuum av UGT1A1-funktion. Gilberts syndrom och Crigler-Najjars syndrom är därför inte helt skilda på molekylär nivå. Kombinationer av promotorvarianter och mer funktionsnedsättande strukturella varianter kan ge en intermediär fenotyp [8].

Klinisk bild

Typiska fynd

De flesta är asymtomatiska. Diagnosen ställs ofta efter rutinmässig provtagning eller när patienten söker för övergående skleral ikterus. Gul missfärgning blir vanligen synlig först när bilirubin överstiger omkring 35 till 50 µmol/L, men tröskeln varierar.

Typiska kliniska egenskaper är:

• intermittent skleral ikterus, ibland lätt hudikterus
• frånvaro av klåda
• normalfärgad urin, eftersom okonjugerat bilirubin är albuminbundet och inte filtreras i njurarna
• normal avföringsfärg
• normalt bukstatus
• inga tecken på kronisk leversjukdom
• normalt allmäntillstånd mellan episoderna.

Vanliga faktorer som kan höja bilirubin är:

• fasta eller uttalad kalorirestriktion
• dehydrering
• febril infektion
• sömnbrist och annan fysiologisk stress
• menstruation
• kraftig fysisk ansträngning
• kirurgi och perioperativ fasta.

Förloppet kan variera över livet. Bilirubin är ofta högre hos unga män och kan sjunka med stigande ålder.

Symtom som inte bör tillskrivas syndromet utan vidare

Trötthet, illamående, koncentrationssvårigheter, dyspepsi och diffusa bukbesvär rapporteras av vissa patienter, särskilt under episoder med ikterus. Enstaka studier har visat sänkt självskattad livskvalitet under sådana episoder [12]. Symtomen är dock ospecifika, och ett kausalt samband med den milda hyperbilirubinemin är inte fastställt.

Följande fynd är inte typiska och ska leda till förnyad diagnostisk bedömning:

• ihållande eller progredierande ikterus
• mörk urin eller avfärgad avföring
• klåda
• feber eller uttalad sjukdomskänsla
• buksmärta, särskilt under höger arcus
• hepatosplenomegali
• anemi
• förhöjt ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas eller GT
• stigande konjugerat bilirubin
• totalbilirubin som upprepade gånger överstiger cirka 100 µmol/L.

Gilberts syndrom kan samexistera med hemolys, leversjukdom eller gallvägssjukdom. En tidigare fastställd diagnos får därför inte användas som generell förklaring till varje framtida bilirubinstegring.

Utredning och diagnostik

Grundprincip

Gilberts syndrom är en uteslutningsdiagnos, men detta innebär inte att varje patient behöver omfattande utredning. Diagnosen blir mycket sannolik när följande föreligger:

1. Upprepad, mild hyperbilirubinemi.
2. Okonjugerad fraktion dominerar.
3. ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas och GT är normala.
4. Blodstatus och hemolysprover är normala.
5. Anamnes och status ger inget stöd för hepatobiliär sjukdom.
6. Bilirubin är stabilt eller fluktuerar över tid utan annan laboratorieavvikelse.

Bilirubin är vanligen lägre än 85 µmol/L, motsvarande 5 mg/dL. Värden upp till omkring 100 µmol/L förekommer, framför allt under utlösande belastning. Den konjugerade fraktionen är typiskt mindre än 20 procent av totalbilirubin [3,12].

Ett enstaka normalt bilirubinvärde utesluter inte syndromet. Omvänt bör diagnosen inte ställas enbart på ett lätt förhöjt totalbilirubin utan fraktionering eller bedömning av övriga leverprover.

Anamnes

Anamnesen bör särskilt omfatta:

• tidigare bilirubinvärden och episodisk ikterus
• utlösning av fasta, infektion, dehydrering eller fysisk ansträngning
• alkohol, naturläkemedel och kosttillskott
• läkemedel som påverkar UGT1A1 eller hepatobiliär transport
• hereditet för ikterus, hemolytisk anemi eller gallsten
• mörk urin, avfärgad avföring, klåda och viktnedgång
• blödning, transfusion, mekanisk hjärtklaff eller annan hemolysrisk
• etniskt ursprung, vilket påverkar sannolikheten för olika UGT1A1-varianter
• debutålder och eventuell neonatal hyperbilirubinemi.

