Primär biliär kolangit (PBC): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Primär biliär kolangit, PBC, är en kronisk autoimmun sjukdom som angriper små intrahepatiska gallgångar och kan leda till duktopeni, kolestas, fibros, cirros och leversvikt. Sjukdomen förekommer främst hos kvinnor, men manligt kön, ung ålder vid debut, avancerad fibros och otillräckligt biokemiskt behandlingssvar är förknippade med sämre prognos. Diagnosen ställs vanligen utan leverbiopsi när patienten har bestående kolestatisk leverenzymstegring och antimitochondriella antikroppar, AMA, eller PBC-specifika antinukleära antikroppar. Ultraljud används för att utesluta extrahepatisk gallvägsobstruktion och bedöma tecken på avancerad leversjukdom [1].

Alla patienter med etablerad PBC bör behandlas med ursodeoxicholsyra, UDCA, 13 till 15 mg/kg dagligen, vanligen livslångt. Efter 6 till 12 månader bedöms följsamhet, dos, alkaliskt fosfatas, ALP, bilirubin, albumin, trombocyter och fibrosgrad. ALP minst 1,67 gånger övre referensgränsen eller förhöjt bilirubin talar för otillräckligt svar och bör föranleda ställningstagande till tilläggsbehandling. Kontinuerliga modeller, särskilt GLOBE och UK-PBC, ger mer nyanserad prognostisk information än ett enskilt gränsvärde [2,3].

Elafibranor 80 mg dagligen och seladelpar 10 mg dagligen har i randomiserade fas 3-studier förbättrat biokemiskt svar hos patienter med otillräckligt svar på UDCA. Seladelpar minskade även klåda. Bezafibrat 400 mg dagligen är ett väldokumenterat, men vanligen icke godkänt, alternativ som kräver kontroll av kreatinin, transaminaser och muskelbiverkningar. Obeticholsyra har tidigare använts som andrahandsbehandling, men dess regulatoriska ställning i Europa har ändrats efter osäkerhet om klinisk nytta och risk vid avancerad leversjukdom. Aktuell svensk produktinformation och regional läkemedelsrekommendation ska därför alltid kontrolleras före val av behandling.

Uppföljningen är livslång och ska omfatta återkommande biokemisk riskvärdering, fibrosbedömning, aktiv efterfrågan av klåda och fatigue samt handläggning av osteoporos, sicca-symtom och cirroskomplikationer. Patienter med cirros ska övervakas för hepatocellulär cancer och portal hypertension. Levertransplantation övervägs vid dekompenserad cirros, hepatocellulär cancer enligt transplantationskriterier eller terapiresistent svår kolestatisk klåda.

Bakgrund och epidemiologi

PBC benämndes tidigare primär biliär cirros. Namnbytet speglar att de flesta patienter numera diagnostiseras innan cirros har utvecklats. Sjukdomen är ovanlig, med rapporterad prevalens omkring 2 till 40 per 100 000 invånare och incidens omkring 1 till 6 per 100 000 personår. Skillnaderna mellan studier beror på geografiska variationer, diagnostisk aktivitet och använda definitioner. I västerländska populationer uppskattas ungefär 1 av 1 000 kvinnor över 40 års ålder ha PBC [4].

Omkring 85 till 95 procent av patienterna är kvinnor. Diagnosen ställs oftast mellan 40 och 70 års ålder, men PBC kan förekomma hos yngre vuxna och hos män. Sjukdomen är mycket sällsynt hos barn. Män diagnostiseras ibland senare i förloppet och har i vissa kohorter haft högre risk för avancerad sjukdom och hepatocellulär cancer [1,5].

PBC samvarierar med annan autoimmun sjukdom. Vanliga associerade tillstånd är:

• autoimmun tyreoideasjukdom
• Sjögrens syndrom och sicca-symtom
• systemisk skleros, särskilt begränsad kutan form
• reumatoid artrit
• celiaki
• Raynauds fenomen

Familjär anhopning förekommer. Förstagradssläktingar har högre risk än normalbefolkningen, men rutinmässig AMA-screening av asymtomatiska anhöriga rekommenderas inte generellt. Leverprover kan vara rimliga vid symtom eller samtidig autoimmun sjukdom.

