Akut lymfatisk leukemi (ALL)

Sammanfattning

Akut lymfatisk leukemi är en malign sjukdom som utgår från omogna lymfoida prekursorceller i benmärgen. Klonen expanderar okontrollerat, tränger undan normal hematopoes och sprids till blod, lymfkörtlar, mjälte, lever, centrala nervsystemet och hos män till testiklarna. Sjukdomen är den vanligaste maligniteten hos barn men förekommer i alla åldrar, och hos vuxna är förloppet både biologiskt aggressivare och behandlingsmässigt svårare.

Debuten är i regel snabb, från några veckor till ett par månader. Symtomen förklaras av benmärgssvikt och av leukemisk infiltration: trötthet och blekhet av anemi, infektioner och feber av neutropeni, blåmärken och slemhinneblödningar av trombocytopeni, samt skelettsmärta, lymfkörtelförstoring, hepatosplenomegali och ibland neurologiska bortfall. Ett stort mediastinalt lymfom med andnöd och vena cava superior-syndrom är en typisk presentation vid T-cellsvarianten.

Diagnostiken bygger på benmärgsundersökning med morfologi, flödescytometrisk immunfenotypning, cytogenetik och molekylärgenetisk analys. Immunfenotypen skiljer B-cellsprekursor-ALL från T-ALL, och den genetiska karakteriseringen är avgörande både för riskklassificering och för terapival. Förekomst av BCR::ABL1, det vill säga Philadelphiakromosom, är den enskilt viktigaste terapistyrande avvikelsen och ses hos omkring en tredjedel av vuxna med B-ALL, med tilltagande frekvens uppåt i åldrarna.

Behandlingen är intensiv, långvarig och uppdelad i induktion, konsolidering, centralnervös profylax och underhållsbehandling under sammanlagt två till tre år. Hos yngre vuxna har övergången till barnonkologiskt inspirerade regimer, med hög kumulativ dos asparaginas, vinkristin och glukokortikoid, gett en påtaglig överlevnadsvinst. Vid Philadelphiapositiv sjukdom har tyrosinkinashämmare förändrat prognosen i grunden, och kemoterapifria induktionsstrategier med dasatinib och blinatumomab ger mycket höga andelar molekylär remission. Immunterapi med blinatumomab och inotuzumab ozogamicin samt CAR-T-behandling har flyttat fram positionerna vid både resistent och nydiagnosticerad sjukdom.

Mätbar kvarvarande sjukdom, ofta benämnd MRD, är den starkaste prognostiska faktorn och styr numera besluten om transplantation och om intensifiering. Att patienten är MRD-negativ efter induktion väger tyngre än de flesta baslinjefaktorer, men även MRD-negativa patienter har nytta av tillägg av blinatumomab i konsolideringen, vilket visats i en randomiserad fas 3-studie.

Prognosen skiljer sig dramatiskt med ålder. Barn botas i omkring 90 procent av fallen. I svenska populationsdata var femårsöverlevnaden för vuxna 18 till 45 år 65 procent under perioden 2007 till 2015, för 46 till 65 år 46 procent och för patienter över 65 år 11 procent. Långtidsöverlevare har en kvarstående överdödlighet och behöver strukturerad uppföljning avseende sena effekter.

Bakgrund och epidemiologi

Förekomst

ALL har en bimodal åldersfördelning med en uttalad topp mellan två och fem års ålder och en andra, lägre stegring efter 50 års ålder. Sjukdomen står för omkring en fjärdedel av all cancer hos barn men för en mindre andel av vuxenleukemierna, där akut myeloisk leukemi dominerar.

I det svenska ALL-registret, som omfattade 933 vuxna diagnosticerade mellan 1997 och 2015, var medianåldern 53 år. Andelen Philadelphiapositiv sjukdom bland undersökta B-ALL var 34 procent, med incidenstopp i åldersgruppen 50 till 59 år. Detta är en påminnelse om att Philadelphiapositiv ALL i den vuxna populationen inte är en undergrupp bland många utan snarare huvudvarianten hos medelålders och äldre.

