Nervsystemets två avgörande uppfinningar är den kemiska synapsen, som gör signalöverföring plastisk och reglerbar, och myelinskidan, som gör ledningen snabb utan att axonet behöver bli tjockare. Båda strukturerna har ett karakteristiskt histologiskt och ultrastrukturellt utseende, och båda kan angripas selektivt av sjukdom. Att kunna läsa deras normala morfologi är förutsättningen för att förstå vad som avviker vid multipel skleros, Guillain-Barrés syndrom, ärftliga neuropatier och myasteni.

Sammanfattning

Den kemiska synapsen består av en presynaptisk terminal med synapsvesiklar och en aktiv zon, en synapsklyfta på omkring 20 nm överbryggad av adhesionsmolekyler, och ett postsynaptiskt membran med en receptorrik postsynaptisk densitet. Frisättning och receptorer ligger inte utspridda utan är organiserade i transsynaptiska nanokolumner, så att sändare och mottagare är exakt i linje.

Gray typ I och typ II är den klassiska ultrastrukturella indelningen: asymmetriska synapser med tjock postsynaptisk densitet och runda vesiklar är i regel excitatoriska och sitter på dendritspiner, medan symmetriska synapser med tunn densitet och pleomorfa vesiklar i regel är inhibitoriska och sitter på soma eller dendritstam.

Myelin är plasmamembran som lagts i spiral runt axonet och pressats samman. Torrvikten domineras av lipider, och ultrastrukturellt syns en periodicitet med major dense line, som utgörs av sammanpressade cytoplasmatiska membranblad, och intraperiod line, som utgörs av sammanlagda extracellulära blad.

En oligodendrocyt myeliniserar många axon, upp till ett femtiotal internoder, medan en Schwanncell bildar en enda internod på ett enda axon. Skillnaden förklarar mycket av varför CNS och PNS beter sig så olika vid skada och vid remyelinisering.

Ranviers nod koncentrerar spänningsstyrda natriumkanaler och möjliggör saltatorisk ledning. Den flankeras av paranodala septatliknande förbindelser och en juxtaparanodal zon med kaliumkanaler, och rubbningar i denna domänorganisation ger ledningsblock utan att myelinet nödvändigtvis har försvunnit.

Myelin är dynamiskt, inte statiskt. Myelinisering fortsätter långt in i vuxen ålder, påverkas av neuronal aktivitet, och oligodendrocyten förser dessutom axonet med metabolt substrat.

Synapsens uppbyggnad

Den presynaptiska terminalen

I elektronmikroskopi känns terminalen igen på sin ansamling av synapsvesiklar, mitokondrier och ett elektrontätt förtjockat område längs plasmamembranet, den aktiva zonen.

Klara, runda vesiklar med en diameter kring 40 nm innehåller klassiska snabba transmittorer. Vid aldehydfixering framträder vesiklar i GABAerga terminaler ofta som avplattade eller pleomorfa, vilket är ett fixeringsartefakt men samtidigt ett användbart praktiskt kriterium. Större vesiklar med elektrontät kärna, i storleksordningen 80 till 120 nm, innehåller neuropeptider eller monoaminer och frisätts från platser utanför den aktiva zonen och först vid högre aktivitet.

Vesiklarna organiseras i funktionella pooler: en liten omedelbart frisättningsbar pool dockad vid aktiva zonen, en reservpool, och en vilande pool. Denna organisation ligger bakom korttidsplasticitet i form av facilitering och depression.

Den aktiva zonen är ett proteinnätverk uppbyggt av bland annat RIM, Munc13, bassoon, piccolo, ELKS och liprin. Nätverkets funktion är att docka och prima vesiklar och samtidigt förankra spänningsstyrda kalciumkanaler så nära frisättningsplatsen att den lokala kalciumkoncentrationen blir tillräckligt hög vid ett aktionspotentialsinflöde.

Synapsklyftan

Klyftan i en central kemisk synaps är omkring 20 till 25 nm bred och innehåller inte enbart extracellulär vätska utan ett nätverk av transsynaptiska adhesionsmolekyler: neurexiner presynaptiskt som binder neuroliginer postsynaptiskt, samt LRRTM-proteiner, SynCAM, cadheriner och adhesions-G-proteinkopplade receptorer. Dessa molekyler håller inte bara ihop synapsen mekaniskt utan instruerar också dess uppbyggnad och avgör om synapsen blir excitatorisk eller inhibitorisk.

Vid den neuromuskulära synapsen är klyftan bredare, runt 50 nm, och innehåller dessutom en basalmembransstruktur med acetylkolinesteras och agrin.

Den postsynaptiska densiteten

Postsynaptiskt syns en elektrontät förtjockning strax under membranet, den postsynaptiska densiteten. Den utgörs av ett tätt packat proteinnätverk med ställningsproteiner som PSD-95, GKAP, Shank och Homer, vilka förankrar jonotropa glutamatreceptorer av AMPA- och NMDA-typ och kopplar dem till signalvägar och till aktincytoskelettet. Vid inhibitoriska synapser fyller gefyrin motsvarande funktion för GABA-A- och glycinreceptorer, och densiteten är tunnare.

Elektronmikroskopiska och superupplösande studier har visat att densiteten inte är homogen. Receptorer samlas i nanodomäner på ungefär 70 till 80 nm som ligger i linje med presynaptiska frisättningsplatser. Denna transsynaptiska nanokolumn har funktionell betydelse: eftersom AMPA-receptorer har låg affinitet krävs att transmittorn frisätts rakt ovanför receptorklustret för att svaret ska bli maximalt, och en förskjutning av inriktningen förändrar synapsens styrka utan att antalet receptorer ändras.

Gray typ I och typ II

Den ultrastrukturella klassifikationen skiljer två huvudtyper.

Typ I (asymmetrisk) har en tydligt tjockare postsynaptisk än presynaptisk densitet, något bredare klyfta, runda vesiklar och sitter typiskt på dendritspiner. Dessa synapser är i övervägande grad glutamaterga och excitatoriska.

Typ II (symmetrisk) har jämntjocka densiteter på båda sidor, smalare klyfta, pleomorfa vesiklar och sitter typiskt på dendritstammar, soma eller axoninitialsegment. De är i övervägande grad GABAerga eller glycinerga och inhibitoriska.

Placeringen har funktionell logik: inhibitoriska synapser på axoninitialsegmentet, där aktionspotentialen genereras, ger ett mycket kraftfullt veto över cellens utsignal.

Dendritspinen

Spinen är en membranutbuktning med ett smalt skaft och ett bredare huvud, som isolerar det biokemiska rummet vid en enskild synaps från dendriten i övrigt. Kalciuminflöde och signalering kan därmed hållas lokalt, vilket är en förutsättning för synapsspecifik plasticitet. Spinens form korrelerar med synapsstyrka: tunna spiner med liten postsynaptisk densitet motsvarar svaga och plastiska synapser, medan svampformade spiner med stor densitet motsvarar starka och stabila. Vissa spiner innehåller ett spinapparat, en förlängning av det endoplasmatiska nätverket, som fungerar som kalciumdepå.

Synaptisk överföring och specialiserade synapser

Frisättningen bygger på SNARE-komplexet. Vesikelmembranets synaptobrevin (VAMP2) bildar en tvinnad struktur med plasmamembranets syntaxin-1 och SNAP-25, vilket drar membranen samman. Synaptotagmin-1 fungerar som kalciumsensor och utlöser fusionen, medan komplexin och Munc18 reglerar processen. Det är denna maskin som botulinumtoxin och tetanustoxin angriper: båda är zinkproteaser som klyver specifika SNARE-proteiner och blockerar frisättningen, botulinumtoxin perifert vid neuromuskulära synapsen och tetanustoxin i inhibitoriska interneuron i ryggmärgen, vilket förklarar de rakt motsatta kliniska bilderna slapp respektive spastisk pares.

Efter fusionen återvinns vesikelmembranet genom klatrinmedierad endocytos eller snabbare mekanismer, och transmittorn laddas åter in i vesiklarna via vesikulära transportörer drivna av en protongradient.

Elektriska synapser utgörs av gap junctions byggda av connexiner, som direkt kopplar samman cytoplasman i två celler. De är bidirektionella, extremt snabba och saknar synapsklyfta i egentlig mening; ultrastrukturellt syns i stället ett smalt gap på ett par nanometer. De finns bland annat mellan inhibitoriska interneuron, i retina och i hjärtat, och deras funktion är främst att synkronisera celler snarare än att beräkna.

Den neuromuskulära synapsen är den mest studerade av alla synapser och ett viktigt histologiskt referensobjekt. Den karakteriseras av djupa postsynaptiska veck i muskelfibermembranet, med acetylkolinreceptorer koncentrerade i vecktopparna och natriumkanaler i vecken. Vid myasthenia gravis förstörs receptorerna av autoantikroppar och vecken blir förenklade, vilket minskar säkerhetsmarginalen och ger uttröttbarhet. Vid Lambert-Eatons myastena syndrom riktas antikropparna i stället mot presynaptiska kalciumkanaler.