Patofysiologi

PBC uppkommer sannolikt genom samverkan mellan genetisk mottaglighet och miljöfaktorer. Immunologisk tolerans mot mitokondriella antigen, främst E2-komponenten i pyruvatdehydrogenaskomplexet, går förlorad. Både autoreaktiva T-lymfocyter och B-cellsmedierad antikroppsbildning deltar, men AMA betraktas främst som en diagnostisk markör och inte som den enda orsaken till gallgångsskadan [4].

Det immunmedierade angreppet riktas mot små interlobulära gallgångar. Kolangiocytskada, apoptos och cellulär senescens bidrar till inflammation och förlust av gallgångar. Duktopeni medför retention av potentiellt toxiska gallsyror, vilket förstärker inflammation och fibros. Denna mekanism förklarar varför behandlingen huvudsakligen inriktas mot gallsyrahomeostas, kolestas och fibros snarare än generell immunsuppression [5].

UDCA gör gallsyrapoolen mer hydrofil, stimulerar gallsekretion och skyddar kolangiocyternas barriärfunktion. Farnesoid X-receptorn reglerar gallsyresyntes, medan PPAR-receptorer påverkar gallsyremetabolism, inflammation och fibrogenes. Dessa signalvägar ligger bakom flera andrahandsbehandlingar.

Klinisk bild

Vanliga presentationssätt

Många patienter är asymtomatiska när diagnosen ställs. PBC upptäcks då vid utredning av förhöjt ALP eller gamma-glutamyltransferas, GT. Symtomens svårighetsgrad korrelerar dåligt med biokemisk aktivitet och fibrosstadium. En patient med tidig sjukdom kan ha uttalad fatigue eller klåda, medan avancerad sjukdom kan vara relativt symtomfattig [1].

Vanliga manifestationer är:

Klåda kan föregå diagnosen med flera år. Primära hudutslag saknas, men exkoriationer, lichenifiering och sömnstörning är vanliga vid svår klåda. Progressiv ikterus är ett allvarligt prognostiskt tecken.

Fatigue förekommer hos upp till omkring hälften av patienterna och påverkas ofta av sömnstörning, klåda, depression, autonom dysfunktion, fysisk inaktivitet och samtidig autoimmun sjukdom. Sjukdomsmodifierande behandling förbättrar inte pålitligt fatigue [5].

Tecken på avancerad sjukdom

Vid avancerad fibros eller cirros kan patienten utveckla:

• splenomegali och trombocytopeni
• esofagusvaricer
• ascites
• hepatisk encefalopati
• muskelatrofi och malnutrition
• ikterus
• osteoporos och fragilitetsfraktur
• brist på fettlösliga vitaminer vid uttalad kolestas

Portal hypertension kan i enstaka fall utvecklas innan manifest cirros, bland annat genom nodulär regenerativ hyperplasi och presinusoidalt motstånd.

Utredning och diagnostik

När PBC ska misstänkas

PBC ska övervägas vid kvarstående oförklarad stegring av ALP och GT, särskilt hos en medelålders kvinna eller en patient med annan autoimmun sjukdom. Hepatocellulär enzymstegring kan förekomma, men ALP dominerar vanligen.

Innan diagnosen fastställs ska andra orsaker till kolestas bedömas, bland annat läkemedel, alkohol, gallsten, malignitet, primär skleroserande kolangit, IgG4-relaterad sjukdom och infiltrativ leversjukdom.

Diagnoskriterier

Diagnosen PBC kan ställas när minst två av följande tre kriterier är uppfyllda [1,6]:

1. Biokemiska tecken på kolestas, främst förhöjt ALP, utan annan förklaring.
2. AMA eller PBC-specifika ANA, främst anti-gp210 eller anti-sp100.
3. Leverhistologi förenlig med PBC, med destruktiv icke-suppurativ kolangit och skada på små intrahepatiska gallgångar.

Vid typisk kolestas och tydligt positiv AMA behövs normalt ingen leverbiopsi.

Initial laboratorieutredning

Följande prover är lämpliga vid misstanke om PBC:

• ALP och GT
• alaninaminotransferas, ALAT, och aspartataminotransferas, ASAT
• totalt och konjugerat bilirubin
• albumin och PK(INR)
• blodstatus inklusive trombocyter
• kreatinin
• AMA, vanligen AMA-M2
• ANA med PBC-specifika antikroppar vid negativ AMA
• IgM och IgG
• tyreoideastimulerande hormon
• ferritin och transferrinmättnad
• hepatit B-serologi och hepatit C-serologi
• IgG4 när IgG4-relaterad kolangit är en möjlighet

Polykonal IgM-stegring är vanlig och kan stödja diagnosen, men är varken tillräckligt sensitiv eller specifik för att ingå som ett självständigt diagnoskriterium. Uttalad IgG-stegring, höga aminotransferaser eller tydlig interfacehepatit väcker misstanke om samtidig autoimmun hepatit.

