Prostataspecifikt antigen (PSA)

Prostataspecifikt antigen (PSA) är den mest använda tumörmarkören i klinisk medicin och samtidigt en av de mest missförstådda. Provet är organspecifikt men inte cancerspecifikt: det stiger vid prostatacancer, men också vid godartad prostataförstoring, prostatit, urinretention och en rad ingrepp. Ett PSA-värde utan klinisk kontext säger därför lite. Rätt använt, med kännedom om felkällor, beslutsgränser och den moderna diagnostiska kedjan där magnetkamera kommit att spela huvudrollen, är PSA däremot ett kraftfullt instrument både för tidig upptäckt och för uppföljning.

Sammanfattning

PSA är ett serinproteas i kallikreinfamiljen som produceras av prostatans körtelepitel och normalt secerneras till sädesvätskan för att lösa upp ejakulatets koagel. Endast en liten fraktion läcker till blodet, och läckaget ökar när körtelarkitekturen bryts av tumör, inflammation eller mekanisk påverkan. I serum finns PSA dels fritt, dels komplexbundet till proteashämmare, och kvoten mellan fritt och totalt PSA är lägre vid cancer än vid benign prostatahyperplasi. Halveringstiden är knappt tre dygn, vilket förklarar varför prover efter biopsi, kateterisering eller infektion ska tas med ordentlig tidsmarginal. Femalfareduktashämmare halverar PSA efter ungefär ett halvår, ett värde som annars felaktigt tolkas som lugnande. I svensk praxis används åldersberoende beslutsgränser för vidare utredning, och den moderna utredningskedjan går från förhöjt PSA via magnetkameraundersökning av prostata till riktad biopsi, vilket minskar både antalet onödiga biopsier och överdiagnostiken av kliniskt betydelselös lågriskcancer. Långtidsdata från den europeiska screeningstudien ERSPC visar en bestående minskning av prostatacancerdödligheten på omkring 13 procent, till priset av påtaglig överdiagnostik, vilket är bakgrunden till att Sverige valt organiserad prostatacancertestning i stället för allmän screening.

PSA:s biokemi och fysiologi

PSA, även benämnt kallikrein-relaterat peptidas 3 (KLK3), är ett glykoproteint serinproteas på 237 aminosyror med en molekylmassa kring 33 kDa. Genen ligger på kromosom 19 i ett kluster tillsammans med övriga kallikreingener, och uttrycket regleras av androgener via androgenreceptorbindande element i genens promotorregion. Detta androgenberoende är förklaringen till både att PSA sjunker dramatiskt vid kastrationsbehandling och att PSA kan användas för att följa behandlingssvar vid metastaserad sjukdom.

Proteinet produceras av epitelcellerna i prostatans acini och utförsgångar och secerneras till sädesvätskan, där koncentrationen är extremt hög, i storleksordningen gram per liter. Den fysiologiska funktionen är proteolytisk klyvning av semenogelin I och II, de proteiner som får ejakulatet att koagulera. PSA löser upp koaglet och frigör spermierna, vilket är en förutsättning för normal spermiemotilitet.

Serumkoncentrationen är alltså cirka en miljon gånger lägre än koncentrationen i sädesvätskan. Skälet är att en intakt prostata har flera barriärer mellan körtellumen och blodbanan: körtelepitelet, ett kontinuerligt basalcellslager och ett intakt basalmembran. När denna arkitektur bryts, vilket sker vid malign infiltration men också vid inflammation, infarkt och mekanisk manipulation, ökar läckaget till cirkulationen och serum-PSA stiger.

En viktig och kontraintuitiv detalj: prostatacancerceller producerar i regel mindre PSA per cell än normalt körtelepitel. Att PSA ändå stiger vid cancer beror alltså inte på ökad produktion utan på förändrad vävnadsarkitektur med ökat läckage. Detta bidrar till att PSA-nivån korrelerar dåligt med tumörens biologiska aggressivitet på individnivå, och till att särskilt odifferentierade och neuroendokrina varianter kan ha lågt PSA trots utbredd sjukdom.

