Farmakologi vid skelett- och mineralomsättning

Sammanfattning

Läkemedel som påverkar skelett- och mineralomsättningen kan delas in i antiresorptiva medel (bisfosfonater och denosumab), osteoanabola medel (teriparatid, abaloparatid och romosozumab, där romosozumab även hämmar benresorptionen), kalcium och D-vitamin inklusive aktiva D-vitaminmetaboliter, kalcimimetika som sänker PTH via den kalciumkännande receptorn, PTH-ersättning vid hypoparatyreoidism samt FGF23-hämmaren burosumab vid FGF23-medierad fosfatförlust [1, 2, 3]. Peroral bisfosfonat eller zoledronsyra 5 mg intravenöst en gång per år är förstahandsval för de flesta med förhöjd frakturrisk, och zoledronsyra efter höftfraktur minskar både nya frakturer och total mortalitet [1, 4]. Denosumab 60 mg subkutant var sjätte månad är effektivt men får inte avbrytas eller försenas utan planerad efterföljande behandling, eftersom utsättning ger snabb benförlust och ökad risk för multipla kotfrakturer [1, 5]. Osteoanabola läkemedel minskar kotfrakturer mer än bisfosfonater och övervägs som förstahandsval vid mycket hög frakturrisk, följt av antiresorptiv behandling utan uppehåll [1, 6, 7, 8]. Romosozumab är kontraindicerat efter hjärtinfarkt eller stroke [1]. Kalcium och D-vitamin ges som tillägg vid lågt intag eller brist, men har liten egen frakturförebyggande effekt hos personer utan hög risk [1, 9]. Kardiologiskt viktiga aspekter är kalciumnivåns effekt på QT-tiden, signalen om förmaksflimmer vid zoledronsyra, att cinakalcet är en stark CYP2D6-hämmare, att etelkalcetid kan förlänga QTc och FGF23-medierad hypofosfatemi efter intravenöst järnkarboxymaltos [10, 11, 12, 13, 14].

Läkemedelsgrupper och angreppspunkter

Skelettet förnyas kontinuerligt genom remodellering där osteoklaster bryter ned och osteoblaster bygger upp ben. Antiresorptiva läkemedel hämmar i första hand osteoklasternas benresorption och påverkar benbildningen sekundärt. Anabola läkemedel stimulerar i första hand benbildningen. Teriparatid och abaloparatid ökar remodelleringen med en nettoökning av benbildning, medan romosozumab både stimulerar benbildning och hämmar resorption [1].

Mineralomsättningen regleras av PTH, 1,25-dihydroxivitamin D (1,25(OH)₂D) och FGF23 i samspel mellan skelett, njure, tarm och bisköldkörtlar. FGF23 bildas i skelettet när fosfat och 1,25(OH)₂D stiger, och verkar i njuren via FGF-receptorer och koreceptorn α-Klotho. Effekten blir ökad fosfatutsöndring i urinen och sänkt 1,25(OH)₂D [3]. Extracellulärt kalcium styr PTH-insöndringen via den kalciumkännande receptorn (CaSR), en G-proteinkopplad receptor i bisköldkörtlar och njure [2].

Bisfosfonater

Verkningsmekanism

Bisfosfonater binder till benmineral och frisätts när osteoklasterna resorberar benet, varefter de ansamlas i osteoklasterna. De kväveinnehållande bisfosfonaterna (alendronat, risedronat, ibandronat och zoledronsyra) hämmar farnesylpyrofosfatsyntas, ett nyckelenzym i mevalonatvägen. Därmed hämmas prenyleringen av små GTP-bindande proteiner som är nödvändiga för osteoklasternas funktion och överlevnad [15]. Samma enzymhämning i perifera monocyter förklarar den akutfasreaktion som kan uppträda efter intravenös tillförsel [15]. Bisfosfonaterna skiljer sig i affinitet för benmineral, vilket påverkar fördelningen i skelettet, potensen och effektens varaktighet [25].

Eftersom bisfosfonater lagras i benvävnaden kvarstår effekten en tid efter avslutad behandling. Efter tre års zoledronsyra ses endast en liten minskning av bentätheten under ytterligare tre år utan behandling, medan effekten av alendronat, risedronat och ibandronat avtar snabbare [1].