AMA påvisas hos omkring 90 till 95 procent av patienter med PBC. Antikroppstitern över diagnostisk nivå har inte tillräckligt prognostiskt värde för att följas över tid. Anti-gp210 och anti-sp100 är mindre sensitiva men har hög specificitet, särskilt vid AMA-negativ PBC. Anti-gp210 har i flera studier associerats med mer aggressiv sjukdom [1,4].

Isolerad AMA-positivitet med helt normala leverprover är inte tillräcklig för PBC-diagnos. UDCA ska då inte sättas in rutinmässigt. Leverprover kan följas årligen, särskilt vid samtidig autoimmun sjukdom.

Bilddiagnostik

Ultraljud av lever och gallvägar bör ingå i initial utredning. Undersökningen används för att:

• utesluta extrahepatisk gallvägsobstruktion
• identifiera gallsten och fokala leverförändringar
• bedöma levermorfologi
• påvisa splenomegali och ascites
• värdera indirekta tecken på portal hypertension

Magnetisk resonanskolangiopankreatografi, MRCP, är inte rutinundersökning vid typisk PBC. MRCP bör göras vid AMA-negativ kolestas, gallgångsdilatation, återkommande kolangit, uttalad bilirubinstegring eller annan misstanke om primär skleroserande kolangit eller mekaniskt hinder. Gallgångarna är vanligen normala vid PBC.

Leverbiopsi

Leverbiopsi rekommenderas inte rutinmässigt när kolestas och PBC-specifika antikroppar ger en säker diagnos. Biopsi bör övervägas vid:

• AMA-negativ och PBC-specifik ANA-negativ kolestas
• ALAT över 5 gånger övre referensgränsen
• betydande IgG-stegring
• misstänkt PBC med autoimmun hepatit-variant
• misstanke om läkemedelsskada, steatotisk leversjukdom eller annan samtidig leversjukdom
• oförklarlig diskrepans mellan biokemi, serologi och klinik

Histologiskt ses fokal destruktion av små gallgångar med lymfocytär och ibland granulomatös inflammation. Fynden är fläckvisa, vilket begränsar biopsins sensitivitet. Duktopeni, avancerad fibros och uttalad interfacehepatit har prognostisk betydelse.

Fibrosbedömning

Fibrosgrad ska bedömas vid diagnos eftersom avancerad fibros påverkar prognos, läkemedelsval och behov av övervakning för cirroskomplikationer.

Transient elastografi är praktiskt förstahandsval. I en prospektiv studie motsvarade leverstyvhet omkring 8,8 kPa signifikant fibros, 10,7 kPa avancerad fibros och 16,9 kPa cirros, men mätvärden påverkas av inflammation, kolestas och vald utrustning [7]. Nyare kohorter talar för låg risk vid värden under cirka 8 kPa och klart högre risk över cirka 15 kPa [4]. Gränsvärden ska därför tolkas tillsammans med trombocyter, ultraljud och klinik.

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Kvarstående förhöjt ALP eller GT"] --> B["Anamnes, läkemedel, laboratorier<br>och ultraljud"]
B --> C["Extrahepatisk obstruktion<br>eller annan förklaring"]
C -->|"Ja"| D["Utred och behandla<br>alternativ orsak"]
C -->|"Nej"| E["Analysera AMA-M2<br>och ANA"]
E --> F["AMA eller PBC-specifik<br>ANA positiv"]
F -->|"Ja"| G["PBC kan diagnostiseras<br>utan leverbiopsi"]
F -->|"Nej"| H["MRCP och kompletterande<br>kolestasutredning"]
H --> I["Fortsatt stark misstanke<br>om PBC"]
I -->|"Ja"| J["Leverbiopsi med<br>expertgranskning"]
I -->|"Nej"| K["Ompröva differentialdiagnoser"]
G --> L["Starta UDCA och gör<br>fibrosbedömning"]
J --> L
L --> M["Bedöm biokemiskt svar<br>efter 6 till 12 månader"]

Differentialdiagnoser

Gallsten är vanligt och kan vara ett bifynd. Förekomst av gallsten utesluter inte samtidig PBC.

