Hyperkolesterolemi: utredning och behandling

Sammanfattning

Hyperkolesterolemi är vanligen asymtomatisk men medför ökad livslång risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. LDL-kolesterol är inte bara en riskmarkör utan en direkt orsak till ateroskleros. Risken bestäms av både LDL-nivån och exponeringens varaktighet [1]. Handläggningen ska därför utgå från patientens totala kardiovaskulära risk, inte från ett enskilt laboratoriereferensintervall.

Utredningen omfattar fullständigt lipidstatus, bedömning av andra riskfaktorer och etablerad aterosklerotisk sjukdom, uteslutande av sekundära orsaker samt aktiv värdering av familjär hyperkolesterolemi. Icke-fastande provtagning räcker i de flesta fall. Lipoprotein(a), Lp(a), bör mätas minst en gång i vuxen ålder [2,3]. LDL-kolesterol minst 5,0 mmol/L hos en vuxen ska väcka misstanke om familjär hyperkolesterolemi, medan obehandlat LDL-kolesterol över 10 mmol/L talar för möjlig homozygot familjär hyperkolesterolemi och kräver skyndsam specialistutredning [2,4].

Levnadsvanor behandlas hos alla, men läkemedel behövs vid hög eller mycket hög risk och vid familjär hyperkolesterolemi. Statin är förstahandsbehandling. Målet är vanligen både minst 50 procent LDL-sänkning och ett absolut LDL-värde under 1,4 mmol/L vid mycket hög risk eller under 1,8 mmol/L vid hög risk [5]. Om målet inte nås ges ezetimib och därefter, hos utvalda patienter, PCSK9-hämmare eller annan tilläggsbehandling. Varje sänkning av LDL-kolesterol med 1,0 mmol/L minskar risken för större vaskulära händelser med drygt 20 procent under cirka fem års behandling [6].

Bakgrund och epidemiologi

Hyperkolesterolemi innebär förhöjd koncentration av kolesterol i cirkulerande lipoproteiner. Kliniskt är LDL-kolesterol den primära behandlingsvariabeln, eftersom LDL och andra apolipoprotein B-innehållande partiklar kan ansamlas i artärväggen. Total-kolesterol är mindre specifikt, eftersom det även inkluderar HDL-kolesterol och kolesterol i triglyceridrika partiklar.

Det finns ingen universell LDL-gräns som ensam definierar behandlingskrävande hyperkolesterolemi. Ett LDL-kolesterol på 3,5 mmol/L kan vara acceptabelt hos en ung person med låg korttidsrisk men klart otillräckligt behandlat hos en patient med genomgången hjärtinfarkt. Laboratoriets referensintervall ska därför inte användas som behandlingsmål.

LDL-kolesterol som kausal riskfaktor

LDL och andra apoB-innehållande partiklar under cirka 70 nm kan passera endotelet och fastna i artärens intima. Retentionen utlöser lipidinlagring, inflammation, skumcellsbildning och successiv plackutveckling. Genetiska studier, epidemiologiska kohorter och randomiserade behandlingsstudier visar ett samstämmigt, dosberoende samband mellan kumulativ LDL-exponering och aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom [1].

Behandlingseffekten beror därför på:

• patientens absoluta kardiovaskulära grundrisk
• LDL-kolesterol före behandling
• den absoluta LDL-sänkningen
• hur tidigt behandlingen inleds
• hur länge behandlingen bibehålls

Samma relativa LDL-sänkning ger större absolut nytta hos en patient med etablerad aterosklerotisk sjukdom än hos en lågriskpatient. Långvarig måttlig LDL-sänkning från ung ålder kan samtidigt ge större livstidsnytta än en lika stor sänkning som påbörjas sent i livet [1].

Familjär hyperkolesterolemi

Heterozygot familjär hyperkolesterolemi, FH, orsakas oftast av en patogen variant i LDLR och mer sällan i APOB eller PCSK9. Prevalensen i den allmänna befolkningen uppskattas till cirka 1 av 313. Bland personer med ischemisk hjärtsjukdom är prevalensen cirka 1 av 31 och vid prematur ischemisk hjärtsjukdom cirka 1 av 15 [7].

FH ger förhöjt LDL-kolesterol från födelsen och därmed hög kumulativ exponering. Obehandlad FH är förenad med kraftigt ökad risk för tidig kranskärlssjukdom. Tillståndet är underdiagnostiserat, och identifiering av ett indexfall ska följas av kaskadtestning av biologiska släktingar [8].

