Hypokalcemi: orsaker, utredning och behandling

Sammanfattning

Hypokalcemi innebär sänkt koncentration av biologiskt aktivt, joniserat kalcium. Tillståndet kan vara asymtomatiskt eller orsaka parestesier, muskelkramper, tetani, laryngospasm, kramper, QT-förlängning och arytmi. Symtomens svårighetsgrad bestäms både av kalciumnivån och av hur snabbt den har sjunkit [1].

Verifiera oväntad hypokalcemi med nytt prov. Joniserat kalcium är förstahandsanalys vid akut eller allvarlig sjukdom, syra-basrubbning, uttalad hypoalbuminemi, njursvikt eller när total- och albuminkorrigerat kalcium inte stämmer med den kliniska bilden. Vanliga albuminkorrigeringsformler har begränsad diagnostisk precision och kan särskilt vid hypoalbuminemi felklassificera patienten [2].

Orsaken identifieras vanligen genom anamnes och samtidig analys av PTH, fosfat, magnesium, kreatinin, eGFR och 25-OH-vitamin D. Lågt eller inadekvat normalt PTH talar för hypoparatyreoidism, medan högt PTH talar för vitamin D-brist, malabsorption, njursvikt, PTH-resistens eller akut kalciuminlagring i skelett eller vävnad. Postsurgisk hypoparatyreoidism är den vanligaste orsaken till kronisk hypokalcemi hos vuxna [1,3].

Symtomatisk hypokalcemi eller total kalciumkoncentration under cirka 1,9 mmol/l är ett medicinskt akuttillstånd. Ge 10 till 20 ml kalciumglukonat 10 procent intravenöst under 10 minuter med EKG-övervakning, upprepa vid behov och fortsätt vid kvarstående hypokalcemi med infusion [4]. Korrigera samtidigt hypomagnesemi och behandla grundorsaken.

Kronisk hypoparatyreoidism behandlas i första hand med peroralt kalcium och aktivt vitamin D. Målet är symtomfrihet med kalcium i nedre delen av referensintervallet eller strax därunder, inte full normalisering till varje pris. Hyperkalciuri, hyperfosfatemi, njursten och njurfunktionsnedsättning ska undvikas. PTH-ersättning kan övervägas när konventionell behandling inte ger tillfredsställande kontroll, men tillgång, indikationer och subvention kan skilja sig från svensk rutin [3,5].

Bakgrund och epidemiologi

Kalcium behövs för neuromuskulär retbarhet, excitation och kontraktion i hjärta och skelettmuskulatur, neurotransmission, koagulation och skelettmineralisering. Cirka hälften av kalcium i plasma är joniserat och biologiskt aktivt. Omkring 40 procent är proteinbundet, huvudsakligen till albumin, och resten är komplexbundet till bland annat fosfat, citrat och bikarbonat [2].

Kalciumhomeostasen regleras främst av kalciumavkännande receptorn, PTH, njurarna, skelettet och aktivt vitamin D. Sänkt joniserat kalcium stimulerar normalt PTH-sekretion. PTH ökar renal kalciumreabsorption, minskar fosfatreabsorptionen och stimulerar njurens produktion av 1,25-dihydroxivitamin D, kalcitriol. Kalcitriol ökar framför allt tarmens upptag av kalcium och fosfat. Den kalciumavkännande receptorn i paratyreoidea och njure fungerar som kroppens kalciumtermostat och påverkar både PTH-frisättning och renal kalciumutsöndring [6].

Hypokalcemi är vanligt bland sjukhusvårdade och kritiskt sjuka patienter, men populationsbaserad prevalens varierar beroende på definition, provtagningsmetod och patientgrupp. Hos intensivvårdspatienter är sänkt joniserat kalcium associerat med sjukdomsgrad och mortalitet, men det är ofta en markör för allvarlig sjukdom snarare än en direkt behandlingsbar orsak. Rutinmässig kalciumbehandling vid lindrig eller måttlig asymtomatisk hypokalcemi har inte visats förbättra kliniska utfall och kan vara ogynnsam, särskilt vid sepsis [7].

Hypoparatyreoidism är en sällsynt men viktig orsak till kronisk hypokalcemi. Omkring 75 procent av vuxna fall är postsurgiska, vanligen efter tyreoidea-, paratyreoidea- eller annan halskirurgi [5]. Risken efter tyreoideakirurgi är högst vid total tyreoidektomi, samtidig central eller lateral lymfkörtelutrymning, cancerkirurgi, accidentell paratyreoidektomi och omfattande bilateral kirurgi [8].

Denna artikel är huvudsakligen inriktad på hypokalcemi hos vuxna. Neonatal och pediatrisk hypokalcemi kräver delvis andra gränsvärden och etiologiska överväganden.