Preparat, dosering och administrering

Uppgifterna i tabellen bygger på den brittiska osteoporosriktlinjen [1], med njurgränserna angivna som i produktresuméerna. Perorala bisfosfonater sväljs med ett glas vanligt vatten och får inte tas samtidigt med kalcium eller andra läkemedel. Kontraindikationer för samtliga bisfosfonater är hypokalcemi, överkänslighet, graviditet och amning. Perorala preparat är dessutom kontraindicerade vid esofagusförändringar som fördröjer passagen, till exempel striktur eller akalasi, och när patienten inte kan sitta eller stå upprätt i 30 till 60 minuter [1]. Hypokalcemi orsakad av D-vitaminbrist ska behandlas innan zoledronsyra ges. Före zoledronsyra ska njurfunktionen bedömas, och hos personer över 75 år eller med BMI under 18 eller över 40 kg/m² rekommenderar den brittiska läkemedelsmyndigheten kreatininclearance i stället för eGFR [1].

Effekt på frakturer

I HORIZON-studien randomiserades 7 765 postmenopausala kvinnor med osteoporos till zoledronsyra 5 mg eller placebo en gång per år i tre år. Morfometriska kotfrakturer minskade från 10,9 till 3,3 procent (relativ risk 0,30) och höftfrakturer från 2,5 till 1,4 procent (hazardkvot 0,59) [11]. Hos 2 127 patienter som fått zoledronsyra eller placebo inom 90 dagar efter operation för höftfraktur minskade nya kliniska frakturer från 13,9 till 8,6 procent, och total mortalitet var 9,6 procent med zoledronsyra mot 13,3 procent med placebo [4]. Intravenös zoledronsyra rekommenderas därför som förstahandsbehandling efter höftfraktur [1].

Alendronat och risedronat minskar kotfrakturer, icke-vertebrala frakturer och höftfrakturer. För ibandronat finns dokumenterad effekt på kotfrakturer men inte på höftfrakturer [1].

Biverkningar och säkerhet

Käkbensnekros förebyggs genom att oral sjukdom åtgärdas före behandlingsstart och genom god munhygien under behandlingen [26]. Patienten ska informeras om att rapportera tandlossning, smärta eller svullnad i munnen [1].

Atypiska femurfrakturer uppträder i subtrokantära regionen eller femurskaftet, är ofta bilaterala och föregås ofta av smärta i lår, ljumske eller höft. Vid sådana symtom ska hela femur avbildas, och vid konstaterad atypisk fraktur ska även den andra femur undersökas [1]. I en kohort med 196 129 kvinnor som behandlades med bisfosfonat var hazardkvoten för atypisk fraktur 8,86 efter tre till under fem års behandling och 43,5 efter åtta år eller mer, jämfört med under tre månaders behandling. Asiatiska kvinnor hade högre risk än vita (hazardkvot 4,84). I samma studie motsvarade tre års behandling 149 förhindrade höftfrakturer mot två bisfosfonatrelaterade atypiska frakturer hos vita kvinnor, och 91 mot åtta hos asiatiska kvinnor [27].

I HORIZON-studien förekom allvarligt förmaksflimmer hos 50 patienter med zoledronsyra mot 20 med placebo [11]. I HORIZON-studien efter höftfraktur sågs ingen skillnad i förmaksflimmer eller stroke [4]. En metaanalys av randomiserade studier fann i 41 studier med data om förmaksflimmer ingen ökad risk med bisfosfonater som grupp (oddskvot 1,08; 95 % KI 0,92 till 1,25), men en möjlig, icke signifikant riskökning med zoledronsyra (oddskvot 1,24; 95 % KI 0,96 till 1,61) [28]. En annan metaanalys som även inkluderade observationsstudier rapporterade relativ risk 1,40 för intravenösa och 1,22 för perorala bisfosfonater [29]. Bisfosfonater påverkade inte risken för hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död, och den kardiovaskulära profilen motiverar enligt författarna inte att frakturförebyggande behandling avstås [28].

Behandlingstid och behandlingsuppehåll

Eftersom de randomiserade studierna i huvudsak pågick i tre år bygger rekommendationerna om längre behandling och behandlingsuppehåll på förlängningsstudier [1].

Vid ny fraktur under behandlingsuppehållet görs ny riskbedömning och behandlingen återupptas [1].

