Synaptisk transmission och neurotransmittorer

Synaptisk transmission omvandlar presynaptisk elektrisk aktivitet till kvantal frisättning av kemiska budbärare, receptorberoende postsynaptiska svar och integrerad neuronal aktivitet. Processen omfattar syntes, lagring, frisättning, receptoraktivering, signalterminering och aktivitetsberoende plasticitet. Samma grundmekanismer är centrala för sensorik, motorik, kognition och autonom reglering och utgör angreppspunkter för ett stort antal läkemedel, toxiner och neurologiska sjukdomar.

Synaptisk transmission: definition, principer och nomenklatur

En synaps är en specialiserad kontakt där en neuron överför information till en annan neuron eller till en effektorcell, exempelvis en muskel- eller körtelcell. I en kemisk synaps är den presynaptiska och postsynaptiska cellens cytoplasma åtskilda; signalen passerar genom frisättning av en kemisk budbärare. Presynaptisk signalering avser processer i den frisättande terminalen, medan postsynaptisk signalering avser receptoraktivering och efterföljande elektriska eller biokemiska svar i målcellen. Retrograd signalering går i motsatt riktning, från den postsynaptiska cellen tillbaka till den presynaptiska terminalen.

En neurotransmittor är en endogen substans som bildas i eller tillhandahålls den presynaptiska neuronen, finns vid frisättningsstället, frisätts vid fysiologisk aktivitet och påverkar målcellen via specifika receptorer. Exogen tillförsel ska kunna efterlikna den endogena effekten, och det ska finnas en mekanism för signalterminering. Vesikulär lagring är typisk men inte obligatorisk: kväveoxid och endocannabinoider syntetiseras vid behov och frisätts utan klassisk exocytos. En neuromodulator förändrar främst excitabilitet, frisättningssannolikhet eller synaptisk styrka över längre tid och kan verka genom diffusion till flera celler. En kotransmittor frisätts tillsammans med en annan signalmolekyl från samma neuron.

Kemisk transmission är vanligen riktad från pre- till postsynaptisk cell, har en fördröjning och kan förstärkas, inhiberas och plastiskt förändras. Elektrisk transmission sker genom gap junctions och innebär direkt passage av ström mellan celler. Vid volymtransmission diffunderar en signal från varikositeter eller andra frisättningsställen genom extracellulärrummet och påverkar receptorer utanför en avgränsad synaps.

En transmittor är inte intrinsikalt excitatorisk eller inhibitorisk. Effekten bestäms av receptor, kanalens jonselektivitet, jonernas elektrokemiska drivkraft och målcellens membranpotential. Glutamat är oftast excitatoriskt genom katjonselektiva receptorer, medan GABA vanligen hämmar genom klorid- eller kaliumkonduktans, men båda kan under särskilda jonförhållanden få andra effekter.

Den kemiska synapsens ultrastruktur och organisation

Den presynaptiska ändknoppen, boutonen, innehåller synapsvesiklar, mitokondrier, cytoskelett och proteiner för exocytos och endocytos. Synapsvesiklar är vanligen omkring 30–50 nm i diameter. Vid den aktiva zonen ligger spänningsstyrda kalciumkanaler nära dockade och primade vesiklar, vilket ger en kort fysisk väg mellan kalciuminflöde och fusion.

Den synaptiska klyftan är ungefär 20–40 nm bred och innehåller extracellulär matrix och, i vissa synapser, transmittornedbrytande enzymer. På mottagarsidan finns den postsynaptiska densiteten, ett proteinrikt komplex med receptorer, scaffoldproteiner, enzymer och cytoskelettanknytning. Excitatoriska synapser är ofta lokaliserade till dendritiska spines, vars avgränsade volym möjliggör lokala förändringar av Ca²⁺, receptortrafik och struktur.

Synapser klassificeras även anatomiskt:

I den tripartita synapsen räknas även perisynaptiska astrocytutskott som en funktionell komponent. Astrocyter buffrar K⁺, tillför metabola substrat och avlägsnar framför allt glutamat och GABA. De reglerar därmed transmittorspillover, extrasynaptisk receptoraktivering och synaptisk plasticitet.