PBC med autoimmun hepatit-variant

Begreppet överlappningssyndrom är heterogent och bör inte användas enbart på grund av måttligt förhöjt ALAT eller enstaka histologiska tecken på interfaceaktivitet. Uttalad hepatitkomponent kräver leverbiopsi och samlad klinisk bedömning.

Paris-kriterierna kräver vanligen minst två PBC-kriterier och minst två kriterier för autoimmun hepatit. AIH-komponenten omfattar ALAT minst 5 gånger övre referensgränsen, IgG minst 2 gånger övre referensgränsen eller positiv glattmuskelantikropp samt måttlig eller svår interfacehepatit. Histologisk interfacehepatit är central för diagnosen [8].

Patienter med övertygande hepatitkomponent behandlas vanligen med UDCA i kombination med glukokortikoid och vid behov azatioprin enligt principerna för autoimmun hepatit. Behandlingen bör skötas av hepatolog eftersom felaktig immunsuppression vid ren PBC medför risk utan dokumenterad nytta.

Behandling

Behandlingsmål

Behandlingen har tre parallella mål:

1. Förhindra progress till cirros, leverdekompensation, transplantation och död.
2. Uppnå varaktigt normalt eller så lågt som möjligt ALP och normalt bilirubin.
3. Minska klåda, fatigue och andra symtom samt förebygga osteoporos och cirroskomplikationer.

Ursodeoxicholsyra

UDCA är förstahandsbehandling för alla patienter med etablerad PBC, oberoende av symtom och fibrosstadium. Rekommenderad dos är 13 till 15 mg/kg kroppsvikt per dygn. Dosen kan ges en gång dagligen eller uppdelad på två doser. Dosen bör räknas om vid betydande viktförändring.

I en internationell kohort med 3 902 patienter var 10-årig transplantationsfri överlevnad 79,7 procent hos UDCA-behandlade och 60,7 procent hos obehandlade. Behandling var associerad med lägre risk för transplantation eller död även hos patienter med otillräckligt biokemiskt svar [9]. UDCA ska därför vanligen fortsätta även när andrahandsbehandling läggs till.

Biverkningarna är oftast lindriga och omfattar diarré, dyspepsi och ibland viktökning. Intolerans är ovanlig. UDCA har omfattande erfarenhet under graviditet och brukar kunna fortsätta efter individuell bedömning.

Bedömning av behandlingssvar

Kontrollera efter 6 månader om den ursprungliga sjukdomsaktiviteten var hög eller om tidig tilläggsbehandling övervägs. Formell riskvärdering görs senast efter 12 månader.

Bedöm:

• aktuell UDCA-dos i mg/kg
• följsamhet
• ALP och bilirubin
• ALAT och ASAT
• albumin och PK(INR)
• trombocyter
• leverstyvhet och andra tecken på fibros
• symtom och biverkningar

ALP och bilirubin är starkt associerade med transplantationsfri överlevnad. I en internationell analys var 10-årsöverlevnaden 84 procent vid ALP högst 2 gånger övre referensgränsen jämfört med 62 procent över denna nivå. Vid normalt bilirubin var motsvarande överlevnad 86 procent, jämfört med 41 procent vid förhöjt bilirubin [10].

Flera svarskriterier används:

GLOBE och UK-PBC har bättre prognostisk precision än flera dikotoma kriterier [2,11]. Behandlingsmålet bör inte begränsas till att precis understiga 1,67 gånger övre referensgränsen. Risken ökar kontinuerligt med ALP, och normalisering är förenad med bäst prognos [12].

Biokemiskt svar ska omvärderas fortlöpande. I en internationellt validerad studie var förlust av ett tidigare adekvat svar associerad med tydligt högre risk för transplantation eller död, medan återvunnet svar förbättrade prognosen [13].

Andrahandsbehandling

Andrahandsbehandling övervägs vid:

• ALP minst 1,67 gånger övre referensgränsen efter 6 till 12 månaders korrekt doserad UDCA
• kvarstående förhöjt bilirubin
• hög risk enligt GLOBE eller UK-PBC
• stigande leverstyvhet eller annan fibrosprogress
• UDCA-intolerans

Valet ska individualiseras efter fibrosgrad, klåda, samsjuklighet, njurfunktion, interaktioner och svensk tillgänglighet.