Denosumab

Verkningsmekanism

Denosumab är en helt human monoklonal antikropp mot RANKL (receptoraktivator av nukleär faktor kappa B-ligand). Antikroppen hindrar RANKL från att binda till RANK och hämmar därigenom osteoklasternas utveckling och aktivitet, vilket minskar benresorptionen och ökar bentätheten [17]. Till skillnad från bisfosfonater inlagras denosumab inte i benmatrisen, och benomsättningen är inte hämmad efter att effekten upphört [30, 31].

Effekt och dosering

I FREEDOM-studien randomiserades 7 868 kvinnor 60 till 90 år med T-score under −2,5 till denosumab 60 mg eller placebo subkutant var sjätte månad i 36 månader. Denosumab minskade nya radiologiska kotfrakturer från 7,2 till 2,3 procent (relativ risk 0,32), höftfrakturer från 1,2 till 0,7 procent (hazardkvot 0,60) och icke-vertebrala frakturer från 8,0 till 6,5 procent (hazardkvot 0,80) [17]. Effekt och säkerhet kvarstår under tio års behandling. Denosumab är godkänt för postmenopausal osteoporos, osteoporos hos män, benförlust vid hormonell behandling av prostatacancer och glukokortikoidinducerad osteoporos [1].

Vid malignitetsrelaterad hyperkalcemi rekommenderas denosumab eller intravenös bisfosfonat, med denosumab som föreslaget förstahandsval och som alternativ vid hyperkalcemi som kvarstår eller återkommer trots bisfosfonat [16].

Hypokalcemi och njurfunktion

Denosumab är kontraindicerat vid hypokalcemi. Risken för behandlingsutlöst hypokalcemi ökar med graden av njurfunktionsnedsättning [1].

Rekommendationerna i tabellen är hämtade från den brittiska riktlinjen [1]. Hos kvinnor 65 år eller äldre i dialys fick 41,1 procent svår hypokalcemi inom tolv veckor efter denosumab, jämfört med 2,0 procent efter peroral bisfosfonat, och 10,9 procent fick mycket svår hypokalcemi [32]. Hos dialyspatienter bör denosumab därför endast ges efter noggrant urval och med plan för täta kalciumkontroller [32].

Utsättning och reboundeffekt

Efter en utebliven dos stiger markörer för benomsättning inom tre månader, överstiger utgångsnivån efter sex månader, och bentätheten återgår till nivån före behandling inom tolv månader [5]. Bland 1 001 deltagare i FREEDOM och dess förlängningsstudie som avbröt denosumab steg incidensen av kotfrakturer från 1,2 till 7,1 per 100 personår, vilket motsvarade obehandlade. Andelen med multipla kotfrakturer bland dem som fick en ny kotfraktur var 60,7 procent efter denosumab mot 38,7 procent efter placebo. Tidigare kotfraktur ökade risken för multipla kotfrakturer efter utsättning (oddskvot 3,9) [5].

Effekten av zoledronsyra efter denosumab ses inte hos alla och kvarstår inte alltid efter ett år, särskilt efter mer än tre års denosumabbehandling. Svårigheten att avsluta denosumab gör att beslutet om behandlingsstart kräver särskild eftertanke hos yngre postmenopausala kvinnor och män [1].

Osteoanabola läkemedel

Teriparatid

Teriparatid är rekombinant humant PTH(1-34). Vid intermittent tillförsel en gång dagligen har teriparatid en anabol effekt på skelettet, mest uttalad i trabekulärt ben [1]. Dagliga injektioner ökar benbildning och benmassa utan att orsaka hyperkalcemi [33]. Hos 1 637 postmenopausala kvinnor med tidigare kotfraktur minskade teriparatid 20 mikrogram dagligen nya kotfrakturer från 14 till 5 procent (relativ risk 0,35) och icke-vertebrala fragilitetsfrakturer från 6 till 3 procent (relativ risk 0,47) [33]. I VERO-studien hos kvinnor med svår osteoporos var teriparatid överlägset risedronat, med nya kotfrakturer hos 5,4 mot 12,0 procent (relativ risk 0,44) och kliniska frakturer med hazardkvot 0,48 under 24 månader. Skillnaden för icke-vertebrala frakturer var inte statistiskt signifikant [6].