Homozygot eller sammansatt heterozygot FH är mycket sällsynt men potentiellt livshotande. Ett obehandlat LDL-kolesterol över 10 mmol/L är starkt suggestivt. Xantom före tio års ålder och hyperkolesterolemi hos båda föräldrarna stärker misstanken [4].

Klinisk bild

Vanlig polygen hyperkolesterolemi

De flesta patienter är asymtomatiska tills aterosklerotisk sjukdom utvecklas. Hyperkolesterolemi upptäcks vid hälsokontroll, diabetesuppföljning, utredning av annan sjukdom eller efter en kardiovaskulär händelse.

Anamnesen ska aktivt kartlägga:

• tidigare hjärtinfarkt, akut koronart syndrom, angina eller revaskularisering
• ischemisk stroke eller transitorisk ischemisk attack
• perifer artärsjukdom eller aortaaneurysm
• diabetes, hypertoni och kronisk njursjukdom
• rökning och nikotinanvändning
• kost, viktutveckling, fysisk aktivitet och alkohol
• läkemedel och kosttillskott
• symtom på hypotyreos, nefrotiskt syndrom, kolestas eller annan sekundär orsak
• hjärt-kärlsjukdom och höga kolesterolvärden hos biologiska släktingar

Prematur aterosklerotisk sjukdom definieras i FH-sammanhang vanligen som kranskärlssjukdom före 55 års ålder hos män och före 60 års ålder hos kvinnor [8].

Kliniska tecken vid uttalad eller familjär hyperkolesterolemi

Status är oftast normalt. Följande fynd talar för långvarigt kraftigt förhöjt LDL-kolesterol:

• senxantom, särskilt över akillessenor och sträcksenor på händer
• tuberösa xantom över armbågar eller knän
• korneal arcus före 45 års ålder
• xantelasma, som är ospecifikt men kan stärka misstanken
• tecken på perifer artärsjukdom eller blåsljud över karotider
• systoliskt blåsljud vid aortastenos, särskilt vid mycket högt Lp(a) eller homozygot FH

Frånvaro av xantom utesluter inte FH. Hos barn med xantom ska homozygot FH eller annan sällsynt lipidomsättningssjukdom misstänkas.

Utredning och diagnostik

Initial provtagning

Ett standardiserat lipidstatus omfattar:

• total-kolesterol
• LDL-kolesterol
• HDL-kolesterol
• triglycerider
• beräknat non-HDL-kolesterol, total-kolesterol minus HDL-kolesterol

Icke-fastande provtagning kan användas rutinmässigt. Efter en vanlig måltid förändras LDL-kolesterol och total-kolesterol i genomsnitt endast omkring 0,2 mmol/L och triglycerider omkring 0,3 mmol/L. Fastande omprov bör övervägas vid icke-fastande triglycerider över 5 mmol/L eller när en genetisk blanddyslipidemi ska karakteriseras [2].

LDL-kolesterol beräknas ofta med Friedewalds formel:

LDL-kolesterol = total-kolesterol - HDL-kolesterol - triglycerider/2,2

Formeln är otillförlitlig vid triglycerider omkring 4,5 mmol/L eller högre. Använd då direkt LDL-mätning eller non-HDL-kolesterol, beroende på laboratoriets metod.

Non-HDL-kolesterol omfattar kolesterol i samtliga apoB-innehållande partiklar. Det är särskilt användbart vid diabetes, metabolt syndrom och hypertriglyceridemi, där LDL-partiklarna kan vara kolesterolfattiga och LDL-kolesterol därför underskatta partikelbördan. ApoB kan mätas om LDL-kolesterol och non-HDL-kolesterol är diskordanta eller vid uttalad hypertriglyceridemi.

Lipoprotein(a)

Lp(a) är huvudsakligen genetiskt bestämt och en oberoende kausal riskfaktor för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom och aortastenos. Mätning rekommenderas minst en gång hos vuxna, lämpligen tillsammans med det första fullständiga lipidstatuset [3].

Praktisk tolkning:

Masskoncentration i mg/dL ska inte rutinmässigt räknas om till nmol/L, eftersom relationen varierar med apo(a)-isoform och analysmetod [3]. Upprepad mätning behövs normalt inte, utom vid betydande njur- eller leversjukdom, akut inflammation eller behandling som specifikt påverkar Lp(a).