PPAR-agonister

Elafibranor är en PPAR-alfa- och PPAR-delta-agonist. I ELATIVE-studien uppnådde 51 procent biokemiskt svar efter 52 veckor, jämfört med 4 procent med placebo. ALP normaliserades hos 15 procent. Effekten på klåda var inte statistiskt säkerställd. Gastrointestinala biverkningar var vanligare än med placebo [14].

Seladelpar är en selektiv PPAR-delta-agonist. I RESPONSE-studien uppnådde 61,7 procent biokemiskt svar jämfört med 20 procent med placebo. ALP normaliserades hos 25 procent jämfört med ingen i placebogruppen. Hos patienter med måttlig eller svår klåda minskade klådintensiteten mer med seladelpar [15].

Långtidsdata för transplantation, dekompensation och mortalitet är ännu begränsade för båda läkemedlen. Godkännande, subvention och faktisk tillgänglighet kan förändras snabbt och ska kontrolleras mot aktuell svensk produktinformation.

Fibrater

Bezafibrat och fenofibrat används i flera länder utanför godkänd indikation. Bezafibrat har starkast randomiserat underlag. I BEZURSO-studien fick patienter med otillräckligt svar på UDCA tillägg av bezafibrat 400 mg dagligen. Efter 24 månader uppnådde 31 procent fullständigt biokemiskt svar, jämfört med ingen med placebo. ALP normaliserades hos 67 respektive 2 procent [16].

Kreatinin steg i genomsnitt och myalgi förekom hos 20 procent. Kontrollera kreatinin, ALAT, ASAT och kreatinkinas före och under behandling. Undvik eller använd stor försiktighet vid dekompenserad cirros, uttalad njurfunktionsnedsättning, gallstenskomplikationer eller samtidig behandling som ökar risken för myopati.

Obeticholsyra

Obeticholsyra är en farnesoid X-receptoragonist. I POISE-studien uppnåddes det kombinerade biokemiska effektmåttet hos 46 till 47 procent med obeticholsyra jämfört med 10 procent med placebo. Klåda var dosberoende och förekom hos upp till 68 procent [17].

Läkemedlet har förknippats med risk för allvarlig leverskada vid avancerad cirros och får inte användas vid dekompenserad cirros eller kliniskt betydande portal hypertension. Den europeiska regulatoriska ställningen har dessutom ändrats. Obeticholsyra bör därför inte betraktas som ett självklart rutinval i Sverige utan kontroll av aktuellt godkännande, produktinformation och regional rekommendation.

Läkemedelsdoser

Behandling av klåda

Klåda ska behandlas separat från den biokemiska sjukdomsaktiviteten. Antihistaminer påverkar inte den kolestatiska mekanismen, men sederande preparat kan ibland förbättra nattsömn.

Rekommenderad stegvis behandling är [18]:

1. Kolestyramin.
2. Rifampicin.
3. Naltrexon.
4. Sertralin.

Kolestyramin ska ges med minst fyra timmars avstånd från UDCA och andra perorala läkemedel eftersom absorptionen annars kan minska. Rifampicin kan ge hepatit, cytopeni och betydande läkemedelsinteraktioner. Leverprover och blodstatus kontrolleras efter cirka 2 och 4 veckor, därefter regelbundet.

Naltrexon får inte ges vid pågående opioidbehandling. Börja lågt eftersom en övergående abstinensliknande reaktion kan uppstå. Vid svår terapiresistent klåda bör specialistcentrum överväga kombinationsterapi, nya läkemedel riktade mot ileal gallsyretransportör, plasmaferes eller levertransplantationsbedömning. Seladelpar och bezafibrat kan samtidigt förbättra klåda [15,16].

Fatigue

Det finns ingen etablerad specifik läkemedelsbehandling med säker kliniskt relevant effekt. Utred behandlingsbara bidragande faktorer:

• anemi
• hypotyreos
• sömnapné
• depression och ångest
• nattlig klåda
• läkemedelsbiverkningar
• autonom dysfunktion och ortostatism
• fysisk inaktivitet
• samtidig reumatisk sjukdom

Rekommendera individuellt anpassad fysisk aktivitet, sömnhygien och energiplanering. Modafinil rekommenderas inte rutinmässigt på grund av otillräckligt underlag.