Basal laboratorieutredning

Hos en kliniskt opåverkad patient med klassiskt mönster är denna begränsade utredning oftast tillräcklig. Om hemolysmisstanken är mycket låg kan omfattningen anpassas, men åtminstone blodstatus bör vara känt.

Fraktioneringen måste tolkas med hänsyn till laboratoriets analysmetod. Den rapporterade direkta bilirubinfraktionen motsvarar inte alltid enbart kemiskt konjugerat bilirubin och kan därför vara något högre än väntat.

Diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Förhöjt totalbilirubin"] --> B["Fraktionera bilirubin<br>och kontrollera leverprover"]
B -->|"Konjugerad fraktion dominerar"| C["Utred kolestas,<br>lever- eller gallvägssjukdom"]
B -->|"Okonjugerad fraktion dominerar"| D["Kontrollera blodstatus,<br>retikulocyter, LD och haptoglobin"]
D -->|"Hemolys eller anemi"| E["Utred hematologisk<br>eller annan bakomliggande orsak"]
D -->|"Ingen hemolys"| F["Bedöm läkemedel,<br>sjukdom och tidigare prover"]
F -->|"ALAT, ASAT, ALP eller GT avvikande"| G["Utred samtidig<br>lever- eller gallvägssjukdom"]
F -->|"Övriga prover normala"| H["Upprepa bilirubin<br>under stabilt kliniskt tillstånd"]
H -->|"Typiskt stabilt eller fluktuerande mönster"| I["Klinisk diagnos:<br>Gilberts syndrom sannolikt"]
H -->|"Atypiskt mönster eller >100 µmol/L"| J["Utvidgad utredning<br>och överväg UGT1A1-genotypning"]

Upprepad provtagning

Vid ett klassiskt men nyupptäckt fynd kan bilirubin och leverprover upprepas efter några veckor eller månader när patienten är frisk och äter normalt. Långvarig kontroll under 6 till 12 månader kan användas när diagnosen är osäker, men ett helt år är inte alltid nödvändigt om tidigare provsvar visar samma isolerade mönster.

Provet behöver inte tas fastande. Tvärtom kan ett prov under normal kost bättre spegla basalnivån och minska risken för en onödigt hög bilirubinkoncentration.

Provokationstester

Historiskt har fasta, kalorirestriktion, nikotinsyra och rifampicin använts för att provocera fram bilirubinstegring. Rifampicintest har i mindre studier kunnat skilja personer med Gilberts syndrom från friska kontroller [13]. Testerna har emellertid begränsad specificitet, kan ge biverkningar och tillför sällan något när rutinprover och kliniskt förlopp är typiska.

Provokationstester rekommenderas därför inte i modern rutinhandläggning. Inte heller behandling med fenobarbital för att demonstrera bilirubinsänkning är motiverad.

UGT1A1-genotypning

Genetisk analys krävs inte för en typisk klinisk diagnos. Ett positivt fynd bekräftar nedsatt UGT1A1-funktion men måste tolkas mot laboratoriets variantpanel och patientens ursprung. Ett negativt test för enbart UGT1A1*28 utesluter inte Gilberts syndrom.

Genotypning kan övervägas vid:

• totalbilirubin som upprepade gånger ligger omkring eller över 85 till 100 µmol/L
• osäker gränsdragning mot Crigler-Najjars syndrom typ 2
• kombination av misstänkt Gilberts syndrom och hemolytisk sjukdom
• atypisk debut i tidig barndom
• oklar familjär okonjugerad hyperbilirubinemi
• planerad behandling där UGT1A1-genotyp påverkar läkemedelsval eller dosering
• uttalad läkemedelsutlöst okonjugerad hyperbilirubinemi.

Barnserier visar att även patienter med en kliniskt typisk fenotyp kan bära andra promotor- eller kodande varianter än den förväntade UGT1A1*28-varianten [10]. Vid misstanke om mer uttalad ärftlig konjugeringsdefekt bör därför fullständig sekvensering snarare än analys av en enstaka allel diskuteras med klinisk genetiker eller specialistlaboratorium.

Bilddiagnostik och leverbiopsi

Ultraljud är inte nödvändigt vid typiskt Gilberts syndrom med normala leverenzymer och avsaknad av symtom. Det är motiverat vid buksmärta, kolestas, palpationsfynd eller misstanke om gallsten eller annan strukturell sjukdom.