Centrala synapser har ofta låg frisättningssannolikhet och små postsynaptiska potentialer, varför många samtidiga signaler måste integreras. Den neuromuskulära ändplattan är däremot stor, har många aktiva zoner och en hög säkerhetsfaktor: en motorisk aktionspotential utlöser normalt en ändplattpotential som säkert passerar tröskeln för en muskelaktionspotential.

Syntes, vesikulär uppladdning och tillgängliga vesikelpooler

Små transmittorer syntetiseras huvudsakligen lokalt i terminalen från tillförda prekursorer och enzymer som transporterats från soma. Acetylkolin bildas exempelvis av kolin och acetyl-CoA, medan GABA bildas från glutamat. Monoaminsyntes inleds genom enzymatiska reaktioner från tyrosin eller tryptofan. Snabb lokal syntes möjliggör återfyllnad under fortgående aktivitet.

Neuropeptider syntetiseras i soma som prepropeptider på ribosomer i det korniga endoplasmatiska retiklet. Efter klyvning, modifiering och sortering i Golgi packas de i stora dense-core-vesiklar, som transporteras anterogradt längs mikrotubuli. Terminalen kan inte snabbt ersätta peptider genom lokal translation. Endocannabinoider och gastransmittorer avviker genom att bildas enzymatiskt vid behov och inte lagras i klassiska synapsvesiklar.

Vesikulärt H⁺-ATPase, V-ATPase, pumpar protoner in i vesikeln och skapar ett surt lumen samt en elektrokemisk protongradient. Den driver sekundär aktiv uppladdning genom specifika transportörer:

Vesikelinnehållet kan motsvara omkring 150 mmol/l transmittor. En vesikelfusion frigör ett kvantum, men kvantalstorleken påverkas av vesikelvolym, uppladdningsgrad, vesikulär protongradient och postsynaptisk receptorkänslighet.

Den readily releasable pool består av dockade och primade vesiklar som snabbt kan fusionera. Recyclingpoolen mobiliseras under måttlig aktivitet, medan reservpoolen fungerar som buffert vid längre eller högfrekventa urladdningar. Poolernas storlek och mobilisering avgör hur länge transmissionen kan upprätthållas och bidrar till korttidsfacilitering respektive synaptisk depression.

Aktionspotential, kalciuminflöde och kvantal exocytos

När aktionspotentialen når terminalen depolariseras membranet och spänningsstyrda Ca²⁺-kanaler öppnas, framför allt av P/Q- och N-typ. Inflödet skapar nanodomäner med omkring 50–100 µmol/l Ca²⁺ nära kanalporerna, betydligt högre än terminalens basala cytosoliska koncentration. Den geografiska kopplingen mellan kanal och frisättningsapparat gör att exocytos kan börja inom bråkdelar av en millisekund.

Ca²⁺ binder till C2-domäner i synaptotagmin, som fungerar som snabb kalciumsensor. Vesikeln har dessförinnan dockats och primats genom bland annat SNARE-proteinerna syntaxin-1 och SNAP-25 i plasmamembranet samt synaptobrevin/VAMP i vesikelmembranet. SNARE-komplexets sammanfogning drar membranen mot varandra; Ca²⁺–synaptotagmin utlöser öppning av en fusionspor och transmittorfrisättning.

Fusion kan följas av fullständig kollaps av vesikeln i plasmamembranet eller av en kortvarig fusionspor, kiss-and-run, varefter vesikeln återförsluts. Membran och vesikelproteiner återvinns genom clathrinberoende eller andra former av endocytos, sorteras och återfylls. Effektiv återvinning är nödvändig eftersom den aktiva zonens omedelbart tillgängliga vesikelantal är begränsat.

