International Consensus Classification (ICC): diagnostiska kriterier för systemisk mastocytos

Klinisk bakgrund

Systemisk mastocytos är sällsynt, med en uppskattad prevalens på cirka 1 per 100 000 [2]. Kliniska presentationer är heterogena: oförklarlig anafylaxi, kutana lesioner, cytopenier, hepatosplenomegali och malabsorption kan alla vara förstamanifestationer. Utan standardiserade kriterier blir diagnostiken inkonsistent. Mastceller utgör <1 % av cellerna i normal benmärg och kan förbises i rutinfärgning, och förhöjt S-tryptas har många orsaker utöver mastocytos. ICC 2022 [1] integrerar benmärgsmorfologi, immunfenotyp och molekylär diagnostik till ett binärt utfall och utgör tillsammans med WHO 5:e upplagan den gällande internationella standarden för att ställa diagnosen [2].

Beräkning av International Consensus Classification

Diagnosen systemisk mastocytos ställs enligt följande regel:

$$\text{SM} = \begin{cases} \text{diagnostiserad} & \text{om Major} = 1 \land \text{Minor} \geq 1 \ \text{diagnostiserad} & \text{om Minor} \geq 3 \land \text{Major} = 0 \ \text{ej diagnostiserad} & \text{annars} \end{cases}$$

Majorkriteriet utgörs av multifokala täta infiltrat av mastceller (aggregat med minst 15 mastceller) i benmärgsbiopsi och/eller annat extrakutant organ. Avsaknad av majorkriteriet utesluter inte diagnosen, eftersom tre minorkriterier räcker på egen hand.

Minorkriterierna är fyra:

1. Atypisk (t.ex. spolformad) mastcellsmorfologi i >25 % av mastcellerna på benmärgsutstryk/biopsi, eller omogna/atypiska mastceller. Normala mastceller är runda med runda kärnor och tätt packade metakromatiska granula. Neoplastiska mastceller kan vara spolformade med lobulerade eller oregelbundna kärnor [2].

2. Aktiverande KIT-punktmutation vid kodon 816 (t.ex. D816V) eller annan aktiverande KIT-mutation, påvisad i benmärg, blod eller annat extrakutant organ. ICC 2022 breddade detta kriterium från enbart D816V till att omfatta varje aktiverande KIT-mutation, inklusive mutationer i exon 8, 9 och juxtamembran-domänen [1,2].

3. Avvikande immunfenotyp: mastceller i benmärg, blod eller annat extrakutant organ som uttrycker CD25 och/eller CD2 och/eller CD30 utöver normala mastcellsmarkörer. Normala mogna mastceller uttrycker högt CD117 (KIT) och intermediärt CD33, men saknar CD25, CD2 och CD30 [2]. CD30 lades till som godkänt avvikande markör i ICC 2022, utöver CD25 och CD2 från tidigare kriterier [1].

4. S-tryptas vid baslinjen persisterande >20 ng/mL, ej hänförligt till samtidig myeloisk neoplasi eller hereditär alfa-tryptasemi.

Kriterierna utarbetades genom en konsensusprocess inom en internationell klinisk rådgivande kommitté av patologer, hematologer, onkologer och genetiker, och publicerades 2022 [1]. Till skillnad från en statistisk riskmodell bygger de på expertkonsensus och samlad klinisk erfarenhet, inte på en härledningskohort med ett definierat utfall. En föregångare var EU/USA-konsensusgruppens kriterieförslag från 2021, som sedan vidareutvecklades i både ICC och WHO 5:e upplagan [2].

Tolkning i praktiken

När diagnosen ställs sker subklassificering utifrån mastcellsburden och organengagemang: indolent systemisk mastocytos (ISM), smoldering systemisk mastocytos (SSM), aggressiv systemisk mastocytos (ASM), systemisk mastocytos med associerad hematologisk neoplasi (SM-AHN) och mastcellsleukemi (MCL) [2]. B-fynd indikerar hög mastcellsburden utan organskada; C-fynd indikerar organpåverkan som motiverar cytoreduktiv terapi [2]. Valet mellan observation, KIT-inhibitorer (midostaurin, avapritinib) och allogen stamcellstransplantation styrs av subtypen [2].

Validering och prestanda

ICC-kriterierna är konsensusbaserade och har inte validerats som en sammansatt modell med c-statistik. Den enskilda prestandan för varje kriterium har dock studerats och är relevant för tolkningen.