Osteoporos och vitaminbrist

Bentäthetsmätning med DXA bör göras vid diagnos, särskilt hos postmenopausala kvinnor, män över 50 år och patienter med låg vikt, rökning, fraktur, avancerad kolestas eller glukokortikoidbehandling. Osteoporos har rapporterats hos omkring 20 till 37 procent av patienter med PBC [19].

Upprepa DXA vanligen efter 2 till 3 år vid normal bentäthet och tidigare vid osteopeni eller andra riskfaktorer. Kontrollera kalcium, fosfat, 25-OH-vitamin D och njurfunktion. Kalcium och vitamin D ges vid otillräckligt intag eller konstaterad brist. Osteoporos behandlas enligt etablerade riktlinjer, vanligen med bisfosfonat när detta är lämpligt. Var försiktig med perorala bisfosfonater vid stora esofagusvaricer eller betydande esofagussjukdom.

Fettlösliga vitaminer, A, D, E och K, behöver inte mätas rutinmässigt vid tidig PBC utan ikterus. Kontroll är relevant vid uttalad kolestas, steatorré, malnutrition eller förlängt PK(INR).

Hyperlipidemi

PBC medför ofta högt totalkolesterol och lipoprotein-X. Detta innebär inte automatiskt proportionellt förhöjd aterosklerosrisk. Kardiovaskulär risk ska bedömas utifrån LDL-kolesterol, diabetes, blodtryck, rökning och tidigare kärlsjukdom. Statin kan användas när sedvanlig kardiovaskulär indikation föreligger. PBC är inte i sig en kontraindikation.

Sicca-symtom

Torra ögon behandlas med tårsubstitut och vid behov ögonläkarbedömning. Muntorrhet kräver god tandvård, fluorprofylax, saliversättning och vid svåra besvär bedömning för Sjögrens syndrom. Pilokarpin kan övervägas hos utvalda patienter om kontraindikationer saknas.

Levertransplantation

Transplantationsbedömning är indicerad vid:

• dekompenserad cirros med ascites, varixblödning eller encefalopati
• stigande bilirubin och försämrad syntesfunktion
• hepatocellulär cancer inom accepterade transplantationskriterier
• svår terapiresistent klåda med oacceptabel livskvalitet
• annan snabbt progredierande leverrelaterad komplikation

Resultaten efter transplantation för PBC är goda. Äldre sammanställningar rapporterar patientöverlevnad omkring 82 till 86 procent efter 5 år [20]. PBC kan recidivera i transplantatet, men graftförlust på grund av recidiv är ovanlig. Fatigue kan kvarstå även efter transplantation.

Uppföljning och prognos

Uppföljningsintervall

PBC kräver livslång uppföljning. Intervallen individualiseras:

• Stabil tidig sjukdom med gott svar: vanligen laboratorieprov var 6:e till 12:e månad.
• Otillräckligt svar eller ny andrahandsbehandling: vanligen var 3:e till 6:e månad, tätare initialt beroende på läkemedel.
• Cirros eller stigande bilirubin: specialistuppföljning minst var 3:e till 6:e månad.

Vid varje kontroll bedöms:

• vikt och aktuell UDCA-dos
• följsamhet och biverkningar
• ALP, bilirubin, ALAT, ASAT och albumin
• PK(INR), blodstatus och trombocyter vid avancerad sjukdom
• kreatinin och läkemedelsspecifika säkerhetsprover
• klåda, fatigue och sicca-symtom
• tecken på portal hypertension eller dekompensation
• alkohol, rökning, metabol risk och vaccinationer

Transient elastografi kan upprepas ungefär vart tredje år vid stabil låg risksjukdom och tidigare vid biokemisk försämring eller misstänkt progression. En ökning över cirka 2,1 kPa per år har i en kohort varit associerad med kraftigt ökad risk för dekompensation, transplantation eller död [7].

Cirroskomplikationer

Patienter med cirros ska handläggas enligt generella riktlinjer för cirros. Detta omfattar bland annat:

• ultraljudsövervakning för hepatocellulär cancer var 6:e månad
• bedömning av kliniskt signifikant portal hypertension
• gastroskopi eller icke-invasiv riskvärdering enligt tillämpliga cirroskriterier
• nutritionell bedömning och prevention av sarkopeni
• vaccination mot hepatit A och B när immunitet saknas
• behandling av ascites, varicer och encefalopati enligt sedvanliga principer

I en metaanalys var incidensen av hepatocellulär cancer 4,17 per 1 000 personår i hela PBC-populationen och 15,7 per 1 000 personår hos patienter med cirros. Incidensen var högre hos män än hos kvinnor [21]. Detta stöder övervakning vid cirros. Vissa riktlinjer förespråkar även övervakning hos män med PBC utan säker cirros, men evidensen är svagare och beslutet bör individualiseras.