Myelinets sammansättning och ultrastruktur

Myelin är inte en separat substans utan gliacellens egen plasmamembran, utdragen i ett flertal varv runt axonet och därefter komprimerad genom att cytoplasman pressas ut.

Sammansättning. Torrvikten domineras av lipider, i storleksordningen sjuttio till åttio procent, vilket är ovanligt högt för ett biologiskt membran och förklarar både den låga kapacitansen, den höga resistansen och myelinets färgegenskaper. Kolesterol, galaktocerebrosid och sulfatid är kvantitativt viktiga. Proteinandelen är liten men specialiserad.

I CNS dominerar proteolipidprotein (PLP) och basiskt myelinprotein (MBP), med mindre mängder MOG, MAG och CNPas. I PNS dominerar i stället protein noll (P0, kodat av MPZ) tillsammans med PMP22 och MBP. Denna skillnad i proteinuppsättning är direkt kliniskt relevant: mutationer i PMP22 och MPZ ger ärftliga perifera neuropatier, medan MOG är målantigen vid MOG-antikroppsassocierad sjukdom i CNS.

Ultrastruktur. I elektronmikroskopi framträder myelinet som en regelbunden lamellstruktur med en periodicitet på omkring 12 nm. Två linjer alternerar. Den kraftigare major dense line uppstår där de cytoplasmatiska membranbladen från två intilliggande varv pressats mot varandra, en process som MBP driver. Den svagare intraperiod line uppstår där de extracellulära bladen möts, sammanhållna av PLP i CNS och P0 i PNS.

Kvoten mellan axonets diameter och hela den myeliniserade fiberns diameter kallas g-kvoten och ligger normalt kring 0,6 till 0,8. Kvoten är ett standardiserat mått i experimentell och diagnostisk neuropatologi: hypomyelinisering ger förhöjd kvot, medan remyeliniserat myelin är för tunt i förhållande till axonet och därför också ger förhöjd kvot.

Färgningar. I ljusmikroskopi används traditionellt Luxol fast blue, som färgar myelin blått och ofta kombineras med PAS eller kresylviolett i Klüver-Barrera-färgning, samt osmiumbaserade metoder. Immunhistokemi mot MBP eller PLP är känsligare och kan avslöja tidig myelinnedbrytning innan den syns i konventionell färgning. Axoner visualiseras separat med silverimpregnering eller med antikroppar mot neurofilament, vilket är nödvändigt för att avgöra om en process är primärt demyeliniserande eller axonal.

Oligodendrocyten och myelinisering i CNS

Oligodendrocyter utvecklas från oligodendrocytprekursorceller (OPC, även kallade NG2-glia), som finns kvar i stort antal i den vuxna hjärnan och utgör en av de rikligaste delningsbara cellpopulationerna där.

En mogen oligodendrocyt sträcker ut multipla utskott och myeliniserar segment på flera olika axon, i storleksordningen upp till ett femtiotal internoder. Cellkroppen ligger kvar en bit från axonet och står i förbindelse med varje myelinsegment via ett tunt utskott. Konsekvensen är att förlusten av en enda oligodendrocyt demyeliniserar delar av många axon, och att det inte finns någon en-till-en-relation som underlättar riktad reparation.

Myeliniseringen i CNS är beroende av flera signaler, bland annat transkriptionsfaktorer som Olig2, Sox10 och MRF, och regleras negativt av bland annat Notch-signalering. Axonets diameter är en viktig determinant: axon under ungefär 0,2 mikrometer myeliniseras normalt inte. Till skillnad från i PNS omges omyeliniserade CNS-axon inte alls av någon gliacell.

Tidsförloppet är utsträckt. Myeliniseringen inleds under fosterlivet, är intensiv under de första levnadsåren, och fortsätter i associationsbanor och prefrontala områden ända in i tredje decenniet, vilket är ett av de neurobiologiska korrelaten till den fortsatta utvecklingen av exekutiv funktion under sen ungdom.

Vid demyelinisering kan OPC rekryteras, differentiera och remyelinisera. Remyeliniseringen är dock ofullständig och blir sämre med ålder och med upprepade skovepisoder. Det remyeliniserade myelinet är tunnare och internoderna kortare, vilket i histologi framträder som skuggplack: områden med blek men inte helt förlorad myelinfärgning. Mikroglia har en dubbel roll i processen, genom att å ena sidan städa bort myelindebris (vilket är en förutsättning för att OPC ska kunna differentiera) och å andra sidan kunna underhålla en inflammatorisk miljö som hämmar reparation.