Det finns ännu ingen etablerad läkemedelsbehandling som selektivt sänker Lp(a) och samtidigt har visat minskade kliniska händelser. Ett högt värde ska därför leda till striktare kontroll av LDL-kolesterol, blodtryck, rökning och diabetes.

Bekräfta fyndet och bedöm obehandlad nivå

Vid oväntat eller behandlingsavgörande resultat bör lipidstatus upprepas. Biologisk variation, akut sjukdom, större viktnedgång och nyligen påbörjad behandling kan påverka värdet. Efter hjärtinfarkt eller annan svår akut sjukdom kan LDL-kolesterol sjunka inom några dygn. Ta därför lipidstatus så tidigt som möjligt under vårdförloppet, men fördröj inte behandling i sekundärprevention.

För FH-bedömning behövs helst högsta dokumenterade LDL-kolesterol utan behandling. Om värdet endast finns under behandling kan den obehandlade nivån uppskattas från förväntad procentuell läkemedelseffekt, men uppskattningen är osäker.

Uteslut sekundär hyperkolesterolemi

Följande basutredning är vanligen tillräcklig:

• TSH, kompletterat med fritt T4 vid avvikelse
• HbA1c eller fasteglukos
• kreatinin och skattat GFR
• urinsticka och albuminuri vid misstänkt njursjukdom
• ALAT, ASAT, ALP, bilirubin och albumin
• läkemedelsgenomgång
• graviditetstest när det är relevant

Korrigera den sekundära orsaken och upprepa lipidstatus. Uttalad hyperkolesterolemi kan samtidigt vara primär och sekundärt förstärkt.

Global kardiovaskulär risk

Hos personer utan känd hjärt-kärlsjukdom bör en validerad europeisk riskmodell användas. SCORE2 används typiskt mellan 40 och 69 års ålder och SCORE2-OP hos äldre. Riskmodeller kompletterar, men ersätter inte, klinisk bedömning.

Riskkalkylator ska inte användas för att nedgradera patienter med:

• dokumenterad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
• FH
• diabetes med organskada eller flera betydande riskfaktorer
• avancerad kronisk njursjukdom
• mycket högt LDL-kolesterol
• mycket högt Lp(a)

Hos en asymtomatisk person med intermediär risk kan koronart kalcium med datortomografi användas selektivt om resultatet förväntas ändra behandlingsbeslutet. Ett kalciumscore på noll kan tala för låg korttidsrisk, men ska inte användas för att avstå behandling vid FH, mycket högt LDL-kolesterol eller annan tydlig högriskindikation.

LDL-mål

Europeiska riktlinjemål bygger på riskkategori [5].

Efter en andra vaskulär händelse inom två år trots maximalt tolererad behandling kan LDL-kolesterol under 1,0 mmol/L övervägas [5]. Mycket låga uppnådda LDL-nivåer har i randomiserade studier inte visat någon tydlig säkerhetssignal, men behandling ska fortsatt individualiseras [9].

Utredning av familjär hyperkolesterolemi

FH ska misstänkas vid:

• obehandlat LDL-kolesterol minst 5,0 mmol/L hos vuxen
• total-kolesterol minst 8 mmol/L hos vuxen
• prematur kranskärlssjukdom
• senxantom eller tidig korneal arcus
• förstagradssläkting med FH, mycket högt LDL-kolesterol eller prematur hjärt-kärlsjukdom
• LDL-kolesterol minst 4,0 mmol/L hos barn, eller lägre nivå när en förälder har genetiskt verifierad FH

Dutch Lipid Clinic Network, DLCN, kan användas för klinisk sannolikhetsbedömning [8].

Tolkning: över 8 poäng innebär definitiv FH, 6 till 8 sannolik FH, 3 till 5 möjlig FH och under 3 osannolik FH.

Genetisk analys är särskilt värdefull vid sannolik eller definitiv FH, vid mycket höga nivåer och inför familjeutredning. Ett negativt genetiskt test utesluter inte klinisk FH, eftersom polygen hyperkolesterolemi och ännu oidentifierade varianter förekommer.

När ett indexfall identifieras ska förstagradssläktingar erbjudas lipidstatus och, om familjens patogena variant är känd, riktad genetisk analys. Varje barn till en person med heterozygot autosomalt dominant FH har 50 procents sannolikhet att ärva varianten.

flowchart TD
A["Förhöjt LDL-kolesterol"] --> B["Bekräfta lipidstatus<br>och värdera sekundära orsaker"]
B --> C["Bedöm aterosklerotisk sjukdom<br>och total kardiovaskulär risk"]
C --> D["LDL minst 5 mmol/L,<br>prematur sjukdom eller familjeanamnes"]
D -->|"Ja"| E["Beräkna DLCN-poäng<br>och överväg genetisk analys"]
D -->|"Nej"| F["Riskbaserad behandling"]
E --> G["Sannolik eller definitiv FH"]
G --> H["Specialistbedömning vid behov<br>och kaskadtestning"]
C --> I["Fastställ LDL-mål"]
I --> J["Levnadsvanor och statin"]
J --> K["Kontroll efter 6 till 12 veckor"]
K -->|"Mål nått"| L["Fortsätt och följ årligen"]
K -->|"Mål ej nått"| M["Kontrollera följsamhet<br>och lägg till ezetimib"]
M --> N["Överväg PCSK9-hämmare<br>eller annan tilläggsbehandling"]

Differentialdiagnoser

Familjär kombinerad hyperlipidemi

Familjär kombinerad hyperlipidemi ger varierande fenotyp inom samma familj, med förhöjt LDL-kolesterol, triglycerider eller båda. ApoB är ofta högt. Tillståndet är associerat med obesitas, insulinresistens och prematur hjärt-kärlsjukdom men saknar de typiska xantomen vid FH.

Dysbetalipoproteinemi

Dysbetalipoproteinemi ger ungefär parallell stegring av total-kolesterol och triglycerider, ofta i kombination med obesitas, diabetes eller hypotyreos. Palmarxantom och tuberösa xantom är karakteristiska men ovanliga. Diagnosen kräver fördjupad lipidanalys och ofta APOE-genotypning.

Sitosterolemi

Sitosterolemi kan efterlikna homozygot FH med xantom och tidig ateroskleros men orsakas av bialleliska varianter i ABCG5 eller ABCG8. Hemolys, trombocytopeni och oväntat stor effekt av ezetimib kan ge ledtrådar. Växtsteroler i plasma och genetisk analys bekräftar diagnosen [4].

Lysosomal surt lipasbrist

Lysosomal surt lipasbrist kan ge förhöjt LDL-kolesterol, lågt HDL-kolesterol, hepatomegali, transaminasstegring och leversteatos. Sjukdomen bör övervägas hos barn eller unga vuxna med denna kombination.

Cerebrotendinös xantomatos

Cerebrotendinös xantomatos ger senxantom men vanligen normalt eller endast lätt förhöjt kolesterol. Juvenil katarakt, neurologiska symtom, kognitiv påverkan och kronisk diarré är viktiga ledtrådar [4].

Behandling

Behandlingsprinciper

Behandla patientens samlade risk, inte endast laboratorievärdet. Vid mycket hög risk bör kombinationsbehandling övervägas tidigt om en statin ensam uppenbart inte kan ge tillräcklig LDL-sänkning. Hos en patient med LDL 4,0 mmol/L och mål under 1,4 mmol/L krävs minst 65 procents reduktion, vilket sällan uppnås med statinmonoterapi.

Levnadsvanor

Levnadsvanor är basbehandling oavsett läkemedel:

• ersätt smör, feta mejeriprodukter och fett kött med omättade fetter från vegetabiliska oljor, nötter, frön och fisk
• undvik industriellt transfett
• öka intaget av baljväxter, grönsaker, fullkorn, havre och korn
• använd lösliga fibrer, exempelvis havre, korn eller psyllium
• överväg växtsteroler eller växtstanoler som komplement
• minska ultraprocessad mat och energitäta livsmedel
• eftersträva normal vikt och regelbunden fysisk aktivitet
• rökstopp
• behandla hypertoni och diabetes parallellt

Livsmedel med omättat fett i stället för mättat fett, lösliga fibrer och tillsatta växtsteroler eller stanoler kan vardera sänka LDL-kolesterol med ungefär 0,2 till 0,4 mmol/L. Ofiltrerat kaffe kan höja LDL-kolesterol [10]. Kostbehandling ersätter inte läkemedel vid hög risk eller FH.

Statiner

Statiner hämmar HMG-CoA-reduktas och ökar leverns LDL-receptorer. De har den mest omfattande dokumentationen för minskad kardiovaskulär sjuklighet och död. En LDL-sänkning med 1 mmol/L minskar större vaskulära händelser med omkring 22 procent och total dödlighet med omkring 10 procent under cirka fem år [6].

Högintensiv statinbehandling innebär förväntad LDL-sänkning på minst 50 procent:

• atorvastatin 40 till 80 mg dagligen
• rosuvastatin 20 till 40 mg dagligen

Rosuvastatin och atorvastatin är generellt mest effektiva, även hos personer med diabetes [11]. Välj lägre startdos vid hög ålder, skörhet, avancerad njursjukdom, interaktionsrisk eller tidigare statinrelaterade symtom. Statinbehandling minskar kardiovaskulära händelser även vid kronisk njursjukdom som inte kräver dialys [12]. Hos personer över 75 år är LDL-sänkning fortsatt effektiv, men behandlingsbeslutet bör väga in biologisk ålder, samsjuklighet, förväntad livslängd och patientens mål [13].

Kontrollera ALAT före start. CK behöver inte mätas rutinmässigt men är lämpligt vid muskelsymtom, tidigare muskelsjukdom eller hög risk för läkemedelsinteraktion.

Ezetimib

Ezetimib hämmar intestinalt upptag av kolesterol och sänker LDL-kolesterol med cirka 15 till 25 procent som tillägg till statin. Det tolereras vanligen väl och är förstahandsval som tillägg när statin inte räcker eller endast kan användas i låg dos.

I IMPROVE-IT minskade ezetimib plus simvastatin LDL-kolesterol från i genomsnitt 1,8 till 1,4 mmol/L efter akut koronart syndrom. Den primära händelsefrekvensen efter sju år var 32,7 procent jämfört med 34,7 procent med simvastatin ensamt [14].

PCSK9-hämmare

Evolokumab och alirokumab är monoklonala antikroppar som ökar återvinningen av LDL-receptorer. De sänker vanligen LDL-kolesterol med omkring 50 till 60 procent utöver statin och ezetimib.

I FOURIER sänkte evolokumab LDL-kolesterol med 59 procent till medianvärdet 0,78 mmol/L. Den primära kardiovaskulära händelsefrekvensen var 9,8 procent jämfört med 11,3 procent under 2,2 år [9]. Efter akut koronart syndrom minskade alirokumab den primära händelsefrekvensen från 11,1 till 9,5 procent under 2,8 år i ODYSSEY OUTCOMES [15]. En Cochraneöversikt bekräftar minskade kardiovaskulära händelser, hjärtinfarkter och stroke hos huvudsakligen högriskpatienter [16].

I svensk vård är användningen begränsad av pris, subventionsvillkor och regionala rutiner. Kontrollera aktuell godkänd indikation och läkemedelsförmån. Behandlingen initieras ofta av specialist.

Bempedoinsyra

Bempedoinsyra hämmar ATP-citratlyas uppströms om HMG-CoA-reduktas. Läkemedlet aktiveras främst i levern och ger därför mindre direkt exponering i skelettmuskel. Det kan användas vid statinintolerans eller som tillägg.

I CLEAR Outcomes sänktes LDL-kolesterol med cirka 21 procent jämfört med placebo hos statinintoleranta högriskpatienter. Större kardiovaskulära händelser inträffade hos 11,7 procent jämfört med 13,3 procent. Gikt, gallsten samt mindre stegringar av urat, kreatinin och leverenzymer var vanligare [17]. Beakta tidigare gikt och följ urat när det är kliniskt motiverat.

Inklisiran

Inklisiran är ett siRNA-läkemedel som minskar hepatisk syntes av PCSK9. Efter start och en dos efter tre månader ges behandlingen var sjätte månad. I ORION-10 och ORION-11 sänktes LDL-kolesterol med omkring 50 procent. Lokala injektionsreaktioner var något vanligare än med placebo [18].

Dokumentationen för LDL-sänkning är robust, men klinisk händelsereduktion är ännu inte lika väldokumenterad som för statiner, ezetimib och PCSK9-antikroppar. Tillgänglighet och svenska subventionsvillkor måste kontrolleras.

Läkemedelsdoser

Statinassocierade muskelsymtom

Muskelsmärta under statinbehandling är vanligt i klinisk praxis men är ofta inte farmakologiskt orsakad. Fullständig intolerans mot alla statiner i alla doser uppskattas förekomma hos endast 3 till 5 procent [19].

