Milanokriterierna för levertransplantation

Klinisk bakgrund

Levertransplantation vid hepatocellulär cancer (HCC) på cirroslever ställer ett dubbelt krav på urvalet: patienten ska ha tillräckligt begränsad tumörbördan för att recidivrisken efter transplantation ska vara låg, och samtidigt ska de knappa donororganen fördelas så att överlevnaden är acceptabel i populationen som helhet. Utan ett strukturerat urval blir risken att transplantationen förbrukar ett organ hos en patient med snabbt progressiv tumörsjukdom, där recidivet inträder innan graftet hinner ge klinisk nytta. Milanokriterierna togs fram för att sätta en evidensbaserad gräns för vilka tumörer vid HCC på cirros som är att hänföra till transplantationslistning, och har sedan 1996 varit den mest refererade standarden för detta beslut [1].

Beräkning av Milanokriterierna

Kriterierna uttrycks som ett logiskt villkor där tumörantalet och största tumördiametern måste ligga inom givna gränser, samtidigt som varken makrovaskulär invasion eller extrahepatisk sjukdom får föreligga:

$$\text{Uppfyller Milanokriterierna} = \left[\left(n = 1 \wedge d_{\max} \leq 5\right) \vee \left(2 \leq n \leq 3 \wedge d_{\max} \leq 3\right)\right] \wedge \neg,\text{makrovaskulär invasion} \wedge \neg,\text{extrahepatisk sjukdom}$$

där $n$ är antal tumörnoduli och $d_{\max}$ är största tumördiameter i centimeter. En enskild tumör på upp till 5 cm uppfyller alltså kriterierna, liksom två till tre tumörer där ingen överstiger 3 cm, under förutsättning att inga radiologiska tecken på makrovaskulär invasion föreligger och ingen extrahepatisk sjukdom har påvisats.

Härledningskohorten utgjordes av 48 patienter med cirros och små, icke-resektabla HCC som genomgick levertransplantation vid National Cancer Institute i Milano [1]. Hos 94 % av patienterna var cirrosen relaterad till hepatit B, hepatit C eller båda. Kriterierna var fördefinierade: enskild tumör ≤5 cm, eller högst tre tumörer med ingen över 3 cm. Uppföljningstiden var median 26 månader (spridning 9 till 54). Bland de 35 patienter (73 %) som patologiskt uppfyllde kriterierna i explantatet var fyraårsöverlevnaden 85 % och recidivfri överlevnaden 92 %. Bland de 13 patienter (27 %) som överskred gränserna var motsvarande siffror 50 % respektive 59 % (P = 0,01 för överlevnad, P = 0,002 för recidivfri överlevnad) [1].

Tolkning i praktiken

Milanokriterierna är binära i sin grundform: antingen uppfylls de eller inte. Det praktiska beslutet varierar dock med hur patienten relaterar till gränsen och med vilken behandlingsstrategi som står till buds.

Ett välfungerande nedstadieindelningsprogram kan ge patienter som initialt överskred Milanokriterierna en möjlighet att bli transplantationskandidater. I en stor amerikansk multcenterstudie på 2 645 patienter vid fem akademiska center (2001 till 2015) uppnåddes tioårsöverlevnaden 52,1 % och recidivfrekvensen 20,6 % bland de 341 patienter som framgångsrikt nedstadieindelats till att uppfylla Milanokriterierna, jämfört med 61,5 % respektive 13,3 % bland de 2 122 patienter som alltid låg inom kriterierna [2]. De 182 patienter vars tumörer inte gick att nedstadieera hade 43,3 % tioårsöverlevnad och 41,1 % recidivfrekvens [2].

Faktorer som förknippades med misslyckad nedstadieindelning var tumördiameter över 7 cm vid diagnos (OR 2,62), fler än tre tumörer vid diagnos (OR 2,34) och ofullständig alfaproteinrespons, definierat som alfaprotein ≥20 ng/mL med mindre än 50 % förbättring före transplantation (OR 1,99) [2].