Orsaker och patofysiologisk indelning

Hypokalcemi uppkommer genom en eller flera av följande mekanismer:

1. Otillräcklig PTH-sekretion.
2. Nedsatt effekt av PTH.
3. Otillräcklig tillgång till eller aktivering av vitamin D.
4. Minskad gastrointestinal kalciumabsorption.
5. Ökad renal kalciumförlust.
6. Snabb inlagring av kalcium i skelett eller skadad vävnad.
7. Komplexbindning eller utfällning med fosfat eller citrat.
8. Förändrad proteinbindning, vilket kan ge låg total kalciumkoncentration utan låg joniserad koncentration.

Hypoparatyreoidism

Hypoparatyreoidism definieras biokemiskt som verifierad hypokalcemi tillsammans med lågt eller inadekvat normalt PTH. Vid etablerad kronisk sjukdom ska fyndet normalt bekräftas vid minst två provtagningar. Hyperfosfatemi, låg eller inadekvat normal kalcitriolkoncentration och relativt hög urinutsöndring av kalcium stärker diagnosen [3].

Vanliga orsaker är:

• Tyreoidea- eller paratyreoideakirurgi.
• Strålbehandling eller annan destruktion i halsregionen.
• Autoimmun sjukdom, särskilt autoimmunt polyendokrint syndrom typ 1.
• Genetiska eller syndromala tillstånd, exempelvis 22q11.2-deletionssyndrom.
• Aktiverande varianter i CASR eller GNA11.
• Infiltrativa tillstånd, exempelvis järnöverskott eller metastaser, vilket är ovanligt.
• Uttalad hypomagnesemi, som hämmar både PTH-sekretion och PTH-effekt.

Postsurgisk hypoparatyreoidism betraktas enligt internationell konsensus som kronisk om den kvarstår längre än 12 månader efter kirurgin. Ett PTH-värde över 10 pg/ml, cirka 1,05 pmol/l, 12 till 24 timmar efter total tyreoidektomi gör permanent hypoparatyreoidism osannolik [3].

Vitamin D-brist och malabsorption

Vitamin D-brist minskar tarmens kalciumupptag. PTH stiger kompensatoriskt och håller ofta kalcium inom referensintervallet tills bristen blir uttalad eller kombineras med lågt kalciumintag, malabsorption, njursvikt eller behandling som hämmar benresorption.

Orsaker innefattar:

• Lågt intag och liten solexponering.
• Malabsorption vid celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom eller pankreasinsufficiens.
• Gastrisk bypass och annan bariatrisk kirurgi.
• Uttalad leversjukdom.
• Läkemedel som ökar nedbrytningen av vitamin D, särskilt vissa enzyminducerande antiepileptika. Fenobarbital, fenytoin och karbamazepin har tydligast koppling till störd vitamin D- och benmetabolism [9].
• Nedsatt njuraktivering av vitamin D vid kronisk njursjukdom.

Vid vitamin D-brist är PTH vanligen förhöjt, fosfat lågt eller lågnormalt och alkaliskt fosfatas kan vara förhöjt. Uttalad och långvarig brist kan orsaka osteomalaci.

Njursvikt

Vid avancerad kronisk njursjukdom bidrar fosfatretention, minskad kalcitriolproduktion, minskad intestinal kalciumabsorption och skelettsjukdom till hypokalcemi och sekundär hyperparatyreoidism. Kalciumnivån ska bedömas tillsammans med fosfat, PTH, alkaliskt fosfatas, 25-OH-vitamin D och den övergripande bilden av CKD-MBD.

Enstaka lätt sänkt kalcium hos en asymtomatisk patient med njursvikt ska inte automatiskt normaliseras med stora kalciumdoser. Behandlingen behöver anpassas efter fosfatnivå, PTH-utveckling, benomsättning, dialysbehandling och risken för kärl- och mjukdelsförkalkning.

Hypomagnesemi

Magnesium krävs för normal PTH-frisättning och signalering. Uttalad hypomagnesemi kan därför ge funktionell hypoparatyreoidism och behandlingsresistent hypokalcemi. Orsaker är bland annat diarré, malabsorption, alkoholöverkonsumtion, cisplatin, aminoglykosider, loop- och tiaziddiuretika samt långvarig behandling med protonpumpshämmare. Protonpumpshämmarinducerad hypomagnesemi är ett etablerat fenomen och kan sekundärt orsaka hypokalcemi [10].

Även mycket hög magnesiumkoncentration, exempelvis efter överdosering av magnesium vid njursvikt, kan hämma PTH-sekretionen.

