Simon Broome-kriterier för familjär hyperkolesterolemi

Klinisk bakgrund

Familjär hyperkolesterolemi (FH) är en autosomalt dominant lipidrubbning med en prevalens på ungefär 1/250 i heterozygot form. Utan behandling leder den förhöjda LDL-kolesterolnivån från födseln till förtida aterosklerotisk sjukdom, och mortaliteten i kranskärlssjukdom är kraftigt förhöjd, särskilt hos unga vuxna [1]. Diagnosen ställs kliniskt med hjälp av kombinationer av lipidvärden, fysiska fynd, hereditet och genetisk testning, eftersom genetisk testning inte är tillgänglig eller kostnadseffektiv för alla patienter i första ledet. Simon Broome-kriterier för familjär hyperkolesterolemi utgör ett av flera etablerade diagnostiska system, framtaget i brittisk klinisk praxis och fortfarande ett av de mest använda i både Europa och Nordamerika [2, 3].

Instrumentet tjänar beslutet om huruvida en patient med hyperkolesterolemi ska gå vidare till genetisk testning, kaskadtestning av anhöriga och intensifierad lipidsänkande behandling. Utan ett strukturerat kriteriesystem blir gränsdragningen mot polygen hyperkolesterolemi godtycklig, och risken är stor att FH antingen förbises eller överdiagnostiseras.

Beräkning av Simon Broome

Kriterierna bygger på två lipidtrösklar för vuxna (≥16 år):

$$\text{Totalkolesterol} > 7{,}5 \text{ mmol/L} \quad \text{eller} \quad \text{LDL-kolesterol} > 4{,}9 \text{ mmol/L}$$

Uppfylls någon av dessa trösklar klassificeras patienten vidare utifrån kliniska och hereditära fynd:

• Säker FH: Lipidtröskeln uppfylld plus senxantom hos patienten eller en förstagrads- eller andragradssläkting, eller DNA-bekräftad LDLR-, APOB- eller PCSK9-mutation hos patienten eller en släkting.
• Möjlig FH: Lipidtröskeln uppfylld plus hereditet för hjärtinfarkt före 60 års ålder hos en förstagradssläkting eller före 50 års ålder hos en andragradssläkting, eller hereditet för totalkolesterol >7,5 mmol/L hos en förstagrads- eller andragradssläkting.
• Uppfylls inte lipidtröskeln är FH-diagnos osannolik utifrån kriterierna.

För barn under 16 år gäller lägre lipidgränser i originalkriterierna (totalkolesterol >6,7 mmol/L respektive LDL-kolesterol >4,0 mmol/L), men kalkylatorn använder vuxengränserna.

Härledningskohorten utgjordes av 526 patienter (282 män, 244 kvinnor) i åldern 20 till 74 år med heterozygot FH, rekryterade från 11 brittiska lipidpolikliniker och följda prospektivt under 1980-talet. Standardiserad mortalitetsratio (SMR) för kranskärlsdöd var 386 (95 % KI 210 till 639) jämfört med Englands och Wales befolkning, och högst i åldersgruppen 20 till 39 år (SMR 9686) [1]. Kohorten avsåg patienter med kliniskt manifest FH och speglar därmed en population som redan var remitterad till specialistvård, inte en oscreenad allmänpopulation.

Tolkning i praktiken

En patient som klassificeras som säker FH bör inte vänta på genetiskt svar innan lipidsänkande behandling intensifieras. Senxantom är ett patognomoniskt fynd som i sig starkt talar för FH, och dess närvaro har högst prediktivt värde för en bakomliggande mutation [4].

Validering och prestanda

I en australisk jämförande studie av 885 patienter remitterade till en lipidklinik för genetisk testning identifierades en patogen FH-orsakande mutation hos 30 %. Simon Broome-kriterierna för säker FH hade en oddsratio på 11,7 för att förutsäga en mutation, jämförbart med Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) (OR 9,4) och MEDPED (OR 10,5), men lägre Youden-index (0,274) än DLCN (0,487) och MEDPED (0,457). AUC var signifikant lägre för Simon Broome än för DLCN och MEDPED [4]. Detta innebär att Simon Broome i en specialistremitterad population har lägre diskriminerande förmåga än konkurrerande system, särskilt på grund av lägre specificitet.