Dosen är 20 mikrogram subkutant dagligen. Behandlingen är begränsad till 24 månader och kan enligt den brittiska riktlinjen ges som en fullständig behandlingskur en gång i livet. PTH ska vara normalt före start [1]. Kontraindikationer är hyperkalcemi, svår njurfunktionsnedsättning, malignitet i skelettet, tidigare strålbehandling mot skelettet, annan metabol bensjukdom än osteoporos samt graviditet och amning. Biverkningar är huvudvärk, illamående, yrsel, ortostatisk hypotension och bensmärta. Lätt och övergående förhöjt serumkalcium kan förekomma efter injektionen [1].

Abaloparatid

Abaloparatid är en syntetisk peptidanalog till de första 34 aminosyrorna i PTH-relaterad peptid (PTHrP) och en selektiv aktivator av PTH typ 1-receptorn [1, 18]. Dosen är 80 mikrogram subkutant en gång dagligen i högst 18 månader, och läkemedlet är godkänt för postmenopausala kvinnor med ökad frakturrisk [1]. I ACTIVE-studien med 2 463 kvinnor minskade abaloparatid nya kotfrakturer och icke-vertebrala frakturer jämfört med placebo under 18 månader. Hyperkalcemi var mindre vanligt med abaloparatid än med teriparatid (3,4 mot 6,4 procent) [18]. Effekt på höftfrakturer är inte visad i randomiserad studie [1].

Blodtryck, hjärtstatus och EKG ska bedömas före behandlingsstart, och patienter med hjärtsjukdom ska följas avseende försämring. Biverkningar omfattar hyperkalcemi, hyperkalciuri, yrsel, illamående, huvudvärk, ledvärk, hypertoni, reaktion på injektionsstället och hjärtklappning. Kontraindikationer är bland annat hyperkalcemi, svår njurfunktionsnedsättning, oförklarat förhöjt alkaliskt fosfatas, känd risk för osteosarkom och skelettmetastaser [1].

Romosozumab

Romosozumab är en monoklonal antikropp som binder och hämmar sklerostin, vilket ökar benbildningen och minskar benresorptionen [19]. Dosen är 210 mg subkutant (två injektioner om 105 mg) en gång per månad i 12 månader. Läkemedlet är godkänt för svår osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög frakturrisk, och den brittiska riktlinjen reserverar det för mycket hög frakturrisk [1].

I FRAME-studien (7 180 kvinnor) minskade nya kotfrakturer efter tolv månader från 1,8 procent med placebo till 0,5 procent med romosozumab. Efter övergång till denosumab i båda grupperna var kotfrakturerna efter 24 månader 0,6 mot 2,5 procent [19]. I ARCH-studien (4 093 kvinnor med fragilitetsfraktur) gav tolv månaders romosozumab följt av alendronat färre nya kotfrakturer efter 24 månader än enbart alendronat (6,2 mot 11,9 procent), liksom färre kliniska frakturer (9,7 mot 13,0 procent) och höftfrakturer (2,0 mot 3,2 procent) [7].

Kardiovaskulär säkerhet är den viktigaste begränsningen. I ARCH förekom bekräftade allvarliga kardiovaskulära händelser under första året hos 2,5 procent med romosozumab mot 1,9 procent med alendronat [7], medan händelserna var balanserade mot placebo i FRAME [19]. Romosozumab är kontraindicerat vid hypokalcemi och hos patienter som haft hjärtinfarkt eller stroke, och både fraktur- och kardiovaskulär risk under det kommande året ska vägas in [1, 34]. Genetiska varianter i SOST som efterliknar sklerostinhämning har associerats med högre risk för hjärtinfarkt eller koronar revaskularisering, typ 2-diabetes och högre systoliskt blodtryck [35]. En nätverksmetaanalys av 18 randomiserade studier fann däremot ingen signifikant skillnad mot placebo i större kardiovaskulära händelser eller kardiovaskulär död [36]. Övergående hypokalcemi förekommer, särskilt vid svår njurfunktionsnedsättning eller dialys. Käkbensnekros och atypiska femurfrakturer har rapporterats mycket sällan [1].

