Tubulär reabsorption och sekretion omvandlar omkring 180 liter proteinfattigt glomerulärt ultrafiltrat per dygn till 1–2 liter sluturin genom starkt segmentspecialiserad transport. Processerna återvinner vatten och nödvändiga lösta ämnen, utsöndrar metaboliter och läkemedel samt finjusterar extracellulär volym, osmolalitet, elektrolyter och syra–basbalans. Små förändringar i den procentuella reabsorptionen kan få stora kliniska konsekvenser eftersom den filtrerade mängden är mycket större än den mängd som normalt utsöndras.

Grundbegrepp och tubulär massbalans

Tubulär reabsorption innebär nettoförflyttning från tubuluslumen, genom eller mellan epitelcellerna, till interstitiet och vidare till peritubulärt blod. Tubulär sekretion är nettoförflyttning i motsatt riktning, från peritubulärt blod och interstitium till tubuluslumen. Båda kan vara aktiva eller passiva och kan ske samtidigt för samma substans i olika nefronsegment.

För en substans (x) gäller massbalansen:

[ \text{Utsöndrad mängd}_x

\text{Filtrerad mängd}_x

\text{Reabsorberad mängd}_x + \text{Sekreterad mängd}_x ]

Filtrerad mängd per tidsenhet beräknas som GFR multiplicerad med den fritt filtrerbara plasmakoncentrationen. Utsöndrad mängd är urinkoncentrationen (U_x) multiplicerad med urinflödet (V). Om utsöndringen understiger den filtrerade mängden föreligger netto­reabsorption; om den överstiger filtrerad mängd föreligger netto­sekretion.

Vid en GFR omkring 120–125 ml/min bildas cirka 180 liter ultrafiltrat per dygn. Endast 1–2 liter lämnar kroppen som urin, vilket innebär att ungefär 99 % av filtrerat vatten återtas. Motsvarande gäller natrium: nästan hela den stora filtrerade natriummängden reabsorberas, medan den lilla återstående fraktionen anpassas till intag och volymstatus. En förändring från exempelvis 99 till 98 % total vattenreabsorption skulle därför ungefär fördubbla urinvolymen.

Nefronets segment och transportepitelets organisation

Tubulus börjar vid Bowmans kapsels urinpol och fortsätter genom proximala tubulus segment S1–S3, Henles tunna nedåtgående och uppåtgående skänklar, tjocka uppåtgående skänkeln, tidiga distala tubulus, connecting tubule samt kortikala och medullära samlingsrör. Segmenten uttrycker olika kanaler, pumpar och kotransportörer och har mycket varierande vattenpermeabilitet. Därmed kan stora mängder återvinnas proximalt, medan slutlig reglering förläggs distalt.

Omkring 85 % av nefronen är kortikala och har relativt korta Henleslyngor. Cirka 15 % är juxtamedullära; deras glomeruli ligger nära kortikomedullära gränsen och de långa slyngorna går djupt ned i medullan. Dessa nefron är särskilt betydelsefulla för att bygga upp den corticopapillära osmotiska gradient som möjliggör koncentrerad urin.

Proximala tubulusceller har tät borstkantsbeklädnad apikalt, omfattande basolaterala membranveck och rikligt med mitokondrier. Borstkanten ökar kontaktytan mot lumen, medan basolaterala veck ger plats åt bland annat Na⁺/K⁺-ATPase. Tight junctions bestämmer den paracellulära permeabiliteten: proximalt är epitelet relativt ”läckande”, medan distala segment har högre transepitelial resistans och möjliggör större elektrokemiska gradienter.

Peritubulära kapillärer omger kortikala tubuli och tar upp reabsorberat vatten och lösta ämnen. I medullan löper vasa recta parallellt med Henleslyngor och samlingsrör. Deras hårnålsformade förlopp tillåter motströmsutbyte och begränsar bortsköljning av medullärt NaCl och urea.

Gemensamma transportprinciper

Den viktigaste energikopplingen är basolateral Na⁺/K⁺-ATPase, som för varje hydrolyserad ATP transporterar tre Na⁺ ut ur cellen och två K⁺ in. Pumpen håller intracellulär Na⁺-aktivitet låg och bidrar till en negativ intracellulär potential. Na⁺ kan därför röra sig in apikalt och driva sekundär aktiv kotransport av exempelvis glukos, fosfat och aminosyror eller utbyte mot H⁺.

