Fibrosis-4 (FIB-4)-index för leverfibros

Klinisk bakgrund

Leverbiopsi är referensstandard för fibrosstadierning men är invasiv, kostsam och belastad med komplikationsrisk. Behovet av ett icke-invasivt triageringsverktyg är särskilt uttalat i primärvård och i stora kohorter av patienter med kronisk hepatit C, hepatit B och NAFLD/MASLD, där majoriteten inte har avancerad fibros och inte bör remitteras vidare till elastografi eller biopsi. Fibrosis-4 (FIB-4)-index fyller just denna funktion: det är ett billigt, reproducerbart serumindex baserat på ålder och tre rutinprover som i första hand används för att utesluta avancerad fibros (Ishak 4–6 eller METAVIR F3–F4) och därmed minska andelen patienter som går vidare till mer resurskrävande utredning.

Beräkning av FIB-4

Formeln är:

$$\text{FIB-4} = \frac{\text{ålder [år]} \times \text{ASAT [U/L]}}{\text{TPK [}\times10^9\text{/L]} \times \sqrt{\text{ALAT [U/L]}}}$$

De fyra variablerna är ålder, ASAT, ALAT och TPK, alla tillgängliga i standardlab. Kvoten har ingen enhet. Högre ålder och högre ASAT driver värdet uppåt; högre TPK och högre ALAT driver det nedåt. Att ALAT ingår i nämnaren återspeglar att en hög ALAT i förhållande till ASAT (det vill säga ett lågt ASAT/ALAT-kvot) talar mot avancerad fibros i många leversjukdomar.

FIB-4 härleddes av Sterling m.fl. i en retrospektiv analys av 832 patienter med HIV/HCV-koinfektion i APRICOT-studien [1]. Kohorten delades slumpmässigt i ett träningsset (n=555) och ett valideringsset (n=277). Fibros bedömdes med Ishak-score, och utfallet var avancerad fibros definierad som Ishak 4–6. Multivariat logistisk regression identifierade ålder, ASAT, TPK och (som alternativ till INR) ALAT som signifikanta prediktorer. AUROC för indexet var 0,765 för att skilja Ishak 0–3 från 4–6. Vid cutoff <1,45 i valideringssetet var negativt prediktivt värde (NPV) för att utesluta avancerad fibros 90 % vid en sensitivitet på 70 %. Vid cutoff >3,25 var positivt prediktivt värde (PPV) 65 % vid en specificitet på 97 %. Med dessa trösklar klassificerades 87 % av patienterna med värden utanför gråzonen korrekt, och leverbiopsi kunde undvikas hos 71 % av valideringsgruppen [1].

Tolkning i praktiken

Kalkylatorn använder de ursprungliga trösklarna från härledningsstudien:

Det centrala är att FIB-4 är ett uteslutningstest. Ett värde under 1,45 har högt NPV och ska ge trygghet att avstå från vidare fibrosutredning. Ett värde över 3,25 har hög specificitet men måttligt PPV, och bekräftelse med bildgivande metod rekommenderas innan ställningstagande till biopsi eller behandling.

Vid NAFLD/MASLD har AASLD och EASL publicerat algoritmer där en lägre övre tröskel (2,67) används för att styra vidare till VCTE, och en lägre undre tröskel (1,3) för att definiera låg risk. Dessa avviker från kalkylatorns trösklar (1,45 respektive 3,25) men bygger på samma logik och samma index. Skillnaden återspeglar att riktlinjerna optimerat cutoffs för en bredare NAFLD-population med lägre prevalens av avancerad fibros än härledningskohorten.

Validering och prestanda

NAFLD/MASLD. I en individuell patientdatametaanalys från LITMUS-konsortiet (2 518 biopsy-proven NAFLD-patienter från 25 studier, medianålder 54 år, 46 % med typ 2-diabetes) var FIB-4:s tidsberoende AUC vid 5 år för ett sammansatt prognostiskt utfall (totaldödlighet, HCC, levertransplantation, cirroskomplikationer) 0,74 (95 % CI 0,64–0,82), jämförbart med histologi (0,72) och VCTE (0,76) [2]. Detta visar att FIB-4 inte bara stadiernar fibros utan också har prognostiskt värde.