Validering och prestanda

Milanokriterierna har validerats i många externa kohorter med konsekvent resultat: patienter som uppfyller kriterierna har lägre recidivfrekvens och högre överlevnad efter transplantation än dem som inte gör det. I en belgisk multcenterstudie på 526 patienter var femårsöverlevnaden inom Milanokriterierna 71,3 % och recidivfrekvensen 12,3 % [3]. Flera utvidgade kriterier (Asan, up-to-7, French AFP-model och Metroticket 2.0) gav i samma studie jämförbara femårsutfall, men patienter som låg bortom Milanokriterierna men inom utvidgade kriterier hade en tendens till högre recidivfrekvens [3].

En systematisk översikt och metaanalys med 125 studier och totalt 55 333 patienter redovisade en poolad recidivfrekvens på 17 % (95 % KI 15 till 19) efter levertransplantation [5]. Recidivfrekvensen var lägre bland patienter som uppfyllde Milanokriterierna än bland dem som inte gjorde det, men den formella skillnaden i denna metaanalys nådde inte statistisk signifikans (p = 0,07), sannolikt på grund av hög heterogenitet mellan studierna (I² = 98,1 %) [5]. Regionala skillnader var påtagliga: asiatiska populationer hade högst recidivfrekvens (21 %) och nordamerikanska lägst (10 %) [5].

AASLD:s gällande praktiska vägledning från 2023 fastställer Milanokriterierna som standard för transplantationsberättigande vid HCC på cirros, med nedstadieindelning som ett accepterat alternativ för patienter som initialt överskrider kriterierna men kan nedstadieindelas till att uppfylla dem [6].

Begränsningar

Milanokriterierna tillämpas strikt på patienter med cirros och HCC. De tar inte hänsyn till tumörens biologiska beteende, differentieringsgrad eller alfaproteinnivå i sin grundform, vilket är välkända oberoende riskfaktorer för recidiv. En patient med tre små, väl differentierade tumörer kan ha mycket olika prognos jämfört med en patient med tre små, dåligt differentierade tumörer, trots att båda formellt uppfyller Milanokriterierna.

Många transplantationscenter använder utvidgade kriterier. De mest kända är UCSF-kriterierna, som tillåter enskild tumör upp till 6,5 cm, eller upp till tre tumörer med största lesionen upp till 4,5 cm och total tumördiameter upp till 8 cm, utan makrovaskulär invasion [4]. I en jämförande studie på 70 patienter hade de 14 patienter som uppfyllde UCSF-kriterierna men överskred Milanokriterierna en tvåårsöverlevnad på 86 %, vilket indikerar att Milanokriterierna kan vara för restriktiva för utvalda patienter [4].

Nedstadieindelning är inte universellt framgångsrik. I den amerikanska multcenterstudien var recidivfrekvensen efter framgångsrikt nedstadieindelad behandling 20,6 % vid tio år, vilket är högre än de 13,3 % som sågs hos patienter som alltid låg inom kriterierna [2]. Det faktum att en tumör kan nedstadieindelas radiologiskt innebär inte nödvändigtvis att den biologiska aggressiveten är ändrad.

En praktisk fallgrop är att kalkylatorn använder största angivna tumördiameter som representant för alla noduli. Vid strikt tillämpning av Milanokriterierna ska varje nodulus individuellt uppfylla storleksgränsen, vilket gör att en patient med två tumörer på 2 och 4 cm formellt sett inte uppfyller kriterierna även om den största angivna diametern kan tolkas olika beroende på hur den mäts.

Källor

1. Mazzaferro V m.fl. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996. PMID: 8594428
2. Tabrizian P m.fl. Ten-Year Outcomes of Liver Transplant and Downstaging for Hepatocellular Carcinoma. JAMA Surg 2022. PMID: 35857294
3. Degroote H m.fl. Extended criteria for liver transplantation in hepatocellular carcinoma. A retrospective, multicentric validation study in Belgium. Surg Oncol 2020. PMID: 31630912
4. Yao FY m.fl. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: comparison of the proposed UCSF criteria with the Milan criteria and the Pittsburgh modified TNM criteria. Liver Transpl 2002. PMID: 12200775
5. Bzeizi KI m.fl. Hepatocellular Carcinoma Recurrence and Mortality Rate Post Liver Transplantation: Meta-Analysis and Systematic Review of Real-World Evidence. Cancers 2022. PMID: 36291898
6. Singal AG m.fl. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2023. PMID: 37199193