Schwanncellen och myelinisering i PNS

Schwannceller härstammar från neurallisten och delas i två funktionellt skilda populationer.

Myeliniserande Schwannceller bildar en enda internod på ett enda axon. Cellkärnan ligger utanför myelinskidan och cytoplasman kvarstår i tunna kanaler: Schmidt-Lanterman-inskärningar genom det kompakta myelinet samt cytoplasmatiska fickor vid paranoderna. Dessa kanaler ger metabol transport genom hela skidan och är ett kännetecken som skiljer perifert myelin från centralt i histologi.

Icke-myeliniserande Schwannceller omsluter flera tunna axon i så kallade Remakbuntar, där varje axon ligger i sin egen invagination utan att myelin bildas. Detta är den vanligaste konfigurationen för smärtledande C-fibrer och autonoma fibrer.

Hela nerven omges dessutom av bindvävsskikt: endoneurium runt varje fiber, perineurium runt varje fascikel (som utgör blod-nervbarriären) och epineurium runt hela nerven.

Schwanncellen har en anmärkningsvärd regenerativ kapacitet som saknar motsvarighet i CNS. Efter axonskada genomgår den distala delen wallersk degeneration, varvid Schwanncellen inte dör utan omprogrammeras till en reparerande fenotyp: den nedreglerar myelingener, bryter ner och fagocyterar sitt eget myelin tillsammans med inrekryterade makrofager, prolifererar och organiserar sig i längsgående cellband, Büngners band, som styr det utväxande axonet mot målet. Detta, tillsammans med det bevarade basalmembranet, är förklaringen till att perifera nerver kan återhämta sig efter skada medan centrala banor inte kan det.

Vid kroniska demyeliniserande neuropatier med upprepad demyelinisering och remyelinisering bildas lökskalsformationer (onion bulbs), koncentriska lager av Schwanncellsutskott runt axonet. De ses vid Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 1 och vid kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati och är ett av de mest karakteristiska fynden i nervbiopsi.

Ranviers nod och saltatorisk impulsledning

Det myeliniserade axonet är indelat i domäner med skarpt åtskild molekylär sammansättning.

Noden är det korta omyeliniserade avsnittet, i storleksordningen en mikrometer långt, där spänningsstyrda natriumkanaler av Nav1.6-typ koncentreras i mycket hög täthet, förankrade av ankyrin-G och betaIV-spektrin. I CNS kontaktas noden av perinodala astrocytutskott, i PNS av Schwanncellens mikrovilli.

Paranoden är zonen omedelbart intill noden där myelinets paranodala slingor fäster mot axonet via en septatliknande förbindelse som byggs av Caspr och contactin på axonsidan mot neurofascin-155 på glialsidan. Denna förbindelse fungerar som en diffusionsbarriär som håller isär nodens och juxtaparanodens membranproteiner.

Juxtaparanoden, strax innanför paranoden och under myelinet, innehåller spänningsstyrda kaliumkanaler av Kv1-familjen tillsammans med Caspr2 och TAG-1.

Denna arkitektur ger saltatorisk ledning: myelinets höga resistans och låga kapacitans gör att strömmen passivt sprids snabbt längs internoden med minimal förlust, medan aktionspotentialen regenereras endast vid noderna. Ledningshastigheten stiger därmed dramatiskt utan att axondiametern behöver öka, vilket är en avgörande evolutionär optimering av utrymme och energi. Internodlängden är anpassad efter fiberns diameter och ligger typiskt i intervallet några hundra mikrometer till drygt en millimeter i perifera nerver.

Kliniskt är denna domänorganisation direkt relevant. Vid demyelinisering blir internodmembranet, som normalt har låg natriumkanaltäthet, plötsligt exponerat, samtidigt som strömmen läcker ut, vilket ger ledningsblock. Vid paranodopatier riktas autoantikroppar mot neurofascin-155 eller contactin-1, vilket löser upp den paranodala förbindelsen och ger ledningsstörning trots i stort sett bevarad myelinstruktur; dessa tillstånd svarar dåligt på intravenöst immunglobulin men ofta bra på B-cellsriktad behandling, vilket gör distinktionen kliniskt viktig.