PSA är inte helt prostataspecifikt. Låga nivåer uttrycks i periuretrala körtlar, bröstvävnad, spottkörtlar och endometrium, vilket gör att mätbart PSA kan påvisas hos kvinnor med tillräckligt känsliga metoder. Kliniskt saknar detta betydelse hos män.

Halveringstiden i serum är omkring två till tre dygn. Detta har direkt praktisk betydelse: efter en händelse som tillfälligt höjt PSA krävs flera halveringstider innan värdet normaliserats, och efter radikal prostatektomi ska PSA falla till omätbara nivåer inom några veckor.

Molekylära former och analysprinciper

I serum förekommer PSA i flera former, och det är förhållandet mellan dem som ger den extra diagnostiska information som fritt PSA erbjuder.

Merparten av det katalytiskt aktiva PSA som når blodbanan binds omedelbart till proteashämmare. Den kvantitativt viktigaste komplexbildningen sker med alfa-1-antikymotrypsin och utgör typiskt 70 till 90 procent av det totala PSA som immunkemiska metoder mäter. En del PSA binds även till alfa-2-makroglobulin, men det komplexet innesluter molekylen så att den inte är åtkomlig för antikroppar och därmed inte ingår i mätvärdet.

Resterande andel, fritt PSA, utgörs av enzymatiskt inaktiva former som inte kan komplexbindas: proPSA med kvarvarande propeptid, BPSA som är en internt klyvd form associerad med benign hyperplasi, samt intakt men inaktivt PSA. Vid prostatacancer förskjuts jämvikten mot komplexbundet PSA, medan benign prostatahyperplasi förskjuter den mot fritt PSA. Det är denna skillnad som kvoten fritt genom totalt PSA utnyttjar.

Metodmässigt används immunkemiska sandwichanalyser. Två praktiska aspekter förtjänar uppmärksamhet. För det första finns två internationellt använda kalibreringar, och värden kalibrerade mot WHO-standarden ligger systematiskt lägre än värden kalibrerade enligt den äldre Hybritech-standarden. Skillnaden är tillräckligt stor för att påverka kliniska beslut, vilket är ett av flera skäl till att uppföljande PSA-prover bör analyseras med samma metod och gärna vid samma laboratorium. För det andra är den biologiska variationen betydande, i storleksordningen 15 till 20 procent mellan mättillfällen hos samma individ. Ett enstaka lätt förhöjt värde ska därför verifieras med ett nytt prov innan ingripande utredning inleds, förutsatt att bilden i övrigt inte är alarmerande.

Felkällor: vad påverkar PSA-värdet

Faktorer som höjer PSA

• Benign prostatahyperplasi. Kvantitativt den vanligaste orsaken till lätt till måttligt förhöjt PSA. PSA stiger med prostatavolymen och därmed med åldern.
• Prostatit och urinvägsinfektion. Kan ge mycket kraftig stegring, ibland till tvåsiffriga eller tresiffriga värden. Normaliseringen tar lång tid, ofta flera månader, och ett omprov bör därför inte tas för tidigt.
• Akut urinretention och kateterisering. Ger uttalad, övergående stegring.
• Prostatabiopsi och transuretral resektion. Ger den kraftigaste stegringen av alla. PSA bör inte kontrolleras förrän tidigast fyra till sex veckor efter biopsi.
• Cystoskopi och andra instrumentella ingrepp i urinröret.
• Ejakulation. Ger en måttlig stegring; ett par dygns avhållsamhet före provtagning rekommenderas vid gränsvärden.
• Prostatamassage och kraftig cykling. Effekten är liten och omdiskuterad. Rektalpalpation ger däremot en så marginell påverkan att PSA kan tas i direkt anslutning till undersökningen.

Faktorer som sänker PSA

• Femalfareduktashämmare. Finasterid och dutasterid halverar ungefär PSA-värdet efter sex till tolv månaders behandling. Det uppmätta värdet ska därför multipliceras med två vid tolkning, och en stigande trend under pågående behandling ska alltid tas på allvar. Detta är en av de vanligaste och farligaste fallgroparna vid PSA-tolkning.
• Androgen deprivationsbehandling. Sänker PSA kraftigt genom att slå ut den androgena transkriptionsdrivningen.
• Fetma. Ger lägre uppmätt PSA, sannolikt genom hemodilution vid ökad plasmavolym.
• Analytisk interferens. Höga doser biotin, som förekommer i kosttillskott, kan störa vissa immunkemiska metoder. Heterofila antikroppar kan ge både falskt höga och falskt låga värden.