Amerikanska registerdata över nästan 13 000 patienter från 1980 till 2017 visar samma åldersgradient. Femårsöverlevnaden totalt steg från 51 procent före 1990 till 72 procent från 2010, med 93 procent hos barn 0 till 14 år, 74 procent hos ungdomar 15 till 19 år, 59 procent hos 20- till 39-åringar, 43 procent hos 40- till 59-åringar och under 30 procent hos patienter över 60 år.

Riskfaktorer och etiologi

För den stora majoriteten av fallen finns ingen identifierbar orsak. Kända associationer omfattar:

Sekundär ALL, det vill säga ALL som uppträder efter tidigare malignitet och behandling, är en särskild klinisk entitet med lägre andel Philadelphiapositivitet, högre andel ogynnsam cytogenetik och sämre överlevnad än de novo-sjukdom.

Klassifikation och biologi

ALL delas primärt efter cellursprung.

B-cellsprekursor-ALL utgör omkring 75 till 80 procent av vuxenfallen. Underindelningen sker efter genetisk avvikelse och har direkt terapeutisk relevans:

T-cellsprekursor-ALL utgör omkring 20 till 25 procent av vuxenfallen, drabbar oftare unga män och presenterar sig ofta med mediastinal massa, högt antal leukocyter och centralnervöst engagemang. Den tidiga T-cellsprekursorvarianten, ETP-ALL, har en omogen immunfenotyp med myeloida drag och har historiskt haft sämre respons på induktion. Molekylärt domineras T-ALL av NOTCH1- och FBXW7-mutationer samt av CDKN2A-deletioner.

Philadelphialik ALL förtjänar särskild uppmärksamhet i vuxenpopulationen. Frekvensen ökar från barndom till ung vuxen ålder och gruppen är starkt berikad på IKZF1-deletioner. I CALGB 10403 var förekomsten av den Philadelphialika genexpressionssignaturen en oberoende negativ prognostisk faktor. Identifieringen är kliniskt relevant eftersom ABL-klassfusioner kan vara känsliga för tyrosinkinashämmare och JAK-STAT-avvikelser potentiellt för JAK-hämmare.

Patofysiologi

Sjukdomen uppstår genom en ackumulation av genetiska händelser i en lymfoid prekursorcell. Ett initierande event, ofta en kromosomtranslokation eller en aneuploidi, uppkommer i många barnfall redan under fosterlivet och kan påvisas retrospektivt i navelsträngsblod åratal före insjuknandet. Denna preleukemiska klon är i sig inte tillräcklig för sjukdom. Först när sekundära händelser tillkommer, typiskt deletioner eller mutationer i gener som styr B-cellsdifferentiering som IKZF1, PAX5 och EBF1, i cellcykelregulatorer som CDKN2A och CDKN2B, eller aktiverande förändringar i signalvägar som RAS och JAK-STAT, uppstår en fullt transformerad klon.

Resultatet är en cell som har förlorat förmågan att mogna vidare, som undgår apoptos och som prolifererar utan yttre stimulering. Den leukemiska klonen expanderar i benmärgen och konkurrerar ut normal hematopoes, dels genom ren rumslig undanträngning, dels genom att förändra stromamiljön och de lösliga faktorer som normalt understödjer blodbildningen. Detta förklarar varför patienten kan vara uttalat cytopen redan innan märgen är fullständigt ersatt.

Klonens spridning utanför benmärgen sker till lymfoid vävnad, lever, mjälte och till anatomiska sanktuarier med begränsad läkemedelspenetration. Centrala nervsystemet och testiklarna är de viktigaste av dessa. Leukemiceller kan nå de meningeala rummen via vener i skallbasen och etablera sig i subaraknoidalrummet där systemiskt tillförda cytostatika i normala doser når otillräckliga koncentrationer. Detta är den fysiologiska grunden för att centralnervös profylax alltid ingår i behandlingen, oavsett om engagemang påvisats vid diagnos.

Klinisk bild

Debutsymtom

Symtomdurationen före diagnos är oftast kort, från dagar till några månader. Symtombilden kan delas i två grupper.