PTH-resistens

Pseudohypoparatyreoidism kännetecknas av hypokalcemi, hyperfosfatemi och högt PTH trots normal magnesiumkoncentration, normal njurfunktion och tillräcklig vitamin D-status. Tillståndet orsakas av genetiska eller epigenetiska störningar i PTH-signaleringen. Brachydaktyli, kortvuxenhet, tidig obesitas, ektopiska ossifikationer, TSH-resistens och neurokognitiva avvikelser kan förekomma. Diagnosen bör bekräftas molekylärgenetiskt [11].

Aktiverande varianter i kalciumavkännande receptorn

Autosomal dominant hypokalcemi typ 1 orsakas av aktiverande CASR-varianter. Receptorn uppfattar då en låg kalciumkoncentration som normal, vilket hämmar PTH och ökar renal kalciumförlust. Kombinationen av hypokalcemi, lågt eller inadekvat normalt PTH och relativ hyperkalciuri är vägledande [12].

Tillståndet är viktigt att identifiera eftersom kalcium och aktivt vitamin D kan förvärra hyperkalciurin. I en systematisk översikt var 27 procent asymtomatiska, medan 41 procent hade allvarliga manifestationer och 39 procent hade haft kramper. Konventionell behandling ökade frekvensen av hyperkalciuri och var förenad med betydande njurkomplikationer [12].

Hungry bone-syndrom

Efter paratyreoidektomi för uttalad primär eller sekundär hyperparatyreoidism kan snabb och långvarig remineralisering av skelettet ge hypokalcemi. Samtidig hypofosfatemi och hypomagnesemi är vanligt. Risken är störst vid mycket högt preoperativt PTH, högt alkaliskt fosfatas, radiologiska tecken på hög benomsättning och uttalad skelettsjukdom [13].

Ett uttalat kalciumfall till under cirka 2,1 mmol/l eller hypokalcemi som kvarstår mer än fyra dagar efter paratyreoidektomi talar för hungry bone-syndrom snarare än en kortvarig postoperativ förändring [13].

Läkemedel

Läkemedelsorsakad hypokalcemi är särskilt viktig hos patienter med njursvikt, vitamin D-brist eller nedsatt paratyreoideafunktion.

Denosumab ger oftare hypokalcemi än zoledronsyra. I sammanvägda cancerstudier rapporterades hypokalcemi hos 9,6 procent med denosumab och 5 procent med zoledronsyra. Risken är särskilt hög vid osteoblastiska metastaser, avancerad njursvikt och vitamin D-brist [14]. Patienter med avancerad njursjukdom bör bedömas och optimeras avseende CKD-MBD innan denosumab övervägs [15].

Akut sjukdom och komplexbindning

Hypokalcemi kan uppträda vid:

• Sepsis och annan kritisk sjukdom.
• Akut pankreatit.
• Rabdomyolys, där kalcium och fosfat lagras i skadad muskulatur. I en metaanalys av traumatisk rabdomyolys förekom hypokalcemi hos 57 procent, men skattningen var osäker och heterogen [16].
• Tumörlyssyndrom och annan uttalad hyperfosfatemi.
• Massiv transfusion eller plasmaferes genom citratbindning.
• Stora mängder citrat vid kontinuerlig njurersättningsbehandling.
• Respiratorisk alkalos, som ökar albuminets kalciumbindning och därmed sänker joniserat kalcium utan motsvarande förändring i total kalciumkoncentration.
• Osteoblastiska metastaser, särskilt vid prostatacancer, där kalcium byggs in i nybildat ben [17].

Klinisk bild

Den kliniska bilden påverkas mer av joniserat kalcium och förändringshastigheten än av total kalciumkoncentration. En patient med långvarig hypokalcemi kan vara förvånansvärt symtomfri, medan ett snabbt fall kan ge tetani vid en mindre uttalad laboratorieavvikelse.

Akuta manifestationer

• Periorala och distala parestesier.
• Muskelkramper och karpopedalspasm.
• Tetani.
• Laryngospasm, stridor eller bronkospasm.
• Dysfagi.
• Kramper eller medvetandepåverkan.
• Irritabilitet, ångest, konfusion eller delirium.
• Hypotension och nedsatt myokardkontraktilitet.
• QT-förlängning, ventrikulära arytmier eller mer sällan hjärtsvikt.

Chvosteks och Trousseaus tecken kan påvisas men har begränsad sensitivitet och specificitet. Ett negativt fynd utesluter inte kliniskt betydelsefull hypokalcemi.

Kroniska manifestationer

Långvarig hypokalcemi och hypoparatyreoidism kan ge:

• Trötthet, muskelsmärta och kognitiva besvär.
• Depression eller ångest.
• Katarakt.
• Torr hud, sköra naglar och grovt hår.
• Tandutvecklingsstörningar om sjukdomen debuterat tidigt.
• Basala ganglie- eller andra intrakraniella förkalkningar.
• Krampsjukdom.
• Nefrolitiasis, nefrokalcinos och njurfunktionsnedsättning, ofta relaterat till behandlingsorsakad hyperkalciuri.

I sammanställningar av kronisk hypoparatyreoidism har katarakt rapporterats hos omkring 24 procent, nefrolitiasis eller nefrokalcinos hos 15 procent, njurinsufficiens hos 13 procent, kramper hos 12 procent och arytmi hos 7 procent. Siffrorna kommer huvudsakligen från observationsstudier och ska inte tolkas som exakta individuella risker [3].

Utredning och diagnostik

Bekräfta att hypokalcemin är verklig

Utgå från laboratoriets referensintervall. Total kalciumkoncentration under cirka 2,10 till 2,15 mmol/l eller joniserat kalcium under cirka 1,10 till 1,15 mmol/l används ofta som definition, men gränserna varierar mellan laboratorier [1,14].

Ta om provet om fyndet är oväntat eller inte stämmer med kliniken. Kontrollera provtagningsfel, EDTA-kontamination och om provet tagits under pågående infusion.

Joniserat kalcium bör mätas direkt vid:

• Symtomatisk eller svår hypokalcemi.
• Intensivvård, sepsis eller multiorgansvikt.
• Njursvikt.
• Uttalad hypoalbuminemi.
• Syra-basrubbning.
• Massiv transfusion eller citratbehandling.
• Pankreatit eller rabdomyolys.
• Diskrepans mellan total kalciumkoncentration och klinisk bild.

Provet för joniserat kalcium måste hanteras anaerobt och analyseras snabbt. Kontakt med luft höjer pH och kan ge falskt låg joniserad koncentration.

En vanlig formel är:

Albuminkorrigerat kalcium = uppmätt total kalciumkoncentration + 0,02 × (40 minus albumin i g/l)

Formeln kan användas som orientering när direkt mätning saknas, men ska inte betraktas som en exakt uppskattning av joniserat kalcium. Korrigeringsformler bygger på antaganden om konstant albuminbindning som inte gäller vid exempelvis uttalad hypoalbuminemi, njursvikt, kritisk sjukdom, förändrat pH eller patologiska immunglobuliner. I flera studier har okorrigerat total-kalcium klassificerat kalciumstatus minst lika väl som korrigerade värden [2].

Initial laboratorieutredning

Vid verifierad hypokalcemi tas i regel:

• Joniserat eller total- och albuminkorrigerat kalcium.
• PTH.
• Fosfat.
• Magnesium.
• Kreatinin och eGFR.
• 25-OH-vitamin D.
• Albumin.
• Alkaliskt fosfatas.
• Natrium, kalium och bikarbonat eller blodgas efter klinisk situation.

Komplettera vid behov med:

• 24-timmars urinkalcium och kreatinin.
• Kalcium-kreatininkvot i urin om dygnssamling inte är genomförbar.
• Leverprover.
• Lipas vid misstänkt pankreatit.
• Kreatinkinas vid misstänkt rabdomyolys.
• TSH och fritt T4 vid misstänkt pseudohypoparatyreoidism eller polyendokrin sjukdom.
• Kortisol och andra autoimmuna markörer vid misstänkt autoimmunt polyendokrint syndrom.
• Genetisk analys.

Tolkning av PTH och fosfat

PTH ska alltid bedömas i relation till kalciumkoncentrationen. Ett värde inom laboratoriets referensintervall är inadekvat normalt om patienten samtidigt har hypokalcemi.

Anamnes och riktad undersökning

Efterfråga:

• Nylig eller tidigare halskirurgi, även om den ligger flera år tillbaka.
• Paratyreoideakirurgi och tidigare uttalad hyperparatyreoidism.
• Strålbehandling mot hals.
• Diarré, viktförlust, bariatrisk kirurgi eller annan malabsorption.
• Njursjukdom och dialys.
• Alkoholöverkonsumtion.
• Läkemedel, särskilt denosumab, bisfosfonat, cinakalcet, protonpumpshämmare, cisplatin och antiepileptika.
• Familjehistoria av hypokalcemi, kramper, njursten eller kortvuxenhet.
• Autoimmun sjukdom, kronisk mukokutan candidiasis eller binjurebarksvikt.
• Tidigare kramper, katarakt eller njursten.

Undersök efter karpopedalspasm, tecken på tidigare halskirurgi, katarakt, tandavvikelser, brachydaktyli, kortvuxenhet och ektopiska ossifikationer.

Genetisk utredning

Genetisk utredning bör övervägas vid icke-kirurgisk hypoparatyreoidism hos patienter yngre än 40 år, vid positiv familjeanamnes eller vid syndromala drag [3]. Relativ hyperkalciuri trots hypokalcemi talar för aktiverande CASR-variant. Vid hypokalcemi, hyperfosfatemi och högt PTH utan vitamin D-brist, hypomagnesemi eller njursvikt utreds pseudohypoparatyreoidism [11].