Val av läkemedel och behandlingssekvens

Tabellen bygger på den brittiska riktlinjen [1]. För de flesta med förhöjd frakturrisk är antiresorptiv behandling förstahandsval, och peroral bisfosfonat eller intravenös zoledronsyra är mest kostnadseffektiva. Vid mycket hög frakturrisk, särskilt vid kotfrakturer, kan teriparatid, abaloparatid eller romosozumab övervägas som förstahandsbehandling hos postmenopausala kvinnor, och teriparatid hos män från 50 år [1]. En nätverksmetaanalys av 69 studier visade att osteoanabola läkemedel var effektivare än bisfosfonater mot kliniska frakturer och kotfrakturer, oberoende av utgångsrisk (oddskvot 1,49 för kliniska frakturer med bisfosfonat jämfört med PTH-receptoragonist) [8].

När den godkända behandlingstiden med ett anabolt läkemedel är slut ska alendronat, zoledronsyra eller denosumab sättas in utan dröjsmål. Den uppföljande behandlingen bör planeras redan när den anabola behandlingen startas [1].

Kalcium och D-vitamin

Intag och indikation för tillskott

Den brittiska riktlinjen rekommenderar ett kalciumintag på minst 700 mg per dygn, i första hand via kosten, och D-vitamintillskott på minst 800 IE per dygn vid konstaterad brist eller riskfaktorer för brist. Vid osteoporos kan 800 till 2 000 IE per dygn vara lämpligt [1]. Personer som är bundna till hemmet eller bor på vård- och omsorgsboende behöver oftare tillskott [1].

Rekommendationerna i tabellen följer den brittiska riktlinjen [1]. De flesta randomiserade studier av antiresorptiva och anabola läkemedel har givit kalcium och D-vitamin samtidigt, och patienter som behandlas med dessa läkemedel bör ha tillfredsställande D-vitaminstatus [1].

Effekt på frakturer

En metaanalys av sex studier med 49 282 deltagare visade att daglig kombination av D-vitamin 400 till 800 IE och kalcium 1 000 till 1 200 mg minskade risken för alla frakturer med 6 procent (relativ risk 0,94) och för höftfraktur med 16 procent (relativ risk 0,84). D-vitamin som monoterapi minskade inte frakturrisken (relativ risk 1,06) [37]. I VITAL-studien med 25 871 friska personer som inte valts ut på grund av D-vitaminbrist eller osteoporos gav D-vitamin 2 000 IE dagligen ingen minskning av frakturer (hazardkvot 0,98) [38]. En metaanalys från 2026 med 69 studier och 153 902 deltagare, i huvudsak personer utan hög fraktur- eller fallrisk, fann relativ risk 1,00 för D-vitamin, 0,91 för kalcium och 0,91 för kombinationen. Effekterna bedömdes som små eller obefintliga när de vägdes mot kliniskt betydelsefulla trösklar, och evidensen för högriskpatienter och boende i vård- och omsorgsboende var begränsat [9].

Säkerhet

I en metaanalys av randomiserade studier var kalciumtillskott utan samtidigt D-vitamin associerat med ökad risk för hjärtinfarkt (hazardkvot 1,31; 95 % KI 1,02 till 1,67) [39]. Den brittiska riktlinjen bedömer att kalcium och D-vitamin kan öka risken för njursten men inte för kardiovaskulär sjukdom eller cancer [1]. I praktiken prioriteras kostkalcium, och tillskott riktas till personer med otillräckligt intag och förhöjd frakturrisk [1].

Aktiva D-vitaminmetaboliter

Kalcitriol och alfakalcidol används där njurens aktivering av D-vitamin är otillräcklig eller där PTH saknas. Vid kronisk hypoparatyreoidism är kalcium och aktiva D-vitaminmetaboliter förstahandsbehandling [20]. Vid X-bunden hypofosfatemi och tumörinducerad osteomalaci ges aktiv D-vitaminmetabolit tillsammans med fosfat som konventionell behandling [23, 24]. Vid osteoporos är evidensen för kalcitriol begränsad, och användningen inskränks till utvalda patienter inom specialistvård [1]. Överdosering av aktiv metabolit ger supprimerat PTH, förhöjt 1,25(OH)₂D och normalt eller lågt 25(OH)D. Eftersom halveringstiden för 1,25(OH)₂D är cirka 15 timmar går hyperkalcemin oftast över inom några dagar [40].

D-vitaminintoxikation och kalcitriolmedierad hyperkalcemi

D-vitaminmedierad hyperkalcemi orsakas av överdosering, störd D-vitaminmetabolism eller sjukdom som bildar aktiv D-vitaminmetabolit lokalt [40].