Tolkning och beslutsgränser

PSA är en kontinuerlig riskmarkör, inte ett test med en skarp gräns mellan sjukt och friskt. Risken för kliniskt betydelsefull prostatacancer stiger successivt med PSA-nivån, och varje beslutsgräns är en avvägning mellan missad cancer och onödig utredning.

I det svenska nationella vårdprogrammet används åldersberoende gränser för att gå vidare med utredning, med lägre gräns för yngre män och successivt högre gränser i högre åldrar, eftersom både prostatavolymen och konkurrerande dödsorsaker ökar med åldern. Den exakta formuleringen revideras återkommande och bör kontrolleras mot den aktuella versionen av vårdprogrammet, men principen är stabil: hos män under 70 år ligger gränsen lågt, kring 3 mikrogram per liter, medan den är högre för män i sjuttioårsåldern och högre än så för de allra äldsta.

Utöver den absoluta nivån används flera härledda mått.

Kvoten fritt genom totalt PSA har sin plats framför allt i det diagnostiska gråzonsintervallet, ungefärligt PSA 3 till 10 mikrogram per liter, hos män med normalt palpationsfynd. En låg kvot talar för malign genes, en hög kvot för benign prostataförstoring. Metoden har begränsad precision och har i modern utredning i stor utsträckning fått stå tillbaka för magnetkameraundersökning och strukturerade riskkalkylatorer.

PSA-densitet, det vill säga PSA dividerat med prostatavolymen mätt med ultraljud eller magnetkamera, korrigerar för hur mycket av PSA-produktionen som förklaras av en stor godartad körtel. Densiteten har fått förnyad betydelse i den MR-baserade utredningen: hos en man med en magnetkameraundersökning utan misstänkta fynd och samtidigt låg PSA-densitet är risken för betydelsefull cancer så låg att biopsi ofta kan undvikas.

PSA-dubbleringstid och PSA-hastighet har begränsat värde i den primära diagnostiken, där enstaka mätningars biologiska variation lätt ger falska trender. Däremot är dubbleringstiden en stark prognostisk faktor vid biokemiskt recidiv efter kurativt syftande behandling och vid aktiv monitorering, där den vägleder tidpunkten för intervention.

Riskkalkylatorer väger samman PSA med ålder, palpationsfynd, prostatavolym, hereditet och tidigare biopsisvar. En svenskutvecklad variant, Stockholm3, kombinerar PSA med ytterligare kallikreinmarkörer, kliniska variabler och genetiska markörer, och har i en populationsbaserad randomiserad studie i Stockholm visat sig kunna minska antalet magnetkameraundersökningar och biopsier med bibehållen upptäckt av kliniskt betydelsefull cancer.

PSA i utredning av misstänkt prostatacancer

Utredningen initieras antingen av ett förhöjt PSA, av ett malignitetsmisstänkt palpationsfynd, eller av symtom och fynd som skelettmetastaser utan känd primärtumör. Nedre urinvägssymtom är däremot ett dåligt skäl att misstänka cancer: de orsakas nästan alltid av benign prostataförstoring, eftersom cancer typiskt uppstår perifert i körteln och ger symtom först vid avancerad sjukdom.

