WHO:s (World Health Organization) diagnostiska kriterier för systemisk mastocytos

Klinisk bakgrund

Systemisk mastocytos är en klonal mastcellssjukdom vars diagnos kräver histopatologisk, immunofenotypisk, biokemisk och molekylär bekräftelse i extrakutan vävnad, oftast benmärg. WHO:s diagnostiska kriterier utgör det formella ramverk som avgör om en patient som redan genomgår benmärgs- eller annan extrakutan biopsi uppfyller kraven för en vävnadsdiagnos. Kriterierna skiljer systemisk mastocytos från reaktiv mastcellshyperplasi och från rent kutan mastocytos, och de ligger till grund för den efterföljande subklassificeringen i indolent, smoldering, aggressiv och mastcellsleukemi-form samt för behandlingsbeslut som cytoreduktion och tyrosinkinashämmande terapi.

Utan ett strukturerat diagnostiskt ramverk löses diagnosticsplitter lätt ut i en samling histologiska fynd där tröskeln för vad som utgör sjukdom och vad som utgör normalitet blir subjektiv. Kriterierna standardiserar den bedömningen.

Beräkning av WHO:s diagnostiska kriterier

Diagnosen ställs på benmärgsbiopsi eller annan extrakutan vävnadsprov med följande kombinationsregel:

$$\text{Diagnos vid: } (\text{Major} = 1 \text{ och } \text{Minor} \geq 1) \text{ eller } (\text{Minor} \geq 3)$$

där det senare fallet förutsätter att majorkriteriet inte är uppfyllt.

Majorkriterium är multifokala täta mastcellsinfiltrat bestående av minst 15 mastceller i aggregat, påvisade i benmärg och/eller annat extrakutant organ.

Minorkriterier utgörs av fyra variabler:

1. Morfologi: mer än 25 % av mastcellerna är spolformade eller atypiska på biopsi, alternativt mer än 25 % omogna eller atypiska på benmärgsutstryk.
2. Molekylärt: aktiverande KIT-mutation vid kodon 816 (eller annan lokalisation) påvisad i benmärg, blod eller annat extrakutant organ.
3. Immunofenotyp: mastceller uttrycker avvikande CD2, CD25 och/eller CD30 i benmärg, blod eller annat extrakutant organ.
4. Biokemiskt: baseline S-tryptas (totalt) persisterande >20 ng/mL.

Kriterierna har inte härletts ur en enskild prospektiv kohortstudie. De utgör en konsensusstandard som utvecklats och reviderats iterativt av WHO:s och European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) arbetsgrupper, baserad på jämförande histopatologiska data och kliniska utfall [1,3]. I 2016 års revision lades CD30 till i minorkriteriet för avvikande immunofenotyp, bredvid de tidigare CD2 och CD25 [1]. I 2022 års WHO 5:e edition och International Consensus Classification (ICC) bibölls samma struktur och samma kriterier, med skillnaden att ICC accepterar diagnostisk väg via ett majorkriterium eller tre minorkriterier, medan WHO kräver major plus minst ett minorkriterium som en väg och tre minorkriterier utan major som den andra [3].

Tolkning i praktiken

Två diagnostiska vägar leder till samma slutsats:

När färre än tre minorkriterier föreligger och majorkriteriet inte är uppfyllt, uppfyller patienten inte kriterierna för systemisk mastocytos. Vid två minorkriterier och frånvarande major kan tillståndet klassificeras som monoklonal mastcellsaktiveringssyndrom (MMAS), vilket är en separat entitet som inte omfattas av systemisk mastocytos-diagnosen.

Subklassificeringen efter diagnos baseras på B-fynd (sjukdomsbörda, t.ex. hög mastcellsbürda, hepatosplenomegali) och C-fynd (organskada, t.ex. cytopenier) och avgör om patienten har indolent, smoldering, aggressiv systemisk mastocytos eller mastcellsleukemi [3,4].

Validering och prestanda

En utvärdering av WHO-kriterierna i en kohort omfattande 133 patienter med mastocytos, med prospektiv validering i ytterligare 117 patienter, bekräftade kriteriernas kliniska tillämpbarhet för diagnostik och subklassificering [2]. Studien fann dock att kompletterande information behövs för en mer precis subklassificering och för att skilja kutan från systemisk sjukdom samt indolent från aggressiv form.