Leverbiopsi har ingen plats i diagnostiken av isolerat Gilberts syndrom. Histologin är normal eller visar ospecifika fynd och undersökningen tillför inte kliniskt relevant information.

Differentialdiagnoser

Orsaker till okonjugerad hyperbilirubinemi

Hemolys och Gilberts syndrom kan förekomma samtidigt. Kombinationen ses exempelvis vid hereditär sfärocytos, sicklecellsjukdom, talassemi och glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist och kan ge betydligt högre bilirubin och ökad gallstensrisk [14].

Crigler-Najjars syndrom

Crigler-Najjars syndrom orsakas av mer uttalad UGT1A1-brist. Typ 1 innebär närmast total enzymbrist och debuterar neonatalt med mycket högt okonjugerat bilirubin och risk för kärnikterus. Typ 2 medför kvarvarande aktivitet och en mildare men klart mer uttalad hyperbilirubinemi än Gilberts syndrom [8,15].

Gränserna överlappar, men upprepade värden över 100 µmol/L utan tydlig utlösande faktor, särskilt vid debut under barndomen, bör föranleda specialistbedömning. Bilirubinnivåer över 150 µmol/L är ovanliga vid isolerat Gilberts syndrom och ska inte accepteras som typiska utan vidare utredning.

Konjugerade ärftliga hyperbilirubinemier

Dubin-Johnsons och Rotors syndrom ger övervägande konjugerad hyperbilirubinemi. De kan liksom Gilberts syndrom vara godartade och förekomma med normala eller nästan normala övriga leverprover, men bilirubinfraktioneringen skiljer tillstånden åt [11].

Förvärvad lever- och gallvägssjukdom

Viral hepatit, metabolt dysfunktionsassocierad steatotisk leversjukdom, alkoholrelaterad leversjukdom, autoimmun hepatit, läkemedelsinducerad leverskada och gallvägsobstruktion ger vanligen andra avvikelser än isolerat okonjugerat bilirubin. Tidig eller samtidig sjukdom kan dock ge ett mindre typiskt mönster. Bedömningen måste därför styras av anamnes, status och övriga leverprover, inte enbart av bilirubinfraktionen.

Behandling och rådgivning

Ingen specifik behandling

Gilberts syndrom kräver ingen farmakologisk behandling. Fenobarbital kan inducera UGT1A1 och sänka bilirubin men har en ogynnsam riskprofil och saknar klinisk indikation vid ett godartat tillstånd.

Patienten bör få tydlig information om att:

• tillståndet inte är en leversjukdom
• det inte leder till cirros eller leverinsufficiens
• lätt ikterus kan återkomma
• bilirubin kan stiga vid fasta, infektion och dehydrering
• nya eller avvikande symtom ändå ska bedömas på vanligt sätt.

Diagnosen bör dokumenteras i journalen. Det minskar risken för upprepade provtagningar, onödig bilddiagnostik och felaktig bedömning av framtida läkemedelsbehandling.

Kost och livsstil

Ingen särskild diet behövs. Regelbundna måltider och tillräckligt vätskeintag kan minska episoder hos personer som besväras av synlig ikterus. Kraftig kalorirestriktion och långvarig fasta kan undvikas, men normala kortare måltidsuppehåll är inte farliga.

En systematisk översikt identifierade 19 äldre och ofta små kliniska nutritionsstudier. Underlaget bekräftar att kraftig kalorirestriktion ökar bilirubin men räcker inte för att rekommendera särskilda livsmedel eller kosttillskott [12]. Det finns ingen grund för generella begränsningar av motion, alkohol inom lågrisknivå eller vanliga födoämnen enbart på grund av Gilberts syndrom.

Vid planerad operation är det rimligt att undvika onödigt lång preoperativ fasta och korrigera dehydrering. En övergående postoperativ bilirubinstegring behöver inte innebära leverskada om den är okonjugerad och övriga leverprover förblir normala.

Läkemedel och farmakogenetik

Grundprincip

UGT1A1 konjugerar inte bara bilirubin utan även vissa läkemedel eller aktiva läkemedelsmetaboliter. Dessutom kan läkemedel hämma UGT1A1 och därmed framkalla en tydligare Gilbertfenotyp. En Gilbertdiagnos innebär dock inte generell läkemedelsintolerans. De flesta läkemedel kan ges i normal dos.

Bilirubin ska inte ensamt användas som mått på nedsatt leverfunktion hos en patient med känt Gilberts syndrom. Vid läkemedel vars dosrekommendation baseras på totalbilirubin bör den okonjugerade fraktionen och övriga leverprover vägas in. Detta är särskilt viktigt inom onkologin, där en isolerad Gilbertstegring annars kan leda till obefogad dosreduktion [16].

Irinotekan

Irinotekan omvandlas till den aktiva metaboliten SN-38, som huvudsakligen inaktiveras genom UGT1A1-medierad glukuronidering. Patienter med två alleler med nedsatt funktion, exempelvis UGT1A1*28/28 eller UGT1A16/*6, har ökad exponering för SN-38 och högre risk för svår neutropeni och diarré. Sambandet är tydligast vid irinotekandoser på minst 180 mg/m² och särskilt vid doser på minst 250 mg/m² [5].

Farmakogenetiska riktlinjer är inte helt enhetliga. Dutch Pharmacogenetics Working Group rekommenderar 70 procent av standarddosen till patienter med UGT1A1-fenotyp motsvarande långsam metaboliserare, följt av upptitrering styrd av tolerans och neutrofilantal. Heterozygota bärare behöver vanligen ingen initial dosändring [17,18]. Svensk onkologisk praxis och aktuellt produktresuméunderlag ska kontrolleras för det aktuella preparatet och behandlingsprotokollet.

En klinisk Gilbertdiagnos är inte en fullständig ersättning för genotypning inför irinotekan. Fenotyp och genotyp korrelerar ofullständigt, och andra UGT1A1-varianter än UGT1A1*28 kan vara relevanta.

Atazanavir

Atazanavir hämmar UGT1A1 och kan ge uttalad okonjugerad hyperbilirubinemi utan hepatocellulär skada. Risken för synlig ikterus och behandlingsavbrott är störst hos personer med två alleler med nedsatt funktion, framför allt UGT1A1*28 eller *37 [6].

Om genotypen redan är känd kan den användas i valet mellan likvärdiga antiretrovirala alternativ. Bilirubinstegringen är i sig inte levertoxicitet, men kosmetiskt störande ikterus kan påverka följsamheten. Bedöm alltid aminotransferaser och andra tecken på samtidig leverskada separat.

Övriga onkologiska läkemedel

Nilotinib och pazopanib hämmar UGT1A1 och kan ge högre bilirubin hos genetiskt predisponerade patienter. I en populationsanalys av nilotinib förekom höggradig hyperbilirubinemi hos 6 procent av normala, 12 procent av intermediära och 48 procent av långsamma UGT1A1-metaboliserare [5]. För pazopanib har genotyper med nedsatt funktion associerats med en kraftigt ökad risk för hyperbilirubinemi, men underlaget räcker inte för generell förhandsreduktion av dosen.

Belinostat metaboliseras delvis via UGT1A1. Internationellt produktunderlag har rekommenderat reducerad startdos till UGT1A1*28-homozygoter, men preparatets aktuella svenska produktinformation och specialistprotokoll ska följas [5].

Paracetamol och andra vanliga läkemedel

En liten farmakokinetisk studie på sex personer med Gilberts syndrom visade 31 procent lägre glukuronidering och 1,7 gånger högre bildning av reaktiva paracetamolmetaboliter jämfört med kontroller [19]. Studien visade förändrad metabolism, inte ökad klinisk leverskada vid rekommenderad dos.

Det finns därför inte tillräckligt underlag för generell dosreduktion av paracetamol hos alla med Gilberts syndrom. Sedvanliga försiktighetsåtgärder gäller, särskilt att undvika överdosering, samtidig svält, hög alkoholkonsumtion och kombination av flera paracetamolinnehållande preparat. Motsvarande gäller att laboratorieobservationer om förändrad glukuronidering inte ska omvandlas till breda varningar för alla NSAID eller statiner utan läkemedelsspecifikt stöd.

Särskilda situationer

Neonatalperioden

Nyfödda har fysiologiskt låg UGT1A1-aktivitet. Gilbertassocierade varianter kan bidra till mer uttalad eller långdragen neonatal hyperbilirubinemi, särskilt tillsammans med amningsrelaterad ikterus, prematuritet, ABO-inkompatibilitet, glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist eller annan hemolys [20,21].