Tabellen bygger på en klinisk översikt av D-vitamintoxicitet [40]. Akut toxicitet kräver sannolikt intag över 10 000 IE per dygn. Den övre gränsen för säkert intag enligt amerikanska Institute of Medicine är 4 000 IE per dygn. Vid störd D-vitaminmetabolism kan hyperkalcemi uppstå även vid rekommenderade doser. Hos en patient med hyperkalcemi talar hyperfosfatemi för D-vitamintoxicitet och hypofosfatemi för primär hyperparatyreoidism [40]. Eftersom D-vitamin lagras i fettväv kan hyperkalcemi efter överdosering av nativt D-vitamin teoretiskt kvarstå upp till 18 månader, medan halveringstiden för 25(OH)D är cirka 15 dagar [40].

Behandlingsstegen följer samma översikt [40]. Vid tumörer med hög kalcitriolproduktion och kvarstående svår eller symtomgivande hyperkalcemi trots glukokortikoid föreslås tillägg av intravenös bisfosfonat eller denosumab [16].

Kalcimimetika

Verkningsmekanism

Kalcimimetika aktiverar CaSR och hämmar därigenom PTH-insöndringen. De delas in i agonister (typ I) och positiva allosteriska modulatorer (typ II) [2]. Cinakalcet är ett peroralt kalcimimetikum av typ II som ökar receptorns känslighet för kalcium, medan etelkalcetid är en direkt CaSR-agonist som ges intravenöst tre gånger per vecka i slutet av hemodialysen [13]. Hos dialyspatienter med sekundär hyperparatyreoidism sänker cinakalcet PTH, fosfat och FGF23 [2].

Indikationer

Kirurgi gav biokemisk bot hos 96,1 procent i randomiserade studier av asymtomatisk primär hyperparatyreoidism, och läkemedelsbehandling är främst aktuell när kirurgi inte är möjlig [42]. Vid kronisk njursjukdom ingår behandling av förhöjt PTH, fosfatsänkning och kalciumbalans i KDIGO:s riktlinje för mineral- och benrubbning [43].

Farmakokinetik och interaktioner för cinakalcet

Uppgifterna i tabellen kommer från en farmakokinetisk översikt [12]. Interaktionen med flekainid är särskilt viktig hos patienter med arytmibehandling.

Klinisk effekt och säkerhet

I EVOLVE-studien randomiserades 3 883 hemodialyspatienter med måttlig till svår sekundär hyperparatyreoidism till cinakalcet eller placebo. Den sammansatta primära effektvariabeln (död, hjärtinfarkt, sjukhusvård för instabil angina, hjärtsvikt eller perifer vaskulär händelse) inträffade hos 48,2 mot 49,2 procent (hazardkvot 0,93; 95 % KI 0,85 till 1,02). Hypokalcemi och gastrointestinala biverkningar var vanligare med cinakalcet [41]. Etelkalcetid var icke-underlägset och även överlägset cinakalcet när det gällde att sänka PTH mer än 30 procent (68,2 mot 57,7 procent), men sänkt kalcium var den vanligaste biverkningen (68,9 mot 59,8 procent) [44]. Etelkalcetid sänker kalcium mer än cinakalcet, kan förlänga QTc-intervallet och ger liksom cinakalcet gastrointestinala biverkningar [13].

PTH-ersättning vid hypoparatyreoidism

Hypoparatyreoidism efter halsoperation betraktas som permanent om den kvarstår mer än tolv månader efter ingreppet. Ett PTH över 10 pg/ml (1,05 pmol/l) 12 till 24 timmar efter total tyreoidektomi utesluter i praktiken långvarig hypoparatyreoidism [20]. Tillståndet kan kompliceras av nefrokalcinos, njursten, nedsatt njurfunktion, katarakt, kramper, hjärtarytmier, ischemisk hjärtsjukdom, depression och ökad infektionsrisk [20].

Konventionell behandling med kalcium och aktiva D-vitaminmetaboliter är förstahandsbehandling. När den inte ger tillfredsställande kontroll övervägs PTH [20]. Konventionell behandling lindrar hypokalcemin men ersätter inte PTH-bristen [21].