Även utan aktionspotential förekommer spontan fusion av enskilda vesiklar, vilket ger miniatyriska EPSP, IPSP eller ändplattpotentialer. Ett vesikelinnehåll utgör ett kvantum; ett framkallat svar är summan av ett varierande antal kvanta. Frisättningssannolikheten har en starkt icke-linjär, ungefär fjärdepotensliknande relation till presynaptiskt Ca²⁺. Små förändringar av Ca²⁺-inflödet kan därför kraftigt ändra transmittorfrisättningen. Den sammanlagda kemiska synapsfördröjningen är typiskt omkring 0,5–1 ms.

Postsynaptiska receptorer och synaptiska potentialer

Jonotropa receptorer är ligandstyrda jonkanaler. Ligandbindning öppnar kanalen direkt och ger strömmar med anslag inom millisekunder. Metabotropa receptorer är vanligen G-proteinkopplade receptorer, GPCR, som indirekt påverkar kanaler, enzymer och genuttryck. Gs stimulerar typiskt adenylylcyklas–cAMP–PKA, Gi/o hämmar adenylylcyklas och kan öppna GIRK-kaliumkanaler eller hämma Ca²⁺-kanaler, medan Gq aktiverar fosfolipas C med bildning av IP₃ och diacylglycerol.

En synaptisk ströms riktning bestäms av konduktansen och den elektrokemiska drivkraften, ofta uttryckt i relation till V_m − E_rev. När membranpotentialen ligger långt från kanalens reverseringspotential blir strömmen stor. Katjonkanaler permeabla för Na⁺ och ibland Ca²⁺ har ofta en reverseringspotential nära 0 mV och ger därför depolariserande EPSP vid negativ vilopotential. K⁺-selektiva konduktanser driver membranet mot kaliums jämviktspotential och är vanligen inhibitoriska.

Cl⁻-kanaler kan ge hyperpolarisering om klorids reverseringspotential är mer negativ än membranpotentialen. Om den ligger nära vilopotentialen uppstår främst shuntinhibition: membrankonduktansen ökar, inputresistansen sjunker och samtidig excitatorisk ström kortsluts utan uttalad hyperpolarisering. Effekten beror således på både spänningsförändring och konduktans.

Enskilda centrala postsynaptiska potentialer är ofta omkring 0,5–5 mV. Receptorernas affinitet beskriver ligandbindningens styrka, medan efficacy beskriver förmågan hos bunden ligand att aktivera receptorn. Hög affinitet behöver inte innebära stor maximal effekt. Vid hög ligandkoncentration kan receptorer mättas eller desensitiseras. En receptorreserv innebär att maximal vävnadseffekt kan uppnås utan att samtliga receptorer är ockuperade.

Signalterminering, återupptag och gliacellsberoende recirkulation

Transmittorsignalen avslutas genom diffusion, membrantransport och enzymatisk inaktivering. Mekanismerna bestämmer signalens tidsprofil och spatiala räckvidd. Acetylkolins verkan vid ändplattan begränsas till ungefär millisekunder genom snabb hydrolys, medan monoaminerg signalering från varikositeter kan kvarstå i sekunder och påverka större vävnadsvolymer.

Glutamat tas upp av excitatoriska aminosyratransportörer. Astrocyternas EAAT1 och framför allt EAAT2 står för en stor del av clearance. I astrocyten omvandlar glutaminsyntetas glutamat till glutamin, som exporteras till neuronen och återbildas till glutamat av glutaminas. Denna glutamat–glutamincykel både återvinner kol och kväve och håller den extracellulära glutamatkoncentrationen låg. GABA återtas genom GAT-transportörer i neuron och gliaceller.

Monoaminer tas främst upp genom DAT, NET och SERT. Efter återupptag kan de återpackas av VMAT eller metaboliseras intracellulärt av monoaminoxidas, MAO. COMT bidrar till metabolism av katekolaminer. Acetylkolin hydrolyseras i klyftan av acetylkolinesteras till acetat och kolin; kolin tas upp och återanvänds.