Vid välgrundad misstanke enligt det standardiserade vårdförloppet remitteras patienten till urologisk utredning. Den moderna kedjan ser ut så här:

1. Verifiering och anamnes. Nytt PSA vid behov, palpation, läkemedelsanamnes med särskild uppmärksamhet på femalfareduktashämmare, samt bedömning av infektionstecken och nyliga ingrepp.
2. Magnetkameraundersökning av prostata. Multiparametrisk eller biparametrisk MR utförs före biopsi och graderas enligt PI-RADS. Undersökningen identifierar de misstänkta områden som ska biopseras och gör det möjligt att avstå från biopsi hos en betydande andel av männen.
3. Riktad biopsi. Vid misstänkta MR-fynd tas riktade biopsier, i praktiken oftast med bildfusion mellan MR och ultraljud, i regel kompletterat med systematiska biopsier. Transperineal biopsiteknik har till stor del ersatt den transrektala eftersom infektionsrisken är avsevärt lägre.
4. Patologisk bedömning. Tumören graderas enligt Gleason och ISUP-gradgrupp. Kliniskt betydelsefull cancer definieras vanligen som ISUP-grad 2, det vill säga Gleason 3+4, eller högre.
5. Stadieindelning. Vid intermediär eller hög risk kompletteras med bilddiagnostik för att bedöma lokal utbredning och metastasering, allt oftare med PSMA-PET, som har högre känslighet än konventionell skelettskintigrafi och datortomografi.

Den avgörande vinsten med att sätta magnetkameran före biopsin är att andelen upptäckta lågriskcancerfall, som i huvudsak representerar överdiagnostik, minskar samtidigt som andelen upptäckta betydelsefulla cancerfall bibehålls eller ökar. Detta är ett av de tydligaste exemplen på hur bättre diagnostik kan minska överbehandling utan att kosta liv.

PSA-testning på befolkningsnivå

Frågan om PSA-baserad screening har varit en av de mest omdiskuterade inom onkologisk prevention. Den europeiska randomiserade screeningstudien ERSPC, med svenskt deltagande genom Göteborgsdelen, är den studie som ger det bästa svaret.

Efter en medianuppföljning på 23 år var prostatacancerdödligheten omkring 13 procent lägre i screeninggruppen än i kontrollgruppen. Den absoluta riskreduktionen var liten, drygt två promille, vilket motsvarar att omkring 456 män behövde inbjudas till screening och 12 män behövde få en cancerdiagnos för att ett dödsfall i prostatacancer skulle förhindras. Samtidigt var den kumulativa prostatacancerincidensen omkring 30 procent högre i screeninggruppen, vilket är ett direkt mått på överdiagnostik. En viktig observation från långtidsuppföljningen är att nytto-skade-förhållandet förbättras med tiden: både antalet som behöver inbjudas och antalet som behöver diagnostiseras för att rädda ett liv sjunker vid längre uppföljning.

Överdiagnostik innebär att män får en cancerdiagnos som aldrig skulle ha gett symtom under deras livstid. Konsekvenserna är oro, återkommande kontroller och, om diagnosen leder till behandling, risk för erektil dysfunktion, urininkontinens och tarmbesvär. Det är dessa skador som vägt tyngst mot att införa allmän screening.

Sverige har därför valt en mellanväg. I stället för ett rikstäckande screeningprogram byggs organiserad prostatacancertestning (OPT) ut regionvis. Systemet innebär att män i en definierad åldersgrupp, i praktiken 50 till 74 år, bjuds in till strukturerad PSA-testning med standardiserad handläggning av provsvaren, i stället för den oorganiserade testning som annars sker på patientens eller läkarens initiativ. Fördelarna är jämlik tillgång, kvalitetssäkrad uppföljning och möjlighet att bygga in magnetkamerabaserad utredning för att begränsa överdiagnostiken. Verksamheten omfattar än så länge en begränsad andel av målpopulationen i respektive region, med planerad successiv utvidgning.

Oberoende av organiserad testning gäller att en man som själv efterfrågar PSA-provtagning ska få saklig information om nytta och risker innan provet tas, och att män med kraftig hereditet, framför allt de med flera nära släktingar med prostatacancer eller med känd BRCA2-mutation, bör erbjudas testning tidigare och tätare.

Baslinje-PSA som riskstratifierare

En insikt från långtidsuppföljningen av ERSPC som fått ökad praktisk betydelse är att ett enda PSA-värde i medelåldern har stort prognostiskt värde. Män som vid 55 till 60 års ålder har ett mycket lågt PSA har en så låg risk att dö i prostatacancer under resten av livet att glesa kontroller, eller inga alls, kan motiveras, medan män med ett värde i den övre delen av det normala intervallet har en flerfaldigt högre risk och vinner mest på fortsatt testning. Detta är grunden för de riskanpassade testningsintervall som moderna riktlinjer förordar i stället för fasta intervall för alla.