I en primärvårdsbaserad valideringsstudie från Storbritannien med 260 deltagare och genetisk testning som referensstandard hade Simon Broome-kriterierna en detektionsgrad på 11,3 % (95 % KI 6,0 till 20,0) och specificitet på 70,9 % (95 % KI 64,8 till 76,5), men högre sensitivitet (56,3 %, 95 % KI 29,9 till 80,2) än DLCN (37,5 %). Det lägre avgränsningsvärdet för Simon Broome gör att instrumentet fångar fler fall men till priset av fler falskt positiva [5].

En storskalig retrospektiv analys från USA tillämpade Simon Broome-lipidkriterierna på 121 miljoner lipidpaneler från 58,4 miljoner patienter. Av dessa klassificerades 3,2 % som möjlig FH enbart utifrån lipidtrösklarna, men endast 0,02 % av dessa patienter hade haft genetisk testning [3]. Studien belyser att lipidbaserad screening enligt Simon Broome kan användas laboratorieintegrerat för att flagga patienter, men att det kliniska utbytet av genetisk testning är lågt när endast lipidtröskeln är uppfylld utan kompletterande kliniska fynd.

I den uppföljande Simon Broome-registret, som omfattade 2929 patienter med säker eller möjlig FH följda 1992 till 2016, förblev kranskärlsdödligheten förhöjd trots statinbehandling, med en SMR på 220 (95 % KI 184 till 261) för patienter med svår FH och 144 (95 % KI 98 till 203) för icke-svår FH. Efter justering för traditionella riskfaktorer var hazardkvoten för skillnaden mellan grupperna inte längre signifikant (HR 1,22, 95 % KI 0,80 till 1,87), vilket indikerar att den överskottsrisk som kvarstår i behandlad FH till stor del förklaras av rökning, tidigare kranskärlssjukdom och obehandlat LDL-kolesterol [2].

Begränsningar

Kriterierna är utformade för vuxna med heterozygot FH och gäller inte för homozygot FH, där lipidnivåer och klinisk bild är annorlunda. De är vidare avsedda att användas på obehandlade lipidvärden; redan pågående statinbehandling kan maskera lipidtröskeln och leda till felaktig klassificering som osannolik FH. I klinisk praktik är obehandlade värden ofta svåra att erhålla, särskilt hos patienter som redan är identifierade i primärvård och insatta på behandling.

Senxantom är ett starkt kriterium men förekommer relativt sent i sjukdomsförloppet och saknas ofta hos yngre patienter, vilket gör att sensitiveten för säker FH blir låg i tidiga skeden. Hereditetsuppgifter är beroende av patientens kunskap om släktingars sjukdomshistoria och kan vara ofullständiga eller felaktiga, särskilt vad gäller andragradssläktingar.

Simon Broome-kriterierna har inte utvärderats i svensk specifik kontext i större studier. I svensk praxis används ofta DLCN-kriterierna i specialistvård, medan enklare kolesterolbaserade trösklar kan tillämpas i primärvård för att identifiera patienter som bör remitteras. Tillgången till genetisk testning för FH varierar mellan landsting, och kaskadtestning är inte systematiserat på samma sätt som i till exempel Nederländerna eller Storbritannien.

Källor

1. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991. PMID: 1933004
2. Humphries SE m.fl. Coronary heart disease mortality in severe vs. non-severe familial hypercholesterolaemia in the Simon Broome Register. Atherosclerosis 2019. PMID: 30458964
3. Fleming JK m.fl. A strategy to increase identification of patients with Familial Hypercholesterolemia: Application of the Simon Broome lipid criteria in a large-scale retrospective analysis. Am J Prev Cardiol 2025. PMID: 39896055
4. Chan DC m.fl. A Comparative Analysis of Phenotypic Predictors of Mutations in Familial Hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID: 29408959
5. Qureshi N m.fl. Comparing the performance of the novel FAMCAT algorithms and established case-finding criteria for familial hypercholesterolaemia in primary care. Open Heart 2021. PMID: 34635577