Graviditet

PBC försämras inte alltid under graviditet, men klåda kan öka och biokemisk försämring kan ses efter förlossningen. I en metaanalys var PBC associerad med en måttligt ökad risk för missfall [22]. Kvinnor med cirros eller portal hypertension kräver multidisciplinär planering före graviditet.

UDCA kan vanligen fortsätta efter individuell nytta-riskbedömning. Rifampicin och andra klådläkemedel kräver särskild obstetrisk och hepatologisk bedömning. Andrahandsbehandlingar med begränsade graviditetsdata ska undvikas eller hanteras i specialistcentrum.

Prognos

Prognosen varierar kraftigt. Patienter som diagnostiseras tidigt och får normalt bilirubin och normalt eller nästan normalt ALP under UDCA kan ha en överlevnad nära normalbefolkningens. UDCA förbättrar prognosen även vid ofullständigt biokemiskt svar [9].

Faktorer som talar för hög risk är:

• ung ålder vid diagnos, särskilt under 45 år
• förhöjt bilirubin
• kvarstående högt ALP
• lågt albumin
• trombocytopeni
• hög leverstyvhet
• histologisk duktopeni eller avancerad fibros
• portal hypertension
• förlust av tidigare behandlingssvar

Ett tidigare gott svar är inte en garanti för fortsatt låg risk. ALP, bilirubin och övriga prognostiska variabler ska därför följas under hela sjukdomsförloppet [13].

Källor

1. Hirschfield GM m.fl. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018. PMID: 29593060
2. Gazda J m.fl. Treatment response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cholangitis: A systematic review and meta-analysis. Digestive and Liver Disease 2023. PMID: 36593158
3. Goet JC m.fl. Risk stratification and prognostic modelling in primary biliary cholangitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2018. PMID: 30343715
4. Fiorucci S m.fl. Current Landscape and Evolving Therapies for Primary Biliary Cholangitis. Cells 2024. PMID: 39329760
5. Levy C m.fl. New Treatment Paradigms in Primary Biliary Cholangitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2023. PMID: 36809835
6. Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines on the diagnosis and management of primary biliary cholangitis (2021). Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2022. PMID: 34856679
7. Corpechot C m.fl. Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2012. PMID: 22271046
8. Czaja AJ. Diagnosis and management of the overlap syndromes of autoimmune hepatitis. Canadian Journal of Gastroenterology 2013. PMID: 23862175
9. Harms MH m.fl. Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. Journal of Hepatology 2019. PMID: 30980847
10. Lammers WJ m.fl. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study. Gastroenterology 2014. PMID: 25160979
11. Lammers WJ m.fl. Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy. Gastroenterology 2015. PMID: 26261009
12. de Veer RC m.fl. Liver transplant-free survival according to alkaline phosphatase and GLOBE score in patients with primary biliary cholangitis treated with ursodeoxycholic acid. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2022. PMID: 36138566
13. Roberts SB m.fl. Loss of biochemical response at any time worsens outcomes in UDCA-treated patients with primary biliary cholangitis. JHEP Reports 2024. PMID: 39380718
14. Kowdley KV m.fl. Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 37962077
15. Hirschfield GM m.fl. A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38381664
16. Corpechot C m.fl. A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 29874528
17. Nevens F m.fl. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27532829
18. Düll MM, Kremer AE. Treatment of Pruritus Secondary to Liver Disease. Current Gastroenterology Reports 2019. PMID: 31367993
19. Trivedi HD m.fl. Osteoporosis in Primary Biliary Cholangitis: Prevalence, Impact and Management Challenges. Clinical and Experimental Gastroenterology 2020. PMID: 32021374
20. Khungar V, Goldberg DS. Liver Transplantation for Cholestatic Liver Diseases in Adults. Clinics in Liver Disease 2016. PMID: 26593299
21. Natarajan Y m.fl. Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Primary Biliary Cholangitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Digestive Diseases and Sciences 2021. PMID: 32743773
22. El Jamaly H m.fl. Primary biliary cholangitis in pregnancy: A systematic review with meta-analysis. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 2022. PMID: 35361530