Minorkriteriet med baseline S-tryptas >20 ng/mL har ifrågasatts som screeningstest och som diagnostiskt kriterium. I en standardiserad utvärdering inom ett amerikanskt sjukvårdssystem uppmärksammades att BST ≥20 ng/mL hade låg sensitivitet och specificitet för indolent systemisk mastocytos, och att denna tröskel inte krävdes för att ställa någon ISM-diagnos [2]. BST ≥11,5 ng/mL hade sensitivitet 88,3 %, medan en genotypbaserad BST-bedömning, där förhöjt värde definieras utifrån patientens TPSAB1-genotyp, hade sensitivitet 84,2 % och specificitet cirka 90 % [2]. Ungefär 15 % av patienter med bekräftad systemisk mastocytos har BST <20 ng/mL och uppemot 10 % har värden inom normalreferensområdet [3]. Nära hälften av patienter med icke-avancerad systemisk mastocytos kan presentera med BST-värden under 20 ng/mL, särskilt vid benmärgsmastocytos och ISM [4].

KIT D816V-mutationen påvisas hos 85 till 90 % av vuxna patienter med systemisk mastocytos med högkänsliga metoder [3]. Det faktum att 10 till 15 % saknar denna mutation vid kodon 816 innebär att frånvaro av D816V inte utesluter diagnosen, och andra aktiverande KIT-mutationer kan förekomma.

Begränsningar

Minorkriteriet med förhöjt S-tryptas är inte tillämpligt vid samtidig klonal hematologisk sjukdom av icke-mastcellslinje, eftersom en sådan neoplasi kan driva tryptasstegringen oberoende av mastcellssjukdomen. Vid kronisk njursvikt kan tryptas dessutom vara förhöjt utan mastocytos, vilket begränsar kriteriets giltighet i denna population [3].

Hereditär alpha-tryptasemi (HαT), orsakad av germlinje-duplikationer av TPSAB1, har en prevalens på cirka 5 till 8 % i allmänheten och kan ensam höja BST med ungefär 10 ng/mL per extra α-alle [4]. HαT kan samexistera med systemisk mastocytos och därmed förstärka tryptasstegringen, vilket gör TPSAB1-genotypning värdefull när ett förhöjt tryptas inte stämmer med den kliniska bilden [2,3,4]. I en amerikansk kohort var HαT-prevalensen 13,3 % bland mastocytospatienter före standardisering av diagnostiken, jämfört med 6,6 % i allmänheten efter standardisering, vilket tyder på att ofiltrerad HαT kan leda till felklassificering [2].

Benmärgsbiopsi kan ge falskt negativt resultat vid låg mastcellsbörda eller vid sparsamma, spolformade aggregat som kräver erfaren hematopatolog för identifiering. Vid atypiska fall rekommenderas upprepad eller multisite-biopsi, högkänslig allelspecifik PCR för KIT D816V på perifert blod eller benmärg, och korrelation med kliniska symtom och bildundersökning [3].

Mastceller kan visa atypisk immunofenotyp med svagt eller frånvarande CD25-uttryck i en subgrupp av patienter, vilket kan leda till att minorkriteriet för avvikande immunofenotyp förbises [3].

Källor

1. Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood. 2017;129(11):1420. PMID: 28031180
2. McMurray JC, Pacheco CS, Schornack BJ m.fl. Standardized indolent systemic mastocytosis evaluations across a health care system: implications for screening accuracy. Blood. 2024;144(4):408. PMID: 38635793
3. Alati C, Greve MB, Porto G m.fl. Systemic Mastocytosis: Molecular Pathophysiology, WHO Diagnostic Framework, and KIT-Directed Targeted Therapies. Cancers. 2026;18(14):2205. PMID: 42512272
4. McMurray JC, Schornack BJ, Villar J m.fl. Utility of tryptase genotyping in the screening, diagnosis, and management of systemic mastocytosis. Frontiers in Allergy. 2025;6:1599358. PMID: 40497258