Palopegteriparatid är ett PTH-ersättningsläkemedel som ges subkutant en gång dagligen [21]. I PaTHway-studien (84 deltagare, startdos 18 µg per dygn) uppnådde 79 procent med palopegteriparatid mot 5 procent med placebo normalt albuminkorrigerat kalcium utan behov av aktivt D-vitamin och med högst 600 mg kalcium per dygn efter 26 veckor. 93 procent blev oberoende av konventionell behandling, och genomsnittlig kalciumutsöndring i urinen normaliserades [21]. Efter 52 veckor uppfyllde 81 procent effektmåttet, ingen behövde aktivt D-vitamin och 24-timmars kalciumutsöndring i urinen hade minskat från i medeltal 376 till 195 mg per dygn [45].

FGF23 och burosumab

FGF23-medierad hypofosfatemi

Vid X-bunden hypofosfatemi orsakar funktionsförlust i genen PHEX förhöjda nivåer av FGF23, vilket ger livslång renal fosfatförlust med rakit hos barn och osteomalaci, pseudofrakturer, smärta och stelhet hos vuxna [22, 23]. Tumörinducerad osteomalaci är ett paraneoplastiskt syndrom där mesenkymala tumörer insöndrar FGF23. Det kännetecknas av hypofosfatemi, ökad renal fosfatutsöndring och lågt eller inadekvat normalt 1,25(OH)₂D. Förstahandsbehandling är tumörresektion. Om tumören inte kan lokaliseras eller opereras ges fosfat och aktivt D-vitamin eller burosumab [24].

Burosumab

Burosumab är en helt human monoklonal antikropp som binder och hämmar FGF23 [22].

FGF23 i kardiologisk praxis

Vissa intravenösa järnpreparat inducerar FGF23-medierad hypofosfatemi. I två randomiserade studier vid järnbristanemi fick 75,0 respektive 73,7 procent hypofosfatemi (fosfat under 2,0 mg/dl, cirka 0,65 mmol/l) efter järnkarboxymaltos, mot 7,9 respektive 8,1 procent efter järnderisomaltos [14]. Detta är relevant eftersom intravenöst järn även används vid hjärtsvikt med järnbrist.

Vid kronisk njursjukdom är förhöjt FGF23 oberoende associerat med vänsterkammarhypertrofi. I experimentella modeller orsakar FGF23 kardiomyocythypertrofi via FGF-receptorberoende aktivering av kalcineurin-NFAT, oberoende av Klotho [46].