Efter apikal passage lämnar ämnen cellen basolateralt via kanaler, utbytare, kotransportörer eller faciliterad diffusion. Vatten följer osmotiskt genom aquaporiner och paracellulära vägar. I läckande epitelsystem kan vattenflödet också föra med sig lösta ämnen genom solvent drag. Paracellulär diffusion påverkas av koncentrationsgradienten, tight junction-proteinernas selektivitet och den transepiteliala elektriska potentialen.

Lumenpotentialen varierar längs nefronet. En lumenpositiv potential gynnar paracellulär reabsorption av katjoner, medan en lumennegativ potential i sena distala nefronet främjar sekretion av K⁺ och H⁺. En transport kan vara gynnsam kemiskt men motverkas elektriskt, eller tvärtom; nettoflödet bestäms av den sammanlagda elektrokemiska gradienten.

Transportörmedierade processer kan mättas. Transportmaximum, Tm, är den högsta sammanlagda transporthastigheten när tillgängliga transportörer arbetar nära full kapacitet. Splay betecknar den gradvisa övergången mellan renal tröskel och fullt uppnått Tm, bland annat beroende på heterogenitet mellan nefron och transportörernas kinetik. Glukos kan därför börja uppträda i urin innan samtliga nefron har nått sitt individuella maximum.

När vatten och lösta ämnen har nått interstitiet ska de tas upp i kapillärerna. Lågt peritubulärt hydrostatiskt tryck och högt kolloidosmotiskt tryck efter glomerulär filtration gynnar detta upptag. En ökad filtrationsfraktion koncentrerar plasmaproteiner i efferent blod och förstärker därmed peritubulär reabsorption; minskad filtrationsfraktion kan ha motsatt effekt.

Proximala tubulus: bulktransport och glomerulotubulär balans

Proximala tubulus återtar ungefär 65–70 % av filtrerat Na⁺ och vatten, 80–90 % av HCO₃⁻, omkring 65 % av K⁺ och 70–80 % av fosfat. Normalt reabsorberas praktiskt taget allt filtrerat glukos och alla aminosyror. Eftersom vattenpermeabiliteten är hög sker transporten nära isosmotiskt: tubulusvätskans osmolalitet förändras relativt lite trots kraftig volymreduktion.

I S1 och S2 går Na⁺ in apikalt via bland annat Na⁺/H⁺-utbytaren NHE3 samt Na⁺-kopplade transportörer för glukos, fosfat och aminosyror. Merparten av glukosupptaget sker via låg-affina, högkapacitativa SGLT2; kvarvarande glukos tas upp i S3 via hög-affina SGLT1. Glukos lämnar basolateralt främst via GLUT2 tidigt och GLUT1 senare. Fosfatreabsorptionen sker genom Na⁺–fosfatkotransportörer och hämmas av PTH och FGF23.

Na⁺/K⁺-ATPase fullbordar den basolaterala Na⁺-transporten. Bikarbonat lämnar framför allt genom den elektrogena Na⁺–HCO₃⁻-kotransportören NBCe1. Vatten passerar genom AQP1 i både apikalt och basolateralt membran samt genom relativt permeabla tight junctions. Cl⁻-reabsorptionen blir särskilt betydelsefull senare i proximala tubulus, när tidigare reabsorption av HCO₃⁻ och organiska ämnen har höjt luminal Cl⁻-koncentration.

Glomerulotubulär balans innebär att proximala tubulus reabsorberar en förhållandevis konstant andel av den filtrerade belastningen när GFR varierar måttligt. Ökad filtration medför således ökad absolut proximal reabsorption. Mekanismerna omfattar ökad luminal substrattillförsel, förändrade transportkrafter och gynnsammare peritubulära Starlingkrafter när filtrationsfraktionen stiger.

När transportkapaciteten överskrids uppkommer förlust i urin. Hyperglykemi kan ge glukosuri och osmotisk diures, medan SGLT2-hämmare avsiktligt sänker den proximala glukosreabsorptionen. Generaliserad proximal dysfunktion, som vid Fanconis syndrom, ger varierande kombinationer av glukosuri utan uttalad hyperglykemi, fosfaturi, aminoaciduri, bikarbonatförlust och uratförlust.

Henles tunna segment

Den tunna nedåtgående skänkeln har hög vattenpermeabilitet, bland annat genom AQP1, men liten kapacitet för aktiv NaCl-transport. När tubulusvätskan går från cortex mot inre medulla möter den successivt högre interstitiell osmolalitet. Vatten lämnar därför lumen osmotiskt, och kvarvarande tubulusvätska koncentreras.