Handläggningsalgoritm

flowchart TD
A["Verifierad hypokalcemi"] --> B["Bedöm symtom, EKG<br>och joniserat kalcium"]
B -->|"Svåra symtom eller total-Ca under cirka 1,9"| C["Intravenöst kalcium<br>och övervakning"]
B -->|"Stabil patient"| D["Analysera PTH, fosfat,<br>magnesium, eGFR och 25-OH-D"]
C --> D
D -->|"PTH lågt eller inadekvat normalt"| E["Utred hypoparatyreoidism,<br>kirurgi, magnesium och CASR"]
D -->|"PTH högt, fosfat lågt"| F["Utred vitamin D-brist,<br>malabsorption och lågt intag"]
D -->|"PTH högt, fosfat högt"| G["Utred njursvikt,<br>PTH-resistens eller fosfatbelastning"]
D -->|"Akut sjukdom"| H["Behandla grundorsaken<br>och följ joniserat kalcium"]
E --> I["Oralt kalcium och aktivt vitamin D<br>vid kronisk hypoparatyreoidism"]
F --> J["Kalcium och behandling<br>av vitamin D-brist"]
G --> K["Orsaksstyrd behandling<br>med specialistbedömning"]

Differentialdiagnoser

Pseudohypokalcemi vid hypoalbuminemi

Låg albuminkoncentration sänker total kalciumkoncentration men behöver inte påverka joniserat kalcium. Patienten saknar då typiska symtom och ska inte behandlas med kalcium enbart utifrån totalvärdet.

Respiratorisk alkalos

Hyperventilation ökar proteinbindningen av kalcium och sänker joniserat kalcium. Patienten kan få parestesier och karpopedalspasm trots normal total kalciumkoncentration. Behandlingen riktas mot orsaken till hyperventilationen. Intravenöst kalcium behövs sällan om inte joniserat kalcium är uttalat sänkt eller symtomen är allvarliga.

Neurologiska tillstånd

Epilepsi, synkope och funktionella symtom kan likna hypokalcemiska manifestationer. Kalcium, magnesium och EKG bör ingå i bedömningen vid nytillkomna kramper med misstänkt elektrolytrubbning.

Akut dystoni och läkemedelsreaktion

Karpopedalspasm eller ansiktsrörelser kan misstolkas som dystoni. Parestesier, QT-förlängning och samtidig hypomagnesemi talar för hypokalcemi.

Hyperventilationssyndrom

Parestesier och handspasm vid ångest eller smärta beror ofta på alkalosorsakad sänkning av joniserat kalcium. Normalisering av ventilationen är central.

Behandling

Akut hypokalcemi

Indikation för intravenöst kalcium

Ge intravenöst kalcium vid:

• Tetani.
• Kramper.
• Laryngospasm eller bronkospasm.
• Uttalad QT-förlängning eller arytmi.
• Hemodynamisk påverkan.
• Snabbt progredierande neurologiska symtom.
• Total kalciumkoncentration under cirka 1,9 mmol/l, även utan tydliga symtom.
• Uttalat sänkt joniserat kalcium, särskilt under cirka 1,0 mmol/l.

Gränserna är vägledande. Symtomatisk hypokalcemi behandlas oavsett om totalvärdet ligger strax över 1,9 mmol/l [4].

Intravenös behandling

Ge 10 till 20 ml kalciumglukonat 10 procent i 50 till 100 ml glukos 50 mg/ml intravenöst under 10 minuter med kontinuerlig EKG-övervakning. Dosen kan upprepas tills allvarliga symtom avtar [4].

Varje 10 ml kalciumglukonat 10 procent innehåller cirka 2,2 mmol kalcium. Vid kvarstående hypokalcemi kan 100 ml kalciumglukonat 10 procent spädas i 1 liter natriumklorid 9 mg/ml eller glukos 50 mg/ml och ges med 50 till 100 ml per timme. Infusionshastigheten titreras efter symtom och upprepade mätningar av joniserat kalcium [4].

Kalciumklorid innehåller mer kalcium men är starkt vävnadsretande och bör ges via central venkateter. Kontrollera alltid preparatets koncentration. Cirka 4,4 ml kalciumklorid 7,35 procent eller 2,2 ml kalciumklorid 14,7 procent motsvarar kalciuminnehållet i 10 ml kalciumglukonat 10 procent [4].

Undvik samtidig infusion av kalcium med bikarbonat eller fosfat i samma infart på grund av utfällningsrisk. Extravasering kan orsaka betydande vävnadsskada.

Kontrollera joniserat kalcium initialt var 1:a till 4:e timme beroende på allvarlighetsgrad. Följ magnesium, fosfat, kalium och njurfunktion. Patienter som behandlas med digoxin har ökad arytmirisk och kräver särskilt försiktig tillförsel och EKG-övervakning.

Behandla orsaken samtidigt

Intravenöst kalcium ger kortvarig effekt om grundorsaken kvarstår.

• Vid hypoparatyreoidism påbörjas aktivt vitamin D och peroralt kalcium så snart patienten kan ta tabletter.
• Vid hypomagnesemi ges magnesium. En använd regim vid uttalad brist är magnesium motsvarande cirka 24 mmol intravenöst under 24 timmar, anpassat efter symtom, njurfunktion och lokalt vårdprogram [14].
• Vid vitamin D-brist ges kolekalciferol eller ergokalciferol.
• Vid hyperfosfatemi behandlas orsaken och ytterligare fosfattillförsel undviks.
• Vid tumörlyssyndrom, rabdomyolys eller massiv transfusion behandlas kalcium främst om patienten är symtomatisk eller har EKG-påverkan. Onödig normalisering kan öka vävnadsutfällning eller följas av hyperkalcemi under återhämtningsfasen.
• Vid sepsis behandlas svår eller symtomatisk hypokalcemi. Lindrig asymtomatisk avvikelse ska inte reflexmässigt korrigeras [7].

Samlade läkemedelsdoser

Angivna doser är typiska vuxendoser och måste anpassas till preparat, njurfunktion, samtidig hyperfosfatemi och lokal läkemedelsinformation. Svenska beredningar och godkända doseringsintervall kan avvika från internationella källor.

Kronisk hypoparatyreoidism

Behandlingsmål

Målet är:

• Frånvaro av hypokalcemiska symtom.
• Joniserat eller albuminkorrigerat kalcium i nedre halvan av referensintervallet eller strax under referensintervallet.
• Normalt magnesium.
• Undvikande av hyperfosfatemi.
• Så låg kalcium- och aktiv vitamin D-dos som ger stabil klinisk kontroll.
• 24-timmars urin-kalcium under 6,25 mmol hos kvinnor och under 7,5 mmol hos män [3].
• Bevarad njurfunktion och frånvaro av njursten eller nefrokalcinos.

Att eftersträva kalcium mitt i eller högt inom referensintervallet med stora doser kalcium och kalcitriol ökar risken för hyperkalciuri. Vid hypoparatyreoidism saknas PTH-medierad renal kalciumreabsorption, vilket gör att serumkalcium och urin-kalcium kan stiga samtidigt.

Kalciumpreparat

Kalciumkarbonat innehåller cirka 40 procent elementärt kalcium och tas med måltid eftersom absorptionen gynnas av magsyra. Kalciumcitrat innehåller cirka 21 procent elementärt kalcium men absorberas bättre vid aklorhydri och under behandling med protonpumpshämmare [18].

Dosen ska anges som mängd elementärt kalcium, inte som total tablettvikt. Fördela dosen över dagen. Kalcium med måltid kan samtidigt minska fosfatabsorptionen.

Aktivt vitamin D

Kalcitriol eller alfakalcidol krävs vanligen vid hypoparatyreoidism eftersom låg PTH-aktivitet minskar den renala aktiveringen av vitamin D. Kalcitriol verkar snabbt, vilket underlättar titrering men medför risk för snabbt utvecklad hyperkalcemi. Efter större dosändringar kontrolleras kalcium inom några dagar.

Vanligt kolekalciferol kan ges parallellt för att hålla 25-OH-vitamin D inom laboratoriets normala intervall, ofta ungefär 50 till 125 nmol/l. Det ersätter inte behovet av aktivt vitamin D vid uttalad hypoparatyreoidism [3].

Hyperkalciuri

Vid hyperkalciuri:

1. Kontrollera att serumkalcium inte ligger högre än nödvändigt.
2. Minska om möjligt dosen kalcium eller aktivt vitamin D.
3. Reducera natriumintaget.
4. Överväg tiaziddiuretikum.
5. Följ blodtryck, natrium, kalium, magnesium och njurfunktion.

Vid aktiverande CASR-variant måste behandlingsmålet vara särskilt försiktigt. Behandla symtom snarare än laboratorievärdet och acceptera ofta kalcium strax under referensintervallet [12].

PTH-ersättning

PTH-ersättning kan övervägas när konventionell behandling trots optimering inte ger kontroll, exempelvis vid:

• Kvarstående symtomatisk hypokalcemi.
• Hyperfosfatemi.
• Hyperkalciuri.
• Progredierande njurfunktionsnedsättning.
• Malabsorption.
• Intolerans mot stora mängder kalcium.
• Dålig livskvalitet.
• Behov av mer än 2 g elementärt kalcium per dygn eller mer än 2 mikrogram aktivt vitamin D per dygn [3].