Kardiologiskt relevanta aspekter

Källor

1. Gregson CL m.fl. The 2024 UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Arch Osteoporos 2025. PMID: 40921943
2. Nemeth EF m.fl. Calcimimetic and calcilytic drugs: feats, flops, and futures. Calcif Tissue Int 2016. PMID: 26319799
3. Agoro R m.fl. Regulation of FGF23 production and phosphate metabolism by bone-kidney interactions. Nat Rev Nephrol 2023. PMID: 36624273
4. Lyles KW m.fl. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007. PMID: 17878149
5. Cummings SR m.fl. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res 2018. PMID: 29105841
6. Kendler DL m.fl. Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2018. PMID: 29129436
7. Saag KG m.fl. Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis. N Engl J Med 2017. PMID: 28892457
8. Händel MN m.fl. Fracture risk reduction and safety by osteoporosis treatment compared with placebo or active comparator in postmenopausal women: systematic review, network meta-analysis, and meta-regression analysis of randomised clinical trials. BMJ 2023. PMID: 37130601
9. Massé O m.fl. Calcium, vitamin D, or combined supplementation to prevent fractures and falls: systematic review and meta-analysis. BMJ 2026. PMID: 42161415
10. El-Sherif N m.fl. Electrolyte disorders and arrhythmogenesis. Cardiol J 2011. PMID: 21660912
11. Black DM m.fl. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007. PMID: 17476007
12. Padhi D m.fl. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of cinacalcet hydrochloride. Clin Pharmacokinet 2009. PMID: 19566113
13. Eidman KE m.fl. Treatment of secondary hyperparathyroidism: how do cinacalcet and etelcalcetide differ? Semin Dial 2018. PMID: 30009474
14. Wolf M m.fl. Effects of iron isomaltoside vs ferric carboxymaltose on hypophosphatemia in iron-deficiency anemia: two randomized clinical trials. JAMA 2020. PMID: 32016310
15. Rogers MJ m.fl. Biochemical and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone 2011. PMID: 21111853
16. El-Hajj Fuleihan G m.fl. Treatment of hypercalcemia of malignancy in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2023. PMID: 36545746
17. Cummings SR m.fl. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009. PMID: 19671655
18. Miller PD m.fl. Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial. JAMA 2016. PMID: 27533157
19. Cosman F m.fl. Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2016. PMID: 27641143
20. Khan AA m.fl. Evaluation and management of hypoparathyroidism summary statement and guidelines from the Second International Workshop. J Bone Miner Res 2022. PMID: 36054621
21. Khan AA m.fl. Efficacy and safety of parathyroid hormone replacement with TransCon PTH in hypoparathyroidism: 26-week results from the phase 3 PaTHway trial. J Bone Miner Res 2023. PMID: 36271471
22. Insogna KL m.fl. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial evaluating the efficacy of burosumab, an anti-FGF23 antibody, in adults with X-linked hypophosphatemia: week 24 primary analysis. J Bone Miner Res 2018. PMID: 29947083
23. Imel EA m.fl. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019. PMID: 31104833
24. Jan de Beur SM m.fl. Global guidance for the recognition, diagnosis, and management of tumor-induced osteomalacia. J Intern Med 2023. PMID: 36511653
25. Russell RG m.fl. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy. Ann N Y Acad Sci 2007. PMID: 18056045
26. Khan AA m.fl. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res 2015. PMID: 25414052
27. Black DM m.fl. Atypical femur fracture risk versus fragility fracture prevention with bisphosphonates. N Engl J Med 2020. PMID: 32813950
28. Kim DH m.fl. Bisphosphonates and risk of cardiovascular events: a meta-analysis. PLoS One 2015. PMID: 25884398
29. Sharma A m.fl. Risk of atrial fibrillation with use of oral and intravenous bisphosphonates. Am J Cardiol 2014. PMID: 24837258
30. Tsourdi E m.fl. Discontinuation of denosumab therapy for osteoporosis: a systematic review and position statement by ECTS. Bone 2017. PMID: 28789921
31. Baron R m.fl. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects. Bone 2011. PMID: 21145999
32. Bird ST m.fl. Severe hypocalcemia with denosumab among older female dialysis-dependent patients. JAMA 2024. PMID: 38241060
33. Neer RM m.fl. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001. PMID: 11346808
34. Shoback D m.fl. Pharmacological management of osteoporosis in postmenopausal women: an Endocrine Society guideline update. J Clin Endocrinol Metab 2020. PMID: 32068863
35. Bovijn J m.fl. Evaluating the cardiovascular safety of sclerostin inhibition using evidence from meta-analysis of clinical trials and human genetics. Sci Transl Med 2020. PMID: 32581134
36. Cheng SH m.fl. Cardiovascular safety of romosozumab compared to commonly used anti-osteoporosis medications in postmenopausal osteoporosis: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Saf 2025. PMID: 39227560
37. Yao P m.fl. Vitamin D and calcium for the prevention of fracture: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2019. PMID: 31860103
38. LeBoff MS m.fl. Supplemental vitamin D and incident fractures in midlife and older adults. N Engl J Med 2022. PMID: 35939577
39. Bolland MJ m.fl. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010. PMID: 20671013
40. Marcinowska-Suchowierska E m.fl. Vitamin D toxicity: a clinical perspective. Front Endocrinol (Lausanne) 2018. PMID: 30294301
41. EVOLVE Trial Investigators, Chertow GM m.fl. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med 2012. PMID: 23121374
42. Ye Z m.fl. The efficacy and safety of medical and surgical therapy in patients with primary hyperparathyroidism: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Bone Miner Res 2022. PMID: 36053960
43. Ketteler M m.fl. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what's changed and why it matters. Kidney Int 2017. PMID: 28646995
44. Block GA m.fl. Effect of etelcalcetide vs cinacalcet on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: a randomized clinical trial. JAMA 2017. PMID: 28097356
45. Clarke BL m.fl. Efficacy and safety of TransCon PTH in adults with hypoparathyroidism: 52-week results from the phase 3 PaTHway trial. J Clin Endocrinol Metab 2025. PMID: 39376010
46. Faul C m.fl. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011. PMID: 21985788