Transportörerna är beroende av jon-gradienter som ytterst upprätthålls av ATP-krävande pumpar. Vid energibrist, exempelvis ischemi, kan upptaget svikta eller transportörer reverseras. Mättnad eller minskat EAAT2-uttryck medför glutamatspillover, extrasynaptisk NMDA-receptoraktivering, Ca²⁺-överbelastning och excitotoxicitet. Mekanismen är relevant vid stroke, epileptisk aktivitet, ALS och flera neurodegenerativa tillstånd.

Synaptisk integration och korttidsplasticitet

Vid temporal summation överlappar postsynaptiska potentialer från tätt upprepade presynaptiska impulser. Vid spatial summation kombineras samtidiga potentialer från olika synapser. Nettot når axonets initialsegment, där tätheten av spänningsstyrda Na⁺-kanaler är hög. Vilopotential omkring −70 mV och tröskel omkring −55 mV är användbara typvärden men varierar mellan celltyper och fysiologiska tillstånd.

Dendriter fungerar som kablar med resistiva och kapacitiva egenskaper. Längdkonstanten anger hur långt en stationär spänningsförändring fortleds innan den har avtagit till en bestämd andel av ursprungsvärdet; större membranresistans och lägre axial resistans ökar räckvidden. Membrantidskonstanten, produkten av membranresistans och membrankapacitans, avgör hur snabbt membranpotentialen förändras. Distala signaler attenueras därför på väg mot soma, men kan förstärkas av dendritiska Na⁺-, Ca²⁺- eller NMDA-beroende spikes.

Konvergens gör att en neuron kan integrera tusentals ingångar, medan divergens låter en neuron påverka många målceller. Feedforwardinhibition aktiverar inhibitoriska interneuron parallellt med huvudvägen och begränsar svarets tidsfönster. Feedbackinhibition uppstår när en aktiverad neuron rekryterar inhibition tillbaka till samma population. Axoaxoniska synapser kan presynaptiskt minska Ca²⁺-inflöde och därmed transmittorfrisättning.

Vid korttidsfacilitering kvarstår residualt Ca²⁺ efter föregående impuls, vilket höjer frisättningssannolikheten vid nästa impuls. Depression kan orsakas av depletion av readily releasable pool, receptor-desensitisering, presynaptisk autoreceptoraktivering eller minskad Ca²⁺-kanalfunktion. Balansen mellan facilitation och depression gör synapsen till ett aktivitetsberoende filter.

Långtidsplasticitet, retrograd signalering och kotransmission

Vid klassisk NMDA-beroende långtidspotentiering, LTP, aktiveras AMPA-receptorer först och depolariserar postsynapsen. Depolarisationen häver NMDA-receptorns spänningsberoende Mg²⁺-block, varefter glutamatöppnade NMDA-kanaler släpper in Ca²⁺. Ett stort och snabbt Ca²⁺-svar aktiverar bland annat CaMKII, vilket ökar AMPA-receptorernas funktion och införlivning i postsynapsen.

Vid långtidsdepression, LTD, ger svagare eller mer utdragna Ca²⁺-signaler relativ dominans för fosfataser. AMPA-receptorer defosforyleras och internaliseras, varpå synapsens styrka minskar. Mer långvariga förändringar engagerar CREB-beroende transkription, proteinsyntes och strukturell ombyggnad av dendritiska spines. Plasticitet omfattar därför både receptortrafik och ändrad synapsanatomi.

Endocannabinoider, främst anandamid och 2-arakidonoylglycerol, bildas postsynaptiskt vid aktivitet och diffunderar retrogradt till presynaptiska CB1-receptorer. Gi/o-signalering hämmar Ca²⁺-kanaler och frisättning av exempelvis glutamat eller GABA. Kväveoxid kan på motsvarande sätt diffundera retrogradt och aktivera lösligt guanylatcyklas–cGMP. Homeostatisk synaptisk skalning justerar samtidigt många synapsers styrka uppåt eller nedåt för att stabilisera neuronens genomsnittliga aktivitet.