I fas 3-studien PaTHway uppnådde 79 procent av patienterna som behandlades med långverkande palopegteriparatid studiens sammansatta behandlingsmål, jämfört med 5 procent med placebo. Totalt 93 procent blev oberoende av konventionell behandling enligt studiens definition, och genomsnittligt urin-kalcium normaliserades [19]. Studien omfattade 84 patienter och hade 26 veckors uppföljning, vilket begränsar slutsatserna om långsiktiga njur- och skelettutfall.

PTH-preparatens godkännande, tillgänglighet och subvention har förändrats snabbt internationellt. Aktuell svensk produktinformation och specialistrekommendation måste därför kontrolleras innan behandling initieras.

Övrig orsaksstyrd behandling

Vitamin D-brist

Korrigera uttalad brist med en laddningsregim och därefter underhållsbehandling. Ett internationellt använt alternativ är kolekalciferol 50 000 IE per vecka i 8 veckor eller 6 000 IE dagligen tills vitamin D-status korrigerats, därefter 1 500 till 2 000 IE dagligen [14]. Vid malabsorption kan högre doser behövas.

Vid samtidig svår hypokalcemi ges kalcium. Aktivt vitamin D kan behövas tillfälligt vid svåra symtom, avancerad njursvikt eller otillräcklig aktivering av vitamin D.

Denosumab och bisfosfonater

Kontrollera och korrigera kalcium och vitamin D före behandlingsstart. Förebyggande tillskott på minst 500 mg kalcium och 400 IE vitamin D dagligen har i cancerstudier minskat risken för hypokalcemi, men högre doser kan krävas vid brist eller lågt kostintag [14].

Vid avancerad njursvikt ska behandling med denosumab föregås av bedömning av CKD-MBD. Följ kalcium tidigt efter första dosen och före nästa dos hos riskpatienter. Vid måttlig eller svår hypokalcemi skjuts fortsatt antiresorptiv behandling upp tills kalcium är stabilt [14,15].

Hungry bone-syndrom

Behandlingen består av höga doser peroralt kalcium och kalcitriol, ofta med initial intravenös kalciumbehandling. Följ kalcium, fosfat och magnesium tätt. Behovet kan kvarstå i veckor eller månader. Profylaktisk behandlingsstrategi inför paratyreoidektomi bör planeras tillsammans med endokrinolog, kirurg och vid njursvikt nefrolog [13].

Pseudohypoparatyreoidism

Behandla hypokalcemi och sekundär hyperparatyreoidism med aktivt vitamin D och vid behov kalcium. Målet är inte bara symtomfrihet utan även att minska långvarig PTH-stegring, eftersom uttalad sekundär hyperparatyreoidism kan ge skelettpåverkan. Följ även TSH, tillväxt, gonadfunktion, vikt, glukosmetabolism, hörsel, tandstatus och neurokognitiva komplikationer enligt syndrombild [11].

Särskilda situationer

Graviditet och amning

Vid hypoparatyreoidism under graviditet eftersträvas joniserat eller albuminkorrigerat kalcium i nedre till mellersta delen av referensintervallet. Behovet av kalcium och aktivt vitamin D kan både öka och minska under graviditet och minskar ofta under amning genom ökad PTH-relaterad peptidproduktion [20].

Kontrollera kalcium, fosfat, magnesium och njurfunktion ungefär var tredje till fjärde vecka, tätare före och efter förlossningen samt efter dosändringar. Både hypo- och hyperkalcemi kan skada mor och foster. Det neonatala teamet bör informeras eftersom barnet kan utveckla övergående hypo- eller hyperkalcemi. Tiazider och PTH-analoger bör undvikas under graviditet enligt internationell konsensus [3,20].

Kritisk sjukdom

Hos intensivvårdspatienter styrs behandlingen av joniserat kalcium och klinisk påverkan. Svår eller symtomatisk hypokalcemi behandlas. För lindrig asymtomatisk hypokalcemi saknas stöd för rutinmässig substitution, och vissa observationsdata talar för potentiell skada vid sepsis [7].

Uppföljning och prognos

Efter akut hypokalcemi

Kontrollera kalcium inom ungefär en vecka efter utskrivning, tidigare vid kvarstående risk, dosändring eller långverkande utlösande läkemedel. Denosumaborsakad hypokalcemi kan vara långvarig. I en retrospektiv studie var mediantiden från upptäckt till normalisering 33 dagar [14].

Patienten ska få muntlig och skriftlig information om parestesier, kramper, karpopedalspasm, stridor och hjärtklappning samt om när akut vård ska sökas.