Benmärgssvikt:

• Anemi: trötthet, dyspné vid ansträngning, blekhet, palpitationer, huvudvärk
• Neutropeni: feber, återkommande eller svårläkta infektioner, munhåleinfektioner, perianala abscesser
• Trombocytopeni: petekier, blåmärken, näsblödning, tandköttsblödning, menorragi

Leukemisk infiltration:

• Skelett- och ledsmärta, framför allt hos barn men förekommande hos vuxna, ibland feltolkat som reumatisk sjukdom
• Lymfkörtelförstoring, ofta generaliserad och oöm
• Hepatosplenomegali med bukobehag och tidig mättnadskänsla
• Mediastinal massa vid T-ALL, med hosta, dyspné, stridor eller vena cava superior-syndrom
• Centralnervöst engagemang med huvudvärk, kranialnervspares, illamående, synpåverkan eller meningism
• Testikelinfiltration med oöm ensidig svullnad
• Hudinfiltrat, gingival hyperplasi och ögonengagemang är mindre vanligt än vid AML men förekommer

Allmänsymtom med feber utan påvisad infektion, nattsvettningar och viktnedgång är vanliga och beror på cytokinfrisättning från den leukemiska klonen.

Akuta presentationer som kräver omedelbar handläggning

Vid stor mediastinal massa ska sedering och generell anestesi hanteras med stor försiktighet, eftersom luftvägskollaps och kardiovaskulär kollaps kan uppstå i liggande position.

Differentialdiagnoser

Den viktigaste avgränsningen görs mot andra orsaker till pancytopeni, blastförekomst och lymfkörtelförstoring. Två distinktioner har omedelbara terapeutiska konsekvenser. Den första är mot akut myeloisk leukemi, eftersom induktionsregimerna skiljer sig fullständigt och eftersom akut promyelocytleukemi kräver omedelbar behandling med all-trans-retinsyra vid minsta misstanke. Den andra är mot mogen B-cellsleukemi av Burkitttyp, där behandlingen bygger på korta, mycket intensiva block och där tumörlysrisken är extrem. Båda avgränsningarna görs med flödescytometri inom timmar, vilket är skälet till att materialet ska säkras innan någon behandling påbörjas.

Utredning

Handläggning vid misstanke

Misstanke om akut leukemi ska leda till kontakt med hematologisk enhet samma dag. Utredningen ska inte fördröjas av att provsvar inväntas i öppenvård, och patienten ska inte skickas hem med planerad återkomst. Tre situationer motiverar akut inläggning oberoende av det slutgiltiga blodstatusresultatet: feber hos en patient med misstänkt neutropeni, pågående blödning vid trombocytopeni och tecken på luftvägspåverkan eller vena cava superior-syndrom.

Innan patienten överförs bör blodstatus med differentialräkning, elektrolyter, kreatinin, urat, laktatdehydrogenas, leverstatus och koagulationsstatus vara tagna, och vätsketillförsel påbörjad vid hög tumörbörda. Glukokortikoid ska inte ges innan diagnostiskt material säkrats, eftersom även en kort steroidbehandling kan reducera blastförekomsten så mycket att immunfenotypning och genetisk karakterisering försvåras eller omöjliggörs. Detta är ett vanligt och konsekvensrikt misstag när skelettsmärta eller lymfkörtelförstoring initialt tolkas som ett inflammatoriskt tillstånd.

Initial provtagning

Blodstatus med differentialräkning visar oftast anemi och trombocytopeni. Antalet leukocyter kan vara lågt, normalt eller kraftigt förhöjt, och avsaknad av leukocytos utesluter inte diagnosen. Blaster i perifert blod stärker misstanken men kan saknas vid aleukemisk presentation.

Övrig initial provtagning omfattar:

• Elektrolyter, kreatinin, urat, kalcium, fosfat, magnesium och laktatdehydrogenas för bedömning av tumörlysrisk
• Leverstatus och bilirubin
• Koagulationsstatus med PK, APTT och fibrinogen samt D-dimer vid blödningsmisstanke
• CRP, blododlingar och riktade infektionsprover vid feber
• Virusserologi för hepatit B och C, HIV, cytomegalovirus och Epstein-Barr-virus inför immunsuppression
• Graviditetstest hos fertila kvinnor
• HLA-typning av patient och eventuella syskon när allogen transplantation kan bli aktuell

Benmärgsundersökning

Diagnosen ställs på benmärgsaspirat, kompletterat med biopsi vid torrtapp eller vid fibros. Definitionsmässigt krävs i regel minst 20 procent lymfoblaster i benmärgen enligt gängse klassifikationssystem.

Fyra analyser görs parallellt:

1. Morfologi och cytokemi. Lymfoblaster är myeloperoxidasnegativa, vilket skiljer dem från myeloblaster.
2. Flödescytometrisk immunfenotypning. Avgör linjetillhörighet och definierar ett patientspecifikt fenotypmönster som senare används för MRD-mätning. B-cellsprekursorer uttrycker CD19, CD79a, CD22 och ofta CD10 och TdT. T-linjen uttrycker cytoplasmatiskt CD3 tillsammans med CD7 och varierande CD1a, CD2, CD4, CD5 och CD8. Uttrycket av CD19, CD22 och CD20 är dessutom direkt terapeutiskt relevant eftersom det avgör möjligheten till blinatumomab, inotuzumab och CAR-T-behandling.
3. Cytogenetik. Karyotypering kompletterad med riktad FISH för BCR::ABL1 och KMT2A-rearrangemang.
4. Molekylärgenetik. RT-PCR för BCR::ABL1 med transkripttypning, samt bred sekvensering eller genexpressionsanalys för att identifiera Philadelphialik sjukdom, IKZF1-status och andra terapirelevanta avvikelser.

Centralnervös utredning

Lumbalpunktion med cytologi och flödescytometri på likvor ingår i stadieindelningen och kombineras vanligen med den första intratekala behandlingen. Punktionen bör utföras när trombocytnivån är adekvat och helst av erfaren operatör, eftersom en traumatisk punktion med blastkontamination försämrar prognosen. Vid neurologiska symtom kompletteras med magnetkameraundersökning av hjärna och ryggmärg.

Bilddiagnostik och organbedömning

Datortomografi av thorax och buk kartlägger mediastinal massa, lymfkörtel- och organengagemang. Ekokardiografi eller motsvarande utförs före antracyklinbehandling. Testikelundersökning ingår i statusundersökningen hos män. Fertilitetsbevarande åtgärder ska erbjudas och planeras innan behandlingsstart, vilket i praktiken innebär spermienedfrysning hos män och individualiserad bedömning hos kvinnor.

Riskvärdering och MRD

Riskstratifieringen bygger på ålder, leukocytantal vid diagnos, immunfenotyp, genetisk avvikelse, centralnervöst engagemang och framför allt på behandlingssvaret mätt som MRD.

MRD mäts med flödescytometri, med kvantitativ PCR mot immunglobulin- och T-cellsreceptorrearrangemang eller mot fusionstranskript, eller med sekvensering av nästa generation. Vanliga tröskelvärden är 0,01 procent för flödescytometri och lägre för molekylära metoder. MRD-status efter induktion och efter tidig konsolidering är den starkaste enskilda prognostiska faktorn och överskuggar i de flesta analyser baslinjefaktorer som leukocytantal och ålder.

Behandling

Behandlingsprinciper

Behandlingen är protokollstyrd, sträcker sig över två till tre år och delas i faser:

Barnonkologiskt inspirerade regimer hos yngre vuxna

Observationen att ungdomar som behandlades enligt barnprotokoll klarade sig bättre än jämnåriga som behandlades enligt vuxenprotokoll ledde till en systematisk omläggning. Skillnaden ligger i den kumulativt högre dosen av icke-myelosuppressiva läkemedel, framför allt asparaginas, vinkristin och glukokortikoid, i mer intensiv centralnervös profylax och i strikt protokolltrohet.

I den prospektiva studien CALGB 10403 behandlades 295 utvärderbara patienter med en median ålder på 24 år enligt ett barnonkologiskt protokoll administrerat av vuxenhematologiska team. Medianen för händelsefri överlevnad var 78,1 månader jämfört med 30 månader för historiska kontroller, treårig händelsefri överlevnad var 59 procent och treårig totalöverlevnad 73 procent. Den behandlingsrelaterade mortaliteten var 3 procent. Fetma och Philadelphialik genexpressionssignatur var kopplade till sämre utfall.

En systematisk översikt och metaanalys som jämförde barnonkologiskt inspirerade regimer med hyper-CVAD hos ungdomar och unga vuxna talar för de förstnämnda. Den övre åldersgränsen för denna strategi diskuteras fortlöpande; många centra tillämpar den upp till 40 till 45 år och använder dosreducerade varianter upp till omkring 60 år.

Asparaginas är den komponent som ger mest tolerabilitetsproblem hos vuxna. Toxiciteten omfattar hypersensitivitetsreaktioner, pankreatit, hyperbilirubinemi och steatos, hypertriglyceridemi, hyperglykemi samt både trombos och blödning till följd av påverkan på antitrombin och fibrinogen. Strukturerad monitorering, profylaktisk antikoagulation enligt lokala rutiner, substitution av antitrombin vid behov och en tydlig plan för hur reaktioner ska hanteras är förutsättningar för att den kumulativa dosen ska kunna hållas.

Philadelphiapositiv ALL

Tyrosinkinashämmare i kombination med kemoterapi förändrade prognosen redan under 2000-talets första decennium, och i svenska registerdata var Philadelphiapositiv sjukdom under den senare perioden inte längre kopplad till försämrad prognos utan tvärtom till lägre dödsrisk.

Utvecklingen har därefter gått mot kemoterapifria induktionsstrategier. I den italienska studien D-ALBA behandlades 63 nydiagnosticerade vuxna, medianålder 54 år utan övre åldersgräns, med dasatinib och glukokortikoid följt av blinatumomab. Komplett remission uppnåddes hos 98 procent. Andelen med molekylär respons var 29 procent vid slutet av dasatinibinduktionen och 60 procent efter två cykler blinatumomab, med ytterligare ökning vid fler cykler. Vid 18 månaders medianuppföljning var totalöverlevnaden 95 procent och den sjukdomsfria överlevnaden 88 procent. Sämre utfall sågs vid IKZF1-deletion i kombination med ytterligare genetiska avvikelser. ABL1-mutationer som uppträdde under induktionen eliminerades av blinatumomab. Långtidsuppföljningen har bekräftat hållbarheten i resultaten.

Praktiska konsekvenser:

• Tyrosinkinashämmare ska påbörjas så snart BCR::ABL1 bekräftats och kan inledas redan vid stark misstanke
• Andra och tredje generationens hämmare ger djupare molekylära svar än imatinib; ponatinib täcker även T315I-mutationen men kräver noggrann kardiovaskulär monitorering
• Centralnervös profylax är obligat eftersom flera tyrosinkinashämmare har begränsad penetration över blodhjärnbarriären
• Molekylär monitorering av BCR::ABL1 med kvantitativ PCR styr behandlingen, och mutationsanalys utförs vid stigande transkriptnivåer
• Indikationen för allogen transplantation i första remission har minskat hos patienter som når djup molekylär respons

Immunterapi vid Philadelphianegativ B-ALL

Blinatumomab är en bispecifik antikroppskonstruktion som binder CD19 på leukemicellen och CD3 på T-cellen och därigenom riktar en cytotoxisk T-cellsrespons mot leukemin. I den randomiserade fas 3-studien TOWER jämfördes blinatumomab med kemoterapi hos 405 vuxna med tungt förbehandlad B-cellsprekursor-ALL. Medianöverlevnaden var 7,7 mot 4,0 månader till blinatumomabs fördel, och andelen komplett remission med full hematologisk återhämtning var 34 mot 16 procent.

Den mest betydelsefulla studien för nydiagnosticerad sjukdom är E1910. Patienter 30 till 70 år med BCR::ABL1-negativ B-ALL som uppnått MRD-negativ remission efter induktion och intensifiering randomiserades till fyra cykler blinatumomab i tillägg till konsolidering eller till enbart konsolidering. Vid 43 månaders medianuppföljning var treårsöverlevnaden 85 mot 68 procent, med en hazardkvot för död på 0,41, och den treåriga recidivfria överlevnaden 80 mot 64 procent. Neuropsykiatriska händelser var vanligare i blinatumomabgruppen. Resultatet är principiellt viktigt eftersom det visar att MRD-negativitet med konventionella metoder inte innebär att sjukdomen är eliminerad.

Även upfrontstrategier med blinatumomab tidigt i förloppet har visat förbättrad MRD-clearance och förbättrat utfall i fas 2-studier.

Inotuzumab ozogamicin är en antikropp-läkemedelskonjugatbehandling riktad mot CD22 och kopplad till kalikeamicin. I fas 3-studien INO-VATE hos vuxna med recidiverande eller refraktär ALL var andelen komplett remission 80,7 mot 29,4 procent jämfört med intensiv kemoterapi, och en betydligt högre andel av dem som svarade blev MRD-negativa, 78,4 mot 28,1 procent. Den begränsande toxiciteten är levervenocklusiv sjukdom, som uppträdde hos 11 procent mot 1 procent, med särskilt ökad risk hos patienter som därefter genomgår allogen transplantation eller som fått konditionering med två alkylerare. Riskminimering innefattar begränsat antal cykler före transplantation, undvikande av dubbel alkylerarkonditionering och övervägande av ursodeoxicholsyra.

CAR-T-behandling

Autologa T-celler som genetiskt modifierats med en kimär antigenreceptor mot CD19 har etablerats vid recidiverande och refraktär B-ALL. I den globala fas 2-studien av tisagenlekleucel hos barn och unga vuxna uppnådde 81 procent remission inom tre månader, samtliga med MRD-negativitet, med en total överlevnad på 90 procent vid sex månader och 76 procent vid tolv månader. Treårsuppföljningen har bekräftat att en betydande andel av responderna är långvariga.

Toxiciteten är karakteristisk och kräver särskild beredskap. Cytokinfrisättningssyndrom uppträdde hos 77 procent, varav knappt hälften behandlades med tocilizumab, och neurologiska händelser hos 40 procent. Hos vuxna finns motsvarande produkter, och behandlingen kräver ett center med etablerad organisation för cellterapi, intensivvårdsberedskap och strukturerad hantering av immuneffektorcellsassocierat neurotoxicitetssyndrom.

Allogen stamcellstransplantation

Indikationen för allogen transplantation i första remission har smalnat i takt med att immunterapi och MRD-styrning införts. Traditionella indikationer har varit ogynnsam genetik, högt leukocytantal vid diagnos, sen remission och persisterande MRD. Numera är kvarstående eller återkommande MRD den dominerande indikationen, medan djup och stabil MRD-negativitet hos en patient med i övrigt gynnsam profil talar för att transplantation kan avstås eller skjutas upp.

Beslutet vägs mot transplantationsrelaterad mortalitet, risken för kronisk graft-versus-host-sjukdom och patientens komorbiditet. Vid recidiv efter transplantation eller vid sjukdom som inte svarar på immunterapi är prognosen fortsatt allvarlig.

Äldre och sköra patienter

Patienter över 60 till 65 år tolererar intensiva regimer dåligt, och den behandlingsrelaterade mortaliteten är hög. Behandlingsstrategin bygger på:

• Dosreducerad kemoterapi kombinerad med tyrosinkinashämmare vid Philadelphiapositiv sjukdom, där kemoterapifria kombinationer är särskilt attraktiva
• Immunterapibaserade regimer med blinatumomab eller inotuzumab i frontlinjen för att minska kemoterapiintensiteten
• Noggrann geriatrisk bedömning av funktionsnivå, kognition, nutrition och samsjuklighet före behandlingsbeslut
• Tydligt formulerade behandlingsmål, där palliativ inriktning med glukokortikoid, låg dos kemoterapi och understödjande behandling ibland är det rimliga alternativet

Understödjande behandling

Understödjande behandling är avgörande för utfallet och omfattar:

• Tumörlysprofylax med rikligt vätskeintag, allopurinol vid låg till intermediär risk och rasburikas vid hög risk eller etablerat syndrom, samt tät elektrolytmonitorering under de första dygnen
• Infektionsprofylax med antimykotisk profylax under långvarig neutropeni, profylax mot Pneumocystis jirovecii under hela behandlingstiden och därefter, samt antiviral profylax vid indikation
• Febril neutropeni som handläggs som en medicinsk akutsituation
• Transfusionsstöd med bestrålade blodprodukter till transplantationskandidater
• Central venös infart och strukturerad munvård
• Antiemetika, nutritionsstöd och smärtlindring
• Fertilitetsrådgivning före behandlingsstart
• Psykosocialt stöd, särskilt till ungdomar och unga vuxna, hos vilka bristande följsamhet under den långa underhållsfasen är en dokumenterad orsak till recidiv

Komplikationer

Behandlingsrelaterade komplikationer

Sjukdomsrelaterade komplikationer

Recidiv är den allvarligaste komplikationen och kan uppträda i benmärgen, i centrala nervsystemet, i testiklarna eller som extramedullär sjukdom på annan lokal. Isolerat centralnervöst recidiv är ovanligt vid adekvat profylax men förekommer, särskilt vid T-ALL och vid TCF3::PBX1.

En särskild recidivmekanism efter riktad immunterapi är antigenförlust. Efter CD19-riktad behandling kan sjukdomen återkomma som CD19-negativ, och efter CD22-riktad behandling som CD22-negativ eller med nedreglerat antigenuttryck. Linjeskifte till myeloid fenotyp förekommer, framför allt vid KMT2A-rearrangerad sjukdom. Ny immunfenotypning vid varje recidiv är därför obligatorisk innan behandlingsval görs.

Prognos och uppföljning

Prognostiska faktorer

Överlevnad

Överlevnaden har förbättrats successivt men är starkt åldersberoende. Svenska populationsdata visade att femårsöverlevnaden mellan perioderna 1997 till 2006 och 2007 till 2015 steg från 50 till 65 procent hos patienter 18 till 45 år, från 25 till 46 procent hos 46- till 65-åringar och från 7 till 11 procent hos patienter över 65 år. Medelålders män med Philadelphianegativ B-ALL hade sämre överlevnad än kvinnor i samma åldersgrupp.

Det är viktigt att notera att dessa siffror härrör från en period före den breda introduktionen av blinatumomab, inotuzumab och CAR-T-behandling samt före den systematiska MRD-styrningen, och att aktuella utfall därför sannolikt är bättre.

Uppföljning under och efter behandling

Under aktiv behandling följs patienten med täta blodstatuskontroller, organfunktionsprover, benmärgsundersökning vid definierade tidpunkter samt MRD-mätning enligt protokoll. Vid Philadelphiapositiv sjukdom monitoreras BCR::ABL1-transkript kvantitativt.

Efter avslutad behandling glesas kontrollerna successivt. De första två åren är recidivrisken högst och kontrollerna tätast. Uppföljningen ska utöver recidivövervakning innefatta strukturerad bedömning av sena effekter.

Sena effekter

Långtidsöverlevare efter ALL har en kvarstående överdödlighet. I det svenska registret var den standardiserade mortalitetskvoten 5,7 för patienter som överlevt fem år från diagnos. Nordiska data från barnpopulationen bekräftar en förhöjd sen mortalitet, drivet av recidiv, sekundära maligniteter och kardiovaskulär sjukdom.

Områden som ska följas:

• Kardiovaskulär funktion, framför allt efter antracykliner och efter mediastinal strålbehandling
• Endokrin funktion, med tyreoideafunktion, tillväxt hos barn, gonadfunktion och metabolt syndrom
• Fertilitet, med rådgivning och vid behov reproduktionsmedicinsk utredning
• Skeletthälsa, med bentäthet och uppmärksamhet på osteonekros
• Neurokognitiv funktion, särskilt efter centralnervös strålbehandling och intensiv intratekal behandling
• Sekundära maligniteter, med anpassad screening
• Psykosocial funktion, med stöd för återgång till studier och arbete

Recidivbehandling

Vid recidiv görs fullständig ny karakterisering med immunfenotyp, cytogenetik och molekylär analys, eftersom både biologin och antigenuttrycket kan ha förändrats. Behandlingsvalet styrs av tid till recidiv, tidigare behandling, antigenuttryck och patientens kondition. Vid CD19-positiv sjukdom är blinatumomab eller CAR-T aktuella alternativ, vid CD22-positiv sjukdom inotuzumab, och vid Philadelphiapositiv sjukdom byte av tyrosinkinashämmare styrt av mutationsanalys. Målet är i regel att uppnå en djup remission som kan konsolideras med allogen transplantation, och inklusion i klinisk studie ska alltid övervägas.

Källor

1. Kantarjian H, Jabbour E. Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: 2025 Update on Diagnosis, Therapy, and Monitoring. American Journal of Hematology 2025. PMID: 40377367
2. DuVall AS m.fl. American Society of Hematology 2026 guidelines for frontline management of acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. Blood Advances 2026. PMID: 41670627
3. Lennmyr E m.fl. Survival in adult acute lymphoblastic leukaemia (ALL): A report from the Swedish ALL Registry. European Journal of Haematology 2019. PMID: 31074910
4. Sasaki K m.fl. Acute lymphoblastic leukemia: A population-based study of outcome in the United States based on the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) database, 1980-2017. American Journal of Hematology 2021. PMID: 33709456
5. Stock W m.fl. A pediatric regimen for older adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia: results of CALGB 10403. Blood 2019. PMID: 30658992
6. Siegel SE m.fl. Pediatric-Inspired Treatment Regimens for Adolescents and Young Adults With Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Review. JAMA Oncology 2018. PMID: 29450465
7. Su W m.fl. The Efficacy of Pediatric-Inspired Regimens vs. Hyper-CVAD in the Treatment of Adolescents and Young Adults With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Systematic Review and Meta-Analysis. American Journal of Hematology 2025. PMID: 39945071
8. Zeckanovic A m.fl. Pediatric-Inspired Regimens in the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia in Adolescents and Young Adults: A Systematic Review. Current Oncology 2023. PMID: 37754540
9. Foà R m.fl. Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 33085860
10. Foà R m.fl. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL. Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 38127722
11. Litzow MR m.fl. Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 39047240
12. Bassan R m.fl. Up-front blinatumomab improves MRD clearance and outcome in adult Ph-negative B-lineage ALL: the GIMEMA LAL2317 phase 2 study. Blood 2025. PMID: 40009490
13. Kantarjian H m.fl. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28249141
14. Jabbour EJ m.fl. Frontline Ph-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia treatment and the emerging role of blinatumomab. Blood Cancer Journal 2024. PMID: 39562780
15. Kantarjian HM m.fl. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27292104
16. Kantarjian HM m.fl. Hepatic adverse event profile of inotuzumab ozogamicin in adult patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukaemia: results from the open-label, randomised, phase 3 INO-VATE study. Lancet Haematology 2017. PMID: 28687420
17. Jabbour EJ m.fl. Inotuzumab Ozogamicin as First-Line Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 2025. PMID: 39909815
18. Maude SL m.fl. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 29385370
19. Laetsch TW m.fl. Three-Year Update of Tisagenlecleucel in Pediatric and Young Adult Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in the ELIANA Trial. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36399695
20. Othman T m.fl. The Role of CAR T-Cell Therapy in Relapsed/Refractory Adult B-ALL. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 2024. PMID: 39413830
21. Tasian SK m.fl. Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia. Blood 2017. PMID: 28972016
22. Iacobucci I, Roberts KG. Genetic Alterations and Therapeutic Targeting of Philadelphia-Like Acute Lymphoblastic Leukemia. Genes 2021. PMID: 34062932
23. Shiraz P m.fl. T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Current Concepts in Molecular Biology and Management. Biomedicines 2021. PMID: 34829849
24. Arslan S m.fl. Indications for Allogeneic HCT in Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia in First Complete Remission. Current Treatment Options in Oncology 2021. PMID: 34097131
25. Chevillon F m.fl. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult with acute lymphoblastic leukemia: evolving indications and modalities in shifting landscape. Leukemia and Lymphoma 2026. PMID: 41231216
26. Riley DO m.fl. Pegaspargase in Practice: Minimizing Toxicity, Maximizing Benefit. Current Hematologic Malignancy Reports 2021. PMID: 33978914
27. Schwartz M, Wieduwilt MJ. New approaches to the treatment of older adults with acute lymphoblastic leukemia. Seminars in Hematology 2020. PMID: 33256901
28. Rosenberg AS m.fl. Secondary acute lymphoblastic leukemia is a distinct clinical entity with prognostic significance. Blood Cancer Journal 2017. PMID: 28885611
29. Sørensen GV m.fl. Late mortality among survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia diagnosed during 1971-2008 in Denmark, Finland, and Sweden: A population-based cohort study. Pediatric Blood and Cancer 2022. PMID: 34582112