PSA vid uppföljning och behandlingskontroll

Det är i uppföljningen som PSA är som mest värdefullt, eftersom markören då tolkas mot patientens egen tidigare nivå snarare än mot ett populationsbaserat referensintervall.

Efter radikal prostatektomi ska allt PSA-producerande vävnad vara borta, och PSA ska falla till omätbara nivåer inom några veckor. Biokemiskt recidiv definieras klassiskt som ett PSA på minst 0,2 mikrogram per liter bekräftat vid ett andra prov. Hur snabbt värdet stiger, uttryckt som dubbleringstid, och hur lång tid som gått sedan operationen är de viktigaste faktorerna för att skilja lokalrecidiv, som kan behandlas med salvage-strålbehandling, från systemisk sjukdom.

Efter strålbehandling finns kvar frisk prostatavävnad, och PSA faller därför långsamt till en individuell lägstanivå. Biokemiskt recidiv definieras enligt Phoenixkriteriet som ett PSA som stigit två mikrogram per liter över denna lägstanivå. En övergående PSA-stegring, så kallad bounce, förekommer framför allt efter brachyterapi och hos yngre män, och ska inte förväxlas med recidiv.

Vid PSA-recidiv har PSMA-PET fått en central roll, eftersom metoden kan lokalisera sjukdom vid betydligt lägre PSA-nivåer än äldre bilddiagnostik och därmed möjliggör riktad behandling.

Vid aktiv monitorering av lågriskcancer används PSA tillsammans med upprepad magnetkameraundersökning och ombiopsi. Här är trenden viktigare än enstaka värden, och ett stigande PSA är ett skäl att ompröva, inte i sig ett skäl att behandla.

Vid metastaserad sjukdom följs behandlingssvaret med PSA, men markören måste tolkas med försiktighet. Vissa aggressiva varianter, särskilt neuroendokrint differentierad prostatacancer, producerar mycket lite PSA, och sjukdomen kan då progrediera radiologiskt och kliniskt med ett falskt lugnande PSA-värde. Vid diskrepans mellan symtom och PSA ska bilddiagnostik alltid väga tyngre än laboratorievärdet.

Källor

1. Cornford P, van den Bergh RCN, Briers E m.fl. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Guidelines on Prostate Cancer, 2024 Update. Part I: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol 2024. PMID: 38614820
2. Roobol MJ, de Vos II, Månsson M m.fl. European Study of Prostate Cancer Screening: 23-Year Follow-up. N Engl J Med 2025. PMID: 41160819
3. Salman JW, Schoots IG, Carlsson SV m.fl. Prostate Specific Antigen as a Tumor Marker in Prostate Cancer: Biochemical and Clinical Aspects. Adv Exp Med Biol 2015. PMID: 26530362
4. Malm J, Lilja H. Biochemistry of prostate specific antigen, PSA. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1995. PMID: 7544481
5. Nordström T, Discacciati A, Bergman M m.fl. Prostate cancer screening using a combination of risk-prediction, MRI, and targeted prostate biopsies (STHLM3-MRI). Lancet Oncol 2021. PMID: 34391509
6. Kasivisvanathan V, Stabile A, Neves JB m.fl. Magnetic Resonance Imaging-targeted Biopsy Versus Systematic Biopsy in the Detection of Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol 2019. PMID: 31130434
7. Remmers S, Bangma CH, Godtman RA m.fl. Relationship Between Baseline Prostate-specific Antigen on Cancer Detection and Prostate Cancer Death: Long-term Follow-up from ERSPC. Eur Urol 2023. PMID: 37088597
8. Zattoni F, Rajwa P, Miszczyk M m.fl. Transperineal Versus Transrectal Magnetic Resonance Imaging-targeted Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta-analysis of Prospective Studies. Eur Urol Oncol 2024. PMID: 39095298