Kronisk hypoparatyreoidism

Vid ny diagnos bör följande dokumenteras:

• Joniserat eller albuminkorrigerat kalcium.
• Fosfat och magnesium.
• Kreatinin och eGFR.
• 25-OH-vitamin D.
• 24-timmars urin-kalcium och kreatinin.
• Baslinjeundersökning av njurarna med ultraljud eller annan lämplig avbildning.

Hos stabil patient rekommenderas kontroll av kalcium, fosfat, magnesium och njurfunktion var 3:e till 12:e månad. 25-OH-vitamin D kontrolleras var 6:e till 12:e månad och 24-timmars urin-kalcium var 6:e till 24:e månad. Efter betydande behandlingsändring kontrolleras kalcium inom några dagar [3].

DXA behöver inte göras rutinmässigt enbart på grund av hypoparatyreoidism eftersom benomsättningen ofta är låg och bentätheten normal eller hög. Undersökningen är motiverad om patienten har andra riskfaktorer för osteoporos.

Prognosen beror på grundorsaken och behandlingskvaliteten. Akut hypokalcemi är vanligen reversibel när orsaken behandlas. Kronisk hypoparatyreoidism kräver livslång uppföljning och är förenad med risk för njurkomplikationer, katarakt, kramper och nedsatt livskvalitet [3,5]. En stabil låg-normal kalciumkoncentration med normalt magnesium, acceptabel fosfatnivå och låg urinutsöndring av kalcium är säkrare än full laboratoriemässig normalisering till priset av hyperkalciuri.

Källor

1. Pepe J m.fl. Diagnosis and management of hypocalcemia. Endocrine 2020. PMID: 32367335
2. Mamedova EO m.fl. Albumin adjustment of total serum calcium: is it worth doing? Problems of Endocrinology 2024. PMID: 39868447
3. Clarke BL. Hypoparathyroidism: update of guidelines from the 2022 International Task Force. Archives of Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 36382749
4. Turner J m.fl. Society for Endocrinology Emergency Endocrine Guidance: Emergency management of acute hypocalcaemia in adult patients. Endocrine Connections 2019. PMID: 32022081
5. Khan AA m.fl. Standards of care for hypoparathyroidism in adults: a Canadian and International Consensus. European Journal of Endocrinology 2019. PMID: 30540559
6. Hannan FM m.fl. The calcium-sensing receptor in physiology and in calcitropic and noncalcitropic diseases. Nature Reviews Endocrinology 2018. PMID: 30443043
7. Fernandes C, Pereira L. Hypocalcemia in critical care settings, from its clinical relevance to its treatment: A narrative review. Anaesthesia Critical Care and Pain Medicine 2024. PMID: 39395659
8. Ning K m.fl. Risk factors of transient and permanent hypoparathyroidism after thyroidectomy: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Surgery 2024. PMID: 38652139
9. Fan HC m.fl. The Impact of Anti-Epileptic Drugs on Growth and Bone Metabolism. International Journal of Molecular Sciences 2016. PMID: 27490534
10. Philippoteaux C m.fl. Proton pump inhibitors, bone and phosphocalcic metabolism. Joint Bone Spine 2024. PMID: 38458487
11. Mantovani G m.fl. Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: first international Consensus Statement. Nature Reviews Endocrinology 2018. PMID: 29959430
12. Roszko KL m.fl. Autosomal Dominant Hypocalcemia Type 1: A Systematic Review. Journal of Bone and Mineral Research 2022. PMID: 35879818
13. Jain N, Reilly RF. Hungry bone syndrome. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2017. PMID: 28375869
14. Body JJ m.fl. Hypocalcaemia in patients with prostate cancer treated with a bisphosphonate or denosumab: prevention supports treatment completion. BMC Urology 2018. PMID: 30236112
15. Gopaul A m.fl. Denosumab in chronic kidney disease: a narrative review of treatment efficacy and safety. Archives of Osteoporosis 2021. PMID: 34319515
16. Safari S m.fl. Incidence of Electrolyte Imbalances Following Traumatic Rhabdomyolysis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus 2024. PMID: 38817473
17. Body JJ m.fl. Hypercalcaemia and hypocalcaemia: finding the balance. Supportive Care in Cancer 2017. PMID: 28078478
18. Babey M m.fl. Conventional Treatment of Hypoparathyroidism. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 2018. PMID: 30390820
19. Khan AA m.fl. Efficacy and Safety of Parathyroid Hormone Replacement With TransCon PTH in Hypoparathyroidism: 26-Week Results From the Phase 3 PaTHway Trial. Journal of Bone and Mineral Research 2023. PMID: 36271471
20. Ali DS m.fl. Hypoparathyroidism in Pregnancy and Lactation: Current Approach to Diagnosis and Management. Journal of Clinical Medicine 2021. PMID: 33805460