Kotransmission kan ske från gemensamma eller separata vesikelpopulationer. Exempel är GABA–glycin, dopamin–glutamat och acetylkolin–VIP. Små transmittorer kan ge snabba svar medan peptider ger långvarig modulering. Detta motsäger en förenklad version av Dales princip: ett neuron definieras inte nödvändigtvis av endast en transmittor, även om dess transmittorprofil ofta är relativt konsekvent mellan terminalerna.

Glutamaterg transmission

Glutamat bildas bland annat från astrocytlevererat glutamin genom glutaminas. Det laddas i synapsvesiklar via VGLUT och frisätts huvudsakligen från excitatoriska terminaler. Efter receptoraktivering tas det snabbt upp av EAAT-transportörer för att begränsa extrasynaptisk exponering.

AMPA-receptorer medierar huvuddelen av den snabba excitatoriska strömmen. NMDA-receptorn kräver agonistbindning samt en koagonist och blockeras vid negativ membranpotential av Mg²⁺. Samtidig presynaptisk glutamatfrisättning och postsynaptisk depolarisation häver blocket, varför receptorn fungerar som coincidensdetektor. Dess Ca²⁺-inflöde kopplar elektrisk aktivitet till LTP, LTD och genreglering.

Metabotropa glutamatreceptorer har både pre- och postsynaptisk lokalisering. Grupp I-receptorer är ofta postsynaptiska och Gq-kopplade, medan grupperna II och III vanligen är Gi/o-kopplade och kan hämma presynaptisk frisättning. Kainatreceptorer bidrar till snabb transmission men kan också modulera terminalfunktion.

Nedsatt clearance ger excitotoxicitet genom ihållande receptoraktivering, intracellulär Ca²⁺-belastning, mitokondriell dysfunktion och proteasaktivering. Detta bidrar till ischemisk neuronskada och kan underlätta epileptogenes. Ketamin blockerar NMDA-receptorer och används som anestetikum samt i särskilda fall vid svår depression. Memantin är en NMDA-receptorantagonist med spännings- och aktivitetsberoende blockad som används vid Alzheimers sjukdom.

GABAerg och glycinerg transmission

GABA syntetiseras från glutamat av glutaminsyradekarboxylas, GAD, med pyridoxalfosfat som kofaktor. GABA och glycin laddas i vesiklar av VGAT. Efter frisättning verkar GABA genom jonotropa GABA_A-receptorer och metabotropa GABA_B-receptorer, medan glycin huvudsakligen aktiverar jonotropa glycinreceptorer i ryggmärg och hjärnstam.

GABA_A-receptorn är en ligandstyrd Cl⁻-kanal. GABA_B-receptorn är Gi/o-kopplad och kan postsynaptiskt öppna GIRK-kanaler samt presynaptiskt hämma spänningsstyrda Ca²⁺-kanaler. Effekten blir långsammare och mer utdragen än GABA_A-svaret. Glycinreceptorn är också en Cl⁻-kanal och har stor betydelse för spinal inhibition och motorisk kontroll.

Den intracellulära Cl⁻-koncentrationen bestäms bland annat av KCC2, som transporterar K⁺ och Cl⁻ ut ur mogna neuron, och NKCC1, som transporterar Na⁺, K⁺ och Cl⁻ in i cellen. I mogna neuron gör KCC2 vanligen GABA hyperpolariserande eller shuntande. Under tidig utveckling, eller vid patologisk nedreglering av KCC2, kan hög intracellulär Cl⁻ göra GABA depolariserande. Depolarisation är dock inte automatiskt excitatorisk, eftersom den ökade konduktansen fortfarande kan shunta andra strömmar.

Bensodiazepiner potentierar GABA_A-receptorers svar allosteriskt, medan barbiturater förstärker receptorfunktionen genom en annan bindningsplats. Baklofen är en GABA_B-agonist som används mot spasticitet. Stryknin blockerar glycinreceptorer och orsakar uttalad motorisk disinhibition. Tetanustoxin hämmar frisättning av GABA och glycin från inhibitoriska interneuron och ger spastisk paralys. Bristande GABAerg inhibition är en central mekanism vid många epileptiska anfall.

Kolinerg och purinerg transmission

Acetylkolin bildas av kolin och acetyl-CoA genom kolinacetyltransferas och packas av VAChT. Efter frisättning hydrolyserar acetylkolinesteras snabbt transmittorn till kolin och acetat. Kolin återtas av terminalen och är ofta hastighetsbegränsande för ny syntes.

Nikotinerga acetylkolinreceptorer är ligandstyrda katjonkanaler och medierar snabb transmission vid neuromuskulära ändplattan och i autonoma ganglier. Muskarina receptorer är GPCR: M1, M3 och M5 är huvudsakligen Gq-kopplade, medan M2 och M4 är Gi/o-kopplade. I parasympatiska effektorsynapser dominerar muskarina effekter, exempelvis M2-medierad sänkning av hjärtfrekvens och M3-medierad sekretion eller glattmuskelkontraktion.

Centrala kolinerga projektioner från bland annat basala framhjärnan och hjärnstammen påverkar uppmärksamhet, vakenhet, minne och plasticitet. ATP kan frisättas som kotransmittor i autonoma och sensoriska terminaler. P2X-receptorer är ligandstyrda katjonkanaler, medan P2Y-receptorer är GPCR. Extracellulärt ATP bryts stegvis ned till adenosin, som via A1-receptorer vanligen dämpar frisättning och excitabilitet och via A2A-receptorer kan facilitera cAMP-signalering.

Vid autoimmun myasthenia gravis minskar antalet funktionella nikotinerga receptorer eller andra ändplatteproteiner, vilket sänker säkerhetsfaktorn och ger uttröttbar svaghet. Organofosfater hämmar acetylkolinesteras och orsakar kolinerg överstimulering med muskarina, nikotinerga och centrala symtom. Botulinumtoxin klyver SNARE-proteiner och hämmar acetylkolinfrisättning; lokalt används detta bland annat vid dystoni, spasticitet och autonom hyperaktivitet.

Monoaminer: dopamin, noradrenalin, serotonin och histamin

Dopamin och noradrenalin syntetiseras från tyrosin. Tyrosinhydroxylas bildar L-DOPA, som dekarboxyleras till dopamin; i noradrenerga vesiklar omvandlas dopamin vidare till noradrenalin. Serotonin bildas från tryptofan via 5-hydroxytryptofan. Histamin bildas genom dekarboxylering av histidin. Monoaminer packas av VMAT och frisätts ofta från varikositeter, vilket möjliggör både synaptisk och diffus signalering.

DAT, NET och SERT avslutar signalen genom återupptag. Monoaminer återpackas eller metaboliseras av MAO; katekolaminer metaboliseras även av COMT. Återupptagshämmare, monoaminoxidashämmare, receptoragonister och antagonister kan därför förändra signaleringen på olika nivåer. Psykostimulantia kan dessutom påverka transportörernas funktion eller monoaminfrisättning.

Degeneration av dopaminerga neuron i substantia nigra pars compacta orsakar striatal dopaminbrist vid Parkinsons sjukdom och stör balansen mellan basala gangliernas kretsar. Behandling kan öka dopaminbildning, stimulera dopaminreceptorer eller hämma dopaminnedbrytning. Antipsykotiska läkemedels D2-blockad är effektiv mot psykotiska symtom men kan ge extrapyramidala och endokrina biverkningar.

Depression kan inte reduceras till en enkel serotoninbrist, och schizofreni kan inte fullständigt förklaras av ett generellt dopaminöverskott. Sjukdomarna berör nätverk, receptorfunktion, plasticitet, stressystem och flera transmittorer. Att återupptagshämmare eller receptorantagonister har klinisk effekt bevisar därför inte att den obehandlade sjukdomen orsakas av en isolerad transmittorbrist eller ett enhetligt överskott.

Neuropeptider, endocannabinoider och gastransmittorer

Neuropeptider syntetiseras som prepropeptider, bearbetas i endoplasmatiskt retikel och Golgi och packas i stora dense-core-vesiklar. Vesiklarna transporteras från soma och ligger ofta längre från den aktiva zonen än små klara vesiklar. Frisättning kräver därför ofta kraftigare, mer utbrett eller högfrekvent Ca²⁺-inflöde.

Peptider verkar främst genom GPCR och bryts ned av extracellulära peptidaser snarare än genom specifikt återupptag. Effekterna utvecklas långsamt och kan kvarstå från sekunder till minuter. Exempel är substans P i nociceptiv signalering, endogena opioider i smärt- och belöningssystem, NPY i stress- och aptitreglering, somatostatin som inhibitorisk modulator och CGRP vid trigeminovaskulär signalering och migrän.

Endocannabinoiderna anandamid och 2-AG bildas från membranlipider efter postsynaptisk aktivitet. De diffunderar retrogradt och aktiverar presynaptiska CB1-receptorer, vilket minskar Ca²⁺-inflöde och transmittorfrisättning. Mekanismen kan tillfälligt hämma såväl excitatoriska som inhibitoriska synapser och bidrar till kort- och långtidsplasticitet.

Kväveoxid bildas från L-arginin av NO-syntas, ofta efter Ca²⁺–kalmodulinaktivering. NO passerar membran, diffunderar lokalt och aktiverar lösligt guanylatcyklas, vilket ökar cGMP. Till skillnad från klassisk punkt-till-punkt-transmission saknar gasen vesikellagring, exocytos och en strikt avgränsad receptorsida; signalens räckvidd bestäms av syntes, diffusion och kemisk inaktivering.

Elektriska synapser och klinisk-farmakologiska korrelationer

Elektriska synapser utgörs av gap junctions. Varje kanal bildas av två dockade connexoner, och varje connexon består av sex connexiner. Membranen skiljs åt av en spalt på omkring 2–4 nm. Poren släpper igenom joner och små hydrofila molekyler, inklusive vissa sekundära budbärare.

Överföringsfördröjningen är vanligen mindre än 0,1 ms. Transmissionen är ofta bidirektionell och lämpar sig för synkronisering av neuronala populationer, exempelvis i retina och inferiora oliven. Asymmetrisk uppbyggnad kan ge rektifiering, så att ström leds bättre i ena riktningen. Konduktansen regleras bland annat av spänning, intracellulärt Ca²⁺, pH och connexinfosforylering, vilket innebär en begränsad men reell plasticitet.

Patologi och behandling kan angripa varje led i signalcykeln. Parkinsons sjukdom innebär degeneration av dopaminerga neuron. Kongenitala myastena syndrom kan bero på mutationer i receptorer, vesikelfrisättning eller ändplattans organisation, medan autoimmun myasthenia gravis reducerar funktionella postsynaptiska receptorer eller närliggande proteiner. Vid epilepsi kan ökad excitation, minskad GABAerg inhibition, kanalopatier eller störd Cl⁻-homeostas ge nätverkshyperexcitabilitet.

Vid ALS har reducerad astrocytär EAAT2-funktion kopplats till otillräcklig glutamatclearance och excitotoxicitet. Vid Alzheimers sjukdom förekommer tidig synapsförlust, störd kolinerg transmission och glutamatrelaterad Ca²⁺-dysreglering. Symtomatisk behandling kan därför rikta sig mot acetylkolinesteras eller NMDA-receptorer, men påverkar inte ensam hela sjukdomsprocessen.

Botulinumtoxin klyver SNARE-proteiner i kolinerga terminaler och ger perifer slapp paralys, medan tetanustoxin transporteras till inhibitoriska interneuron och blockerar GABA- och glycinfrisättning med spastisk paralys som följd. Dessa toxiner illustrerar att samma exocytosmaskineri kan ge motsatta kliniska bilder beroende på vilken neuronpopulation som drabbas.

Källor

• Neurotransmission
• Neurotransmission
• Bild: Steps of chemical neurotransmission.png — Firoz, M.; Shome, N.; Wong, N.; Jonnalagadda, P.; Tunga, H.; Shafiee, A.; Shafiee, A.; Bobba, S.; Kooner, K.S., CC BY 4.0