Utred symtomens:

• lokalisation och karaktär
• tidsrelation till behandlingsstart eller dosökning
• samband med träning, trauma eller infektion
• förbättring efter utsättning
• återkomst vid återinsättning
• möjliga interaktioner
• samtidiga orsaker, exempelvis hypotyreos eller inflammatorisk muskelsjukdom

Mät CK vid uttalade symtom eller muskelsvaghet. Mät även kreatinin och urinmyoglobin vid misstänkt rabdomyolys. Praktisk handläggning:

1. Vid tolerabla symtom och CK under fyra gånger övre referensgränsen kan behandling ofta fortsätta, eventuellt med lägre dos.
2. Vid intolerabla symtom, gör ett kort behandlingsuppehåll och utred alternativa orsaker.
3. Återinsätt samma statin i lägre dos eller byt till annan statin.
4. Överväg dosering varannan dag med långverkande statin.
5. Kombinera låg tolererad statindos med ezetimib.
6. Vid hög risk, undvik längre perioder utan LDL-sänkande behandling och överväg bempedoinsyra eller PCSK9-riktad behandling.

Dechallenge och rechallenge gör att ungefär två tredjedelar kan återuppta statinbehandling [19]. En diagnos av statinintolerans bör normalt kräva försök med minst två olika statiner, varav en i lägsta tillgängliga dos, tillsammans med rimligt uteslutande av andra orsaker [20].

Statinbehandling ska avbrytas vid allvarlig muskelskada eller stark misstanke om immunmedierad nekrotiserande myopati. Kvarstående svaghet och förhöjt CK trots utsatt statin kräver specialistutredning.

Leverpåverkan och diabetes

Lätt, isolerad transaminasstegring är inte i sig skäl att avsluta behandling. Vid ALAT över tre gånger övre referensgränsen bör provet kontrolleras, andra orsaker utredas och dosreduktion eller tillfälligt uppehåll övervägas.

Statiner ger en liten ökning av risken för ny diabetes, främst hos personer med obesitas, metabolt syndrom eller prediabetes. Den kardiovaskulära nyttan överstiger tydligt denna risk hos patienter med behandlingsindikation. Ny diabetes är inte ett skäl att sätta ut statin [19].

Familjär hyperkolesterolemi

Vuxna med FH behöver vanligen högintensiv statin från diagnos, följt av ezetimib och vid behov PCSK9-hämmare. Riskmodeller som skattar tioårsrisk ska inte användas för att avstå behandling, eftersom de underskattar livslång LDL-exponering.

Barn till en förälder med FH bör utredas från cirka fem års ålder, tidigare vid misstänkt homozygot FH. LDL-kolesterol minst 5 mmol/L, eller minst 4 mmol/L tillsammans med familjeanamnes, talar starkt för FH. Om en förälder har en känd patogen variant är LDL minst 3,5 mmol/L hos barnet suggestivt. Statin kan vanligen påbörjas från 8 till 10 års ålder inom barnmedicinsk eller lipidologisk verksamhet [21].

Homozygot FH ska handläggas vid specialiserat centrum. Behandling inleds snarast med statin och ezetimib, ofta i kombination med PCSK9-riktad behandling, lipoproteinaferes och LDL-receptoroberoende läkemedel. Evinakumab 15 mg/kg intravenöst var fjärde vecka har i studier sänkt LDL-kolesterol omkring 50 procent oberoende av LDLR-genotyp. Tillgången är starkt begränsad och behandlingen är en specialistangelägenhet [4].

Graviditet och amning

Planera graviditet hos kvinnor med FH eller annan uttalad hyperkolesterolemi. Statiner och flertalet systemiska LDL-sänkande läkemedel används normalt inte under graviditet eller amning. Behandlingen avbryts vanligen före planerad konception och återupptas efter graviditet och amning. Gallsyrabindare absorberas inte systemiskt och kan i vissa fall användas, men ger ofta gastrointestinala biverkningar och kan höja triglycerider.

Kvinnor med mycket hög risk, särskilt homozygot FH eller etablerad aterosklerotisk sjukdom, ska bedömas multidisciplinärt före graviditet. Lipoproteinaferes kan användas under graviditet. Avbrott i behandling under flera graviditeter och amningsperioder kan innebära betydande kumulativ LDL-exponering, vilket bör diskuteras redan vid fertilitetsplanering [22].