NAFLD med typ 2-diabetes. En systematisk review och metaanalys (12 studier, n=5 624) fann att FIB-4 vid låga cutoffs (1,3–1,67) hade en sensitivitet på 0,74 och specificitet på 0,62 (HSROC 0,75), och vid höga cutoffs (2,67–3,25) en sensitivitet på 0,33 och specificitet på 0,92 (HSROC 0,85) [3]. NPV vid låg cutoff var 0,82 och PPV vid hög cutoff 0,70. Kritiskt var att NPV sjönk under 0,90 när prevalensen av avancerad fibros översteg 30 %, vilket är vanligt hos diabetespatienter. Detta innebär att FIB-4 ensamt inte räcker för att tryggt utesluta avancerad fibros i denna högriskgrupp, och att VCTE bör läggas in tidigare i algoritmen.

Kronisk hepatit B. I en kinesisk multicenterstudie (discovery n=433, extern validering n=568) var AUROC för FIB-4 vid avancerad fibros 0,733 [4]. Standardcutoff 3,25 gav PPV 81,1 % men klassificerade endast 12,2 % av patienterna. Författarna föreslog optimerade cutoffs (2,25 för signifikant fibros, 3,00 för avancerad fibros) med PPV 91,3 % respektive 80,6 %, men dessa har inte vunnit allmän acceptans och avviker från kalkylatorns trösklar. FIB-4 presterade dåligt för att diagnostisera cirros (PPV endast ca 50–60 %) och rekommenderas inte för detta ändamål vid hepatit B [4].

Begränsningar

Åldersextremer. McPherson m.fl. studerade 634 biopsy-proven NAFLD-patienter uppdelade i fem åldersgrupper [5]. Hos patienter ≤35 år var FIB-4 i praktiken oanvändbart (AUROC 0,60, inte signifikant) för att detektera avancerad fibros. Hos patienter >35 år presterade indexet väl (AUROC 0,77–0,84), men specificiteten föll med stigande ålder och blev oacceptabelt låg hos patienter ≥65 år (35 % vid cutoff 1,3), vilket innebar en hög andel falskt positiva. Författarna föreslog en högre cutoff (≥2,0) för patienter ≥65 år, vilket förbättrade specificiteten till 70 % med bibehållen sensitivitet (77 %) [5]. Kalkylatorn använder emellertid de ursprungliga trösklarna oavsett ålder, och resultatet bör tolkas med särskild försiktighet hos patienter under 35 eller över 65 år.

Härledningspopulation. FIB-4 utvecklades hos HIV/HCV-koinfekterade patienter, en population med specifika drag (immunsuppression, läkemedelspåverkan på TPK, hög fibrosprevalens). Att indexet sedan visat sig fungera även vid NAFLD/MASLD och kronisk hepatit B är empiriskt validerat men inte självklart, och prestandan varierar med underliggande sjukdom och fibrosprevalens.

Transaminasfluktuationer. Vid akut hepatit eller kraftig transaminasstegring (till exempel vid HCV-behandling eller immunreaktion vid hepatit B) påverkas ALAT och ASAT kraftigt, vilket kan över- eller underskatta FIB-4. Indexet bör beräknas på stabila värden, inte under akut fas.

Gråzonen. En betydande andel patienter hamnar i intervallet 1,45–3,25, där indexet inte ger något beslutsstöd. Detta är accepterat och är skälet till att FIB-4 är ett triageringsverktyg, inte ett diagnostiskt test. Andelen i gråzonen varierar med populationen men uppgår ofta till 25–35 %.

Cirrosdetektion. FIB-4 är inte tillräckligt träffsäkert för att diagnostisera cirros. Vid hepatit B var PPV för cirros endast ca 50–60 % [4], och motsvarande begränsningar finns även vid NAFLD. För cirrosdiagnostik bör elastografi eller biopsi användas.

Källor

1. Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, m.fl. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology. 2006;43(6):1317-25. PMID: 16729309
2. Mózes FE, Lee JA, Vali Y, m.fl. Performance of non-invasive tests and histology for the prediction of clinical outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: an individual participant data meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(8):704-713. PMID: 37290471
3. Han JW, Kim HY, Yu JH, m.fl. Diagnostic accuracy of the Fibrosis-4 index for advanced liver fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Clin Mol Hepatol. 2024;30(Suppl):S147-S158. PMID: 39048521
4. Liu K, Qin M, Tao K, m.fl. Identification and external validation of the optimal FIB-4 and APRI thresholds for ruling in chronic hepatitis B related liver fibrosis in tertiary care settings. J Clin Lab Anal. 2021;35(2):e23640. PMID: 33146916
5. McPherson S, Hardy T, Dufour JF, m.fl. Age as a Confounding Factor for the Accurate Non-Invasive Diagnosis of Advanced NAFLD Fibrosis. Am J Gastroenterol. 2017;112(5):740-751. PMID: 27725647