En misstänkt Gilbertvariant förändrar inte de akuta behandlingsgränserna vid neonatal hyperbilirubinemi. Handläggningen ska följa gestationsålders- och åldersanpassade riktlinjer för fototerapi och utbytestransfusion. Gilberts syndrom ensamt förklarar inte mycket höga neonatala bilirubinnivåer.

Graviditet

Gilberts syndrom är inte en kontraindikation mot graviditet och kräver ingen specifik obstetrisk övervakning. Bilirubin kan fluktuera vid hyperemesis, dehydrering, infektion eller fasta. Förhöjda aminotransferaser, högt konjugerat bilirubin, klåda, hypertension, trombocytopeni eller hemolys får inte tillskrivas Gilberts syndrom utan sedvanlig utredning av graviditetsrelaterad leverpåverkan.

Levertransplantation

Eftersom bilirubinkonjugeringen bestäms av donatorleverns UGT1A1-funktion kan en mottagare utveckla en Gilbertfenotyp efter transplantation från en donator med syndromet. Omvänt kan en mottagares tidigare Gilbertfenotyp försvinna efter transplantation med en lever med normal UGT1A1-funktion.

Mindre serier visar att högersidig leverdonation från noggrant utredda levande donatorer med Gilberts syndrom kan genomföras säkert för både donator och mottagare [22,23]. Isolerad okonjugerad hyperbilirubinemi efter transplantation ska dock föranleda uteslutning av hemolys, rejektion, infektion, läkemedelspåverkan och gallvägskomplikation innan en donatorrelaterad Gilbertfenotyp accepteras.

Uppföljning och prognos

Uppföljning

Efter säkerställd typisk diagnos behövs ingen särskild kontroll av bilirubin eller leverprover. Fortsatta prover tas på vanliga kliniska indikationer. Återkommande mätning enbart för att följa Gilberts syndrom riskerar att skapa oro utan att förbättra prognosen.

Ny utredning är motiverad om:

• bilirubinmönstret ändras
• den konjugerade fraktionen ökar
• bilirubin blir tydligt högre än patientens tidigare nivå
• ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas eller GT stiger
• anemi eller hemolystecken uppkommer
• patienten utvecklar klåda, mörk urin, avfärgad avföring, feber eller buksmärta
• ett nytt läkemedel med påverkan på UGT1A1 har satts in.

Gallsten

Bilirubinrik galla kan främja gallstensbildning. I den stora genetiska UK Biobank-analysen var Gilbertgenotypen associerad med gallsten, oddskvot 1,16, 95 procents konfidensintervall 1,12 till 1,20, och kolecystektomi, oddskvot 1,19, 95 procents konfidensintervall 1,14 till 1,25 [2]. En svensk tvillingstudie fann också samband mellan UGT1A1*28 och symtomgivande gallstenssjukdom [24].

Den absoluta riskökningen är liten och motiverar inte screening med ultraljud. Vid typiska gallstenssymtom bör patienten däremot utredas på samma sätt som andra, utan att smärta eller bilirubinstegring automatiskt tillskrivs Gilberts syndrom.

Kardiovaskulär sjukdom och mortalitet

Bilirubin har antioxidativa och antiinflammatoriska egenskaper. Observationsstudier har associerat högre bilirubin och Gilberts syndrom med lägre risk för hjärt-kärlsjukdom, typ 2-diabetes och total mortalitet [4,25]. I en brittisk primärvårdskohort med 4 266 personer med Gilberts syndrom var den justerade mortaliteten ungefär hälften av mortaliteten hos jämförbara personer med normalt bilirubin, mortalitetskvot 0,5, 95 procents konfidensintervall 0,4 till 0,7 [4].

Dessa samband bör inte tolkas som bevis för kausal skyddseffekt. I UK Biobank och FinnGen sågs många inversa samband för uppmätt bilirubin, men inte motsvarande breda samband för den genetiskt bestämda bilirubinökningen. Resultaten talar för betydande confounding från bland annat rökning, kroppssammansättning och allmänt hälsotillstånd [2]. Gilberts syndrom ska därför inte påverka sedvanlig prevention eller behandling av kardiovaskulära riskfaktorer.

Långtidsprognos

Prognosen är utmärkt. Gilberts syndrom leder inte till kronisk leverskada, cirros, portal hypertension eller leverinsufficiens. Livslängden är inte förkortad. Den praktiska nyttan av korrekt diagnos är främst att undvika onödiga utredningar, ge en rimlig förklaring till återkommande mild ikterus och uppmärksamma relevanta läkemedelsinteraktioner.