Uppföljning och prognos

Tidig behandlingskontroll

Kontrollera lipidstatus 6 till 12 veckor efter:

• behandlingsstart
• dosändring
• tillägg av nytt läkemedel
• större förändring av följsamhet eller levnadsvanor

Bedöm både procentuell LDL-sänkning och absolut måluppfyllelse. En oväntat liten effekt beror oftare på bristande följsamhet, felaktig läkemedelsanvändning eller sekundär orsak än på biologisk resistens.

Fråga konkret om:

• glömda doser
• oro för biverkningar
• kosttillskott eller alternativmedel
• kostnader och expeditionsproblem
• interaktioner
• muskelsymtom
• patientens förståelse av behandlingsmålet

ALAT behöver inte följas rutinmässigt efter ett normalt baslinjevärde, utan kontrolleras vid klinisk misstanke om leverpåverkan. CK kontrolleras vid muskelsymtom, inte som rutin hos asymtomatiska patienter.

Långtidsuppföljning

När behandlingen är stabil kontrolleras lipidstatus vanligen årligen. Tätare kontroller behövs vid:

• nyligen inträffad kardiovaskulär händelse
• FH
• otillräcklig måluppfyllelse
• läkemedelsintolerans
• betydande njur- eller leversjukdom
• graviditetsplanering
• behandling med läkemedel som kräver särskild säkerhetsuppföljning

Uppföljningen ska även omfatta blodtryck, rökning, vikt, fysisk aktivitet, diabeteskontroll och andra riskfaktorer. Lp(a) behöver vanligen inte mätas om.

Prognos

Prognosen styrs främst av den kumulativa exponeringen för apoB-innehållande lipoproteiner och förekomsten av andra riskfaktorer. Varje 1 mmol/L lägre LDL-kolesterol ger ungefär 20 till 25 procents relativ minskning av större vaskulära händelser under fem år [6]. Den absoluta nyttan är störst vid etablerad aterosklerotisk sjukdom, diabetes med hög risk, kronisk njursjukdom och FH.

FH som diagnostiseras och behandlas tidigt kan få en avsevärt förbättrad prognos. Sen diagnos efter att ateroskleros redan utvecklats lämnar däremot betydande kvarstående risk även om LDL-målet senare nås. Tidig upptäckt, konsekvent kombinationsbehandling och familjebaserad kaskadtestning är därför centrala delar av handläggningen.

Källor

1. Ference BA m.fl. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. European Heart Journal 2017. PMID: 28444290
2. Nordestgaard BG m.fl. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points. European Heart Journal 2016. PMID: 27122601
3. Kronenberg F m.fl. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. European Heart Journal 2022. PMID: 36036785
4. Cuchel M m.fl. 2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance. European Heart Journal 2023. PMID: 37130090
5. Authors/Task Force Members m.fl. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019. PMID: 31591002
6. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration m.fl. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010. PMID: 21067804
7. Beheshti SO m.fl. Worldwide Prevalence of Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analyses of 11 Million Subjects. Journal of the American College of Cardiology 2020. PMID: 32439005
8. Nordestgaard BG m.fl. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. European Heart Journal 2013. PMID: 23956253
9. Sabatine MS m.fl. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28304224
10. Schoeneck M, Iggman D. The effects of foods on LDL cholesterol levels: A systematic review of the accumulated evidence from systematic reviews and meta-analyses of randomized controlled trials. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2021. PMID: 33762150
11. Hodkinson A m.fl. Comparative effectiveness of statins on non-high density lipoprotein cholesterol in people with diabetes and at risk of cardiovascular disease: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2022. PMID: 35331984
12. Tunnicliffe DJ m.fl. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for people with chronic kidney disease not requiring dialysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 38018702
13. Gencer B m.fl. Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2020. PMID: 33186535
14. Cannon CP m.fl. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26039521
15. Schwartz GG m.fl. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 30403574
16. Schmidt AF m.fl. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 33078867
17. Nissen SE m.fl. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 36876740
18. Ray KK m.fl. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32187462
19. Penson PE m.fl. Step-by-step diagnosis and management of the nocebo/drucebo effect in statin-associated muscle symptoms patients. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2022. PMID: 35969116
20. Alonso R m.fl. Diagnosis and Management of Statin Intolerance. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 2019. PMID: 30662020
21. Wiegman A m.fl. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. European Heart Journal 2015. PMID: 26009596
22. Balla S m.fl. Women Living with Familial Hypercholesterolemia: Challenges and Considerations Surrounding Their Care. Current Atherosclerosis Reports 2020. PMID: 32816232