Myelinplasticitet och metabolt axonstöd

Bilden av myelin som en färdigbyggd, statisk isolering har ersatts av en mer dynamisk. Neuronal aktivitet påverkar OPC-proliferation och myeliniseringstakt, och inlärning av nya motoriska färdigheter är i djurmodeller kopplad till nybildning av oligodendrocyter och förändrad myelinisering i relevanta banor. Även i den vuxna hjärnan bildas nya oligodendrocyter kontinuerligt, och befintliga myelinsegments längd och tjocklek kan modifieras. Denna aktivitetsberoende myelinisering är en form av plasticitet som ligger vid sidan av den synaptiska och som påverkar ledningstider och därmed synkronisering mellan hjärnregioner.

Oligodendrocyten har dessutom en metabol funktion som visat sig vara minst lika viktig som isoleringen. Cellen tar upp glukos, genomför glykolys och levererar laktat till axonet genom monokarboxylattransportörer, där det används i axonets mitokondrier. Djurmodeller där myelinet är strukturellt normalt men detta stöd är utslaget utvecklar progressiv axonal degeneration, vilket visar att axonets överlevnad är direkt beroende av gliacellen. Detta är en sannolik del av förklaringen till den kroniska axonförlust som driver progressiv funktionsnedsättning vid multipel skleros, även i frånvaro av nya inflammatoriska skov.

Histopatologisk korrelation

Multipel skleros. Det klassiska placket är ett skarpt avgränsat område med myelinförlust och relativt bevarade axon, vilket kräver dubbelfärgning för myelin och axon för att fastställas. Aktiva lesioner innehåller makrofager fyllda med myelindebris som kan färgas för MBP, samt perivaskulära lymfocytinfiltrat. Kroniskt inaktiva lesioner är gliotiska och cellfattiga. Skuggplack representerar remyelinisering.

Guillain-Barrés syndrom, akut inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati. Makrofagmedierad myelinnedbrytning med endoneuralt inflammatoriskt infiltrat, framför allt kring rötter och proximala nervsegment, vilket ger den karakteristiska tidiga areflexin och de förlängda F-svarslatenserna i neurografi.

Ärftliga neuropatier. Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 1A orsakas av en duplikation som ger tre genkopior av PMP22 och kännetecknas histologiskt av lökskalsformationer och kraftigt sänkta ledningshastigheter. Vid axonala former (typ 2) är ledningshastigheterna relativt bevarade medan amplituderna är sänkta, vilket är den centrala elektrofysiologiska distinktionen.

Leukodystrofier. Metakromatisk leukodystrofi (arylsulfatas A-brist) ger ansamling av sulfatid som färgas metakromatiskt, och Krabbes sjukdom (galaktocerebrosidasbrist) ger karakteristiska globoidceller. Adrenoleukodystrofi med defekt peroxisomal transportör ger ansamling av mycket långkedjiga fettsyror och en inflammatoriskt präglad demyelinisering.

Synaptisk patologi. Synapsförlust korrelerar bättre med kognitiv nedsättning vid Alzheimers sjukdom än vad plack- eller tanglebördan gör, och kan mätas med synaptiska markörer som synaptofysin eller in vivo med PET-ligander mot SV2A. Vid myasthenia gravis ses förenklade postsynaptiska veck vid den neuromuskulära synapsen.

Källor

Stadelmann C, Timmler S, Barrantes-Freer A m.fl. Myelin in the Central Nervous System: Structure, Function, and Pathology. Physiol Rev 2019. PMID: 31066630
Simons M, Gibson EM, Nave KA. Oligodendrocytes: Myelination, Plasticity, and Axonal Support. Cold Spring Harb Perspect Biol 2024. PMID: 38621824
Salzer J, Feltri ML, Jacob C. Schwann Cell Development and Myelination. Cold Spring Harb Perspect Biol 2024. PMID: 38503507
Osso LA, Hughes EG. Dynamics of mature myelin. Nat Neurosci 2024. PMID: 38773349
Bosch-Queralt M, Fledrich R, Stassart RM. Schwann cell functions in peripheral nerve development and repair. Neurobiol Dis 2023. PMID: 36493976
Kent SA, Miron VE. Microglia regulation of central nervous system myelin health and regeneration. Nat Rev Immunol 2024. PMID: 37452201
Biederer T, Kaeser PS, Blanpied TA. Transcellular Nanoalignment of Synaptic Function. Neuron 2017. PMID: 29096080
Liu YT, Tao CL, Lau PM m.fl. Postsynaptic protein organization revealed by electron microscopy. Curr Opin Struct Biol 2019. PMID: 30904821

Synapses and Myelination