Källor

1. Wagner KH m.fl. Diagnostic criteria and contributors to Gilbert's syndrome. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 2018. PMID: 29390925
2. Hamilton FW m.fl. Effect of bilirubin and Gilbert syndrome on health: cohort analysis of observational, genetic, and Mendelian randomisation associations. BMJ Medicine 2023. PMID: 37456363
3. De Silva AP m.fl. Gilbert's syndrome: The good, the bad and the ugly. World Journal of Hepatology 2025. PMID: 40027563
4. Horsfall LJ m.fl. Gilbert's syndrome and the risk of death: a population-based cohort study. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2013. PMID: 23701650
5. Nelson RS m.fl. UGT1A1 Guided Cancer Therapy: Review of the Evidence and Considerations for Clinical Implementation. Cancers 2021. PMID: 33805415
6. Gammal RS m.fl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for UGT1A1 and Atazanavir Prescribing. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2016. PMID: 26417955
7. Vítek L, Tiribelli C. Gilbert's syndrome revisited. Journal of Hepatology 2023. PMID: 37390966
8. Kadakol A m.fl. Genetic lesions of bilirubin uridine-diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase causing Crigler-Najjar and Gilbert syndromes: correlation of genotype to phenotype. Human Mutation 2000. PMID: 11013440
9. Burchell B, Hume R. Molecular genetic basis of Gilbert's syndrome. Journal of Gastroenterology and Hepatology 1999. PMID: 10530490
10. Çağan Appak Y m.fl. Gilbert Syndrome and Genetic Findings in Children: A Tertiary-Center Experience from Turkey. Turkish Archives of Pediatrics 2022. PMID: 35781232
11. Sticova E, Jirsa M. New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications. World Journal of Gastroenterology 2013. PMID: 24151358
12. Goluch Z m.fl. Nutrition in Gilbert's Syndrome: A Systematic Review of Clinical Trials According to the PRISMA Statement. Nutrients 2024. PMID: 39064690
13. Mousavi S m.fl. Role of overnight rifampin test in diagnosing Gilbert's syndrome. Indian Journal of Gastroenterology 2005. PMID: 16041102
14. Haverfield EV m.fl. UGT1A1 variation and gallstone formation in sickle cell disease. Blood 2005. PMID: 15388579
15. Bartlett MG, Gourley GR. Assessment of UGT polymorphisms and neonatal jaundice. Seminars in Perinatology 2011. PMID: 21641485
16. Ha VH m.fl. Oncology Drug Dosing in Gilbert Syndrome Associated with UGT1A1: A Summary of the Literature. Pharmacotherapy 2017. PMID: 28494109
17. Dean L. Irinotecan Therapy and UGT1A1 Genotype. Medical Genetics Summaries 2018. PMID: 28520360
18. Abdullah-Koolmees H m.fl. Pharmacogenetics Guidelines: Overview and Comparison of the DPWG, CPIC, CPNDS, and RNPGx Guidelines. Frontiers in Pharmacology 2021. PMID: 33568995
19. de Morais SM m.fl. Decreased glucuronidation and increased bioactivation of acetaminophen in Gilbert's syndrome. Gastroenterology 1992. PMID: 1732127
20. You JY m.fl. Genetic variation features of neonatal hyperbilirubinemia caused by inherited diseases. World Journal of Clinical Pediatrics 2024. PMID: 39654666
21. Žaja O m.fl. Correlation of UGT1A1 TATA-box polymorphism and jaundice in breastfed newborns: early presentation of Gilbert's syndrome. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2014. PMID: 23981182
22. Demirbas T m.fl. Right-lobe liver transplant from donors with Gilbert syndrome. Experimental and Clinical Transplantation 2012. PMID: 22309418
23. Tanoglu A m.fl. Liver transplantation from living donors with Gilbert's syndrome is a safe procedure for both donors and recipients. Clinical Transplantation 2015. PMID: 26271485
24. Marschall HU m.fl. Gallstone disease in Swedish twins is associated with the Gilbert variant of UGT1A1. Liver International 2013. PMID: 23517300
25. Schwertner HA, Vítek L. Gilbert syndrome, UGT1A1*28 allele, and cardiovascular disease risk: possible protective effects and therapeutic applications of bilirubin. Atherosclerosis 2008. PMID: 18343383