KIT D816V påvisas hos >90 % av vuxna patienter med systemisk mastocytos [2], vilket gör mutationskriteriet till det känsligaste minorkriteriet. I en studie inom amerikansk militärsjukvård ökade antalet KIT D816V-molekylära diagnoser från 24 till 79 efter standardisering av testningen [3]. Högsensitiva metoder som digital droplet PCR (ddPCR) förbättrar detektionsgraden, särskilt vid låg mastcellsburden och låg variantallelfrekvens (VAF) [3].

S-tryptas som minorkriterium har tröskeln >20 ng/mL, men i screeningstudien av McMurray m.fl. [3] hade basalt S-tryptas ≥11,5 ng/mL en känslighet på 88,3 % för indolent systemisk mastocytos, medan tröskeln >20 ng/mL hade låg såväl känslighet som specificitet och inte krävdes för att ställa någon ISM-diagnos [3]. Samma studie fann att genotypstratifiering av tryptase, med beaktande av hereditär alfa-tryptasemi, erhöll en känslighet på 84,2 % och en specificitet >90 %, vilket överträffade obeaktad tryptasemätning [3]. Totalt fördubblades antalet SM-diagnoser från 47 till 94 efter standardisering av screening och diagnostik, med lägre genomsnittligt tryptase och lägre KIT D816V-VAF hos de patienter som diagnostiserades efter standardiseringen, vilket tyder på att standardiserade kriterier möjliggör tidigare diagnoser [3].

Avvikande CD25-uttryck är specifikt för neoplastisk mastocytos men har lägre känslighet vid indolent sjukdom med låg mastcellsburden [2]. CD30 lades till i ICC 2022 med mindre validerad data bakom sig jämfört med CD25 och CD2 [2].

Begränsningar

Tryptasekriteriet förutsätter uteslutande av hereditär alfa-tryptasemi och myeloisk neoplasi. Hereditär alfa-tryptasemi drabbar cirka 6 % av befolkningen och står för uppemot 90 % av fallen med förhöjt basalt S-tryptas i allmänbefolkningen [2]. Hos patienter med systemisk mastocytos är prevalensen högre, 17–18 %, och samtidig hereditär alfa-tryptasemi predisponerar för svårare anafylaxi, särskilt vid Hymenoptera-venomallergi [2]. Säker tillämpning av tryptasekriteriet kräver tryptasegenotypning (TPSAB1) och bedömning av eventuell samtidig myeloisk neoplasi, annars blir kriteriet oanvändbart och kan leda till felaktig diagnos.

Benmärgsbiopsi är ett krav. Majorkriteriet och tre av fyra minorkriterier kräver benmärgsmaterial. Kriterierna kan inte appliceras från perifert blod eller hudbiopsi ensam. Hudlesioner typiska för kutan mastocytos stödjer misstanke men kan inte ersätta de benmärgsbaserade kriterierna.

ICC och WHO 5:e upplagan skiljer sig åt i detaljer. Båda publicerades 2022, men med subtila skillnader i subklassificering och hantering av vissa kriterier [2,4]. ICC breddade KIT-mutationskriteriet till alla aktiverande KIT-mutationer och lade till CD30 som avvikande markör, medan WHO 5:e upplagan har en delvis annorlunda hantering av dessa aspekter [2,4]. I kliniskt arbete bör anges vilken klassifikation som tillämpas.

Pediatrisk mastocytos. Kriterierna är framgångsrikt utvecklade för vuxna. Barn med kutan mastocytos har ofta mutationer i exon 8 eller 9 snarare än vid kodon 816, och systemisk mastocytos är ovanligare i barnåldern [2].

Källor

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, m.fl. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200–1228. PMID: 35767897
2. Li JY, Ryder CB, Zhang H, m.fl. Review and Updates on Systemic Mastocytosis and Related Entities. Cancers. 2023;15(23):5626. PMID: 38067330
3. McMurray JC, Pacheco CS, Schornack BJ, m.fl. Standardized indolent systemic mastocytosis evaluations across a health care system: implications for screening accuracy. Blood. 2024;144(4):408–419. PMID: 38635793
4. Rets A, George TI. Diagnosing Systemic Mastocytosis: State of the Art. Int J Lab Hematol. 2026;48(3):551–560. PMID: 41058066