I långslyngade nefron följer ett tunt uppåtgående segment. Detta har låg vattenpermeabilitet, varför vatten inte följer med när NaCl lämnar lumen. I den inre medullan sker NaCl-utträdet huvudsakligen passivt, styrt av de koncentrationsgradienter som skapats genom vattenförlust i den nedåtgående skänkeln och av interstitiell urea.

Urea kan diffundera mellan medullärt interstitium och tunna slyngsegment och bidrar till recirkulationen i den inre medullan. Korta kortikala slyngor saknar ett lika omfattande tunt uppåtgående segment och når inte den djupa medullan. De långa juxtamedullära slyngorna är därför nödvändiga för maximal urinkoncentration.

Tjocka uppåtgående Henles slynga: salttransport utan vatten

Den tjocka uppåtgående skänkeln reabsorberar cirka 20–25 % av filtrerat NaCl. Apikalt transporterar NKCC2 samtidigt en Na⁺, en K⁺ och två Cl⁻ in i cellen. Na⁺ lämnar basolateralt genom Na⁺/K⁺-ATPase, medan Cl⁻ passerar genom basolaterala kloridkanaler och andra kloridledande transportvägar.

Eftersom luminal K⁺-koncentration annars skulle begränsa NKCC2 återcirkuleras K⁺ genom apikala ROMK-kanaler. Återcirkulationen skapar tillsammans med Cl⁻-utträdet en lumenpositiv transepitelial potential. Denna driver paracellulär reabsorption av katjoner, särskilt cirka 50–70 % av filtrerat Mg²⁺ och 20–25 % av filtrerat Ca²⁺.

Segmentet är praktiskt taget vattenimpermeabelt. Salt lämnar därför tubulusvätskan utan motsvarande vattenflöde, så vätskan späds. Den lokala skillnad i osmolalitet som aktiv NaCl-transport skapar mellan uppåtgående skänkel och interstitium kallas slyngans single effect. Genom upprepad transport längs motriktade vätskeflöden multipliceras denna till en längsgående corticopapillär gradient.

Loopdiuretika hämmar NKCC2 och upphäver samtidigt en del av den lumenpositiva potentialen. Följden blir kraftig natriures, minskad koncentrationsförmåga samt ökad urinutsöndring av K⁺, Ca²⁺ och Mg²⁺. Defekter i NKCC2, ROMK eller relaterade transportproteiner ger Bartterfenotyp.

Tidiga distala tubulus: utspädning och mineraltransport

Tidiga distala tubulus återtar ungefär 5–10 % av filtrerad natriummängd, huvudsakligen som NaCl genom apikala NCC. Na⁺ lämnar via Na⁺/K⁺-ATPase och Cl⁻ via basolaterala transportvägar. Även detta segment har låg vattenpermeabilitet och fortsätter därför att späda tubulusvätskan.

Ca²⁺ tas upp transcellulärt genom apikala TRPV5-kanaler, binds intracellulärt till calbindin och lämnar basolateralt genom Na⁺/Ca²⁺-utbytaren NCX1 och Ca²⁺-ATPase PMCA. PTH och kalcitriol förstärker transportkapaciteten. Detta reglerade distala upptag är kvantitativt mindre än den proximala och slyngmedierade Ca²⁺-reabsorptionen men avgörande för finjustering av kalciumbalansen.

Mg²⁺ går in apikalt genom TRPM6 och reabsorberas här transcellulärt. Tiazider hämmar NCC och minskar vanligen Ca²⁺-utsöndringen men kan vid längre behandling bidra till Mg²⁺-förlust. Mutationer som reducerar NCC-funktionen orsakar Gitelmans syndrom med saltförlust, hypokalemisk alkalos, hypomagnesemi och typiskt låg kalciumutsöndring.

Sena distala nefronet: principalceller och kopplingen mellan natrium och kalium

I connecting tubule och kortikalt samlingsrör går Na⁺ in i principalcellen genom ENaC. Basolateral Na⁺/K⁺-ATPase pumpar Na⁺ till interstitiet och K⁺ in i cellen. Eftersom ENaC leder positiv laddning från lumen utan motsvarande anjontransport blir lumen negativ i förhållande till interstitiet.

Den lumennegativa potentialen och den höga intracellulära K⁺-aktiviteten gynnar K⁺-sekretion genom ROMK. Vid högt tubulusflöde aktiveras även stora konduktansens BK-kanaler. K⁺-utsöndringