Mutation-Adjusted Risk Score (MARS) för avancerad systemisk mastocytos

Klinisk bakgrund

Avancerad systemisk mastocytos (AdvSM) omfattar aggressiv SM (ASM), SM med associerad hematologisk neoplasi (SM-AHN) och mastcellsleukemi (MCL). Prognosen varierar kraftigt inom och mellan dessa subtyper, särskilt inom den stora SM-AHN-gruppen som utgör 70 till 80 % av patienterna med AdvSM. WHO-klassifikationen skiljer robust indolent SM från AdvSM men har begrängt värde för riskstratifiering inom AdvSM, med en c-statistik på 0,42 i härledningskohorten för MARS [1]. Behovet av ett oberoende, molekylärt förankrat verktyg för att skilja patienter med lång överlevnad från dem med kort motiverade utvecklingen av Mutation-Adjusted Risk Score (MARS).

MARS integrerar tre kliniska variabler med mutationsstatus i tre gener (SRSF2, ASXL1, RUNX1), gemensamt benämnda S/A/R. Poängen avser prognostisk stratifiering vid nydiagnostiserad AdvSM och är oberoende av WHO-subtyp [1].

Beräkning av Mutation-Adjusted Risk Score

$$\text{MARS} = \mathbb{1}(\text{ålder} > 60) + \mathbb{1}(Hb < 10,\text{g/dL}) + \mathbb{1}(\text{trombocyter} < 100 \times 10^9/\text{L}) + \text{S/A/R-börda}$$

där $\text{S/A/R-börda} = 0$ vid ingen mutation, $1$ vid en mutation i SRSF2, ASXL1 och/eller RUNX1, och $2$ vid $\geq 2$ mutationer. Poängen sträcker sig från 0 till 5 och indelas i låg risk (0 till 1), intermediär risk (2) och hög risk (3 till 5).

Varje variabel valdes som oberoende prediktor för totalöverlevnad i en Cox multivariable-modell och tilldelades poäng viktade efter hazardkvoternas storlek: ålder över 60 år (HR 2,4), hemoglobin under 10 g/dL (HR 2,0), trombocyter under $100 \times 10^9$/L (HR 1,7), en S/A/R-mutation (HR 2,5) och två eller flera S/A/R-mutationer (HR 4,4) [1].

Härledningskohorten utgjordes av 231 patienter med AdvSM från det tyska registret över eosinofila och mastcellsrelaterade sjukdomar (German Registry on Disorders of Eosinophils and Mast Cells), varav 191 hade fullständigt mutationsdata. Valideringskohorten omfattade 152 patienter från expertcentra i USA och Europa inom European Competence Network on Mastocytosis (ECNM). Sammanlagt 383 patienter inkluderades; medianuppföljningstid var 2,2 år (spann 0 till 23 år) [1].

Tolkning i praktiken

MARS förutsäger även leukemifri överlevnad: av 383 patienter genomgick 63 (16 %) leukemisk transformation till sekundär MCL (32 %) eller sekundär AML (68 %), och MARS stratifierade signifikant för denna risk [1]. S/A/R-positivitet vid diagnos var associerad med leukemisk transformation: 70 % av patienter med transformation hade minst en S/A/R-mutation vid initial diagnos [1].

Validering och prestanda

I härledningskohorten uppnådde MARS en c-statistik på 0,81 för totalöverlevnad, jämfört med 0,73 för den enbart kliniska CRS-poängen (som saknar mutationsdata) och 0,42 för WHO-klassifikationen [1]. Den förbättrade diskriminationen drevs framför allt av att MARS omfördelade en stor andel av den intermediära SM-AHN-gruppen: av 237 SM-AHN-patienter omklassificerades 25 % till låg risk, 27 % till intermediär risk och 48 % till hög risk enligt MARS [1].

I en oberoende extern validering på 170 franska patienter med AdvSM och C-finding behandlade med midostaurin var justerad MARS den mest prediktiva poängen med en c-statistik på 0,689, jämfört med GPSM (0,677) och IPSM (0,618) [2]. I multivariabel analys var både MARS-stratifiering och WHO-subtyp oberoende prediktiva för överlevnad, och en kombinerad indelning gav fem undergrupper med distinkt medianöverlevnad: från ej uppnådd (lågrisk-ASM) till 9,9 månader (MCL) [2]. Den lägre c-statistiken i denna kohort återspeglar dels att samtliga patienter behandlades med midostaurin, vilket utjämnar skillnader, dels en annan sammansättning med andel MCL-patienter.

Flera konkurrerande poäng har publicerats. IPSM (International Prognostic Scoring System for Mastocytosis), härlett ur ECNM-registret på 259 patienter med AdvSM, använder ålder, tryptase, leukocyter, hemoglobin, trombocyter och hudengagemang som variabler och validerades i 49 patienter med AdvSM [3]. GPSM (Global Prognostic Score for Mastocytosis) utvecklades ur 422 patienter i det spanska REMA-registret och uppnådde en c-statistik på 0,72 för AdvSM-specifik överlevnad i en extern validering på 853 patienter; GPSM-OS inkluderar hemoglobin $\leq 110$ g/L, alkalisk fosfatas $\geq 140$ IU/L samt mutationer i SRSF2, ASXL1, RUNX1 eller DNMT3A [4].

Begränsningar

MARS gäller endast patienter med avancerad systemisk mastocytos. Indolent SM och smoldering SM har nästan normal överlevnad och undantas uttryckligen; poängen ska inte användas för prognosticering hos dessa patienter [1].

S/A/R-mutationsanalys kräver tillgång till next-generation sequencing på benmärgsprover. I kohorten saknades mutationsdata för 40 av 231 patienter i träningssetet, vilket kan medföra selektionsbias mot patienter med tekniskt adekvata prover [1]. Poängen kan inte beräknas utan molekylär diagnostik, vilket begränsar dess användbarhet i centra utan NGS-tillgång.

Ett tidigare förslag till mutation-augmented poäng (MAPSS) från Mayo Clinic, härlett på 150 patienter med SM, använde andra variabler (albumin under 3,5 g/dL, trombocyter under $150 \times 10^9$/L, enbart ASXL1-mutation) och kan inte direkt jämföras med MARS [5].

WHO-klassifikationen kvarstår som det primära diagnostiska verktyget för subtypsindelning av SM. MARS är ett komplementärt, WHO-oberoende prognostiskt verktyg och ersätter inte subtypsdiagnostik [1]. I den franska valideringskohorten var kombinationen av MARS och WHO-subtyp överlägsen endera ensamt för prediktion av överlevnad [2], vilket talar för att båda dimensionerna bör beaktas kliniskt.

Avapritinib, en selektiv KIT D816V-hämmare, har sedan dess godkänts för AdvSM och visat effekt i fas 1- och fas 2-studier [6]. MARS har inte validerats prospektivt i en avapritinib-behandlad kohort, och dess förmåga att förutsäga behandlingssvar på avapritinib är inte belagd. Behandlingsstratifiering enligt MARS bygger på retrospektiv data och saknar stöd från randomiserade prövningar.

Källor

1. Jawhar M, Schöffski P, Naumann N m.fl. MARS: Mutation-Adjusted Risk Score for Advanced Systemic Mastocytosis. J Clin Oncol. 2019;37(31):2846-2856. PMID: 31509472
2. Heiblig M, Gourguechon C, Guilpain P m.fl. Comparison of prognostic scores according to WHO classification in 170 patients with advanced mastocytosis and C-finding treated with midostaurin. Am J Hematol. 2024;99(11):2127-2139. PMID: 39287048
3. Sperr WR, Kundi M, Alvarez-Twose I m.fl. International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2019;6(12):e638-e649. PMID: 31676322
4. Muñoz-González JI, Álvarez-Twose I, Jara-Acevedo M m.fl. Proposed global prognostic score for systemic mastocytosis: a retrospective prognostic modelling study. Lancet Haematol. 2021;8(3):e194-e204. PMID: 33508247
5. Pardanani A, Lasho T, Elala Y m.fl. Next-generation sequencing in systemic mastocytosis: Derivation of a mutation-augmented clinical prognostic model for survival. Am J Hematol. 2016;91(9):888-893. PMID: 27214377
6. Ustun C, Keklik Karadag F, Linden MA m.fl. Systemic mastocytosis: current status and challenges in 2024. Blood Adv. 2025;9(9):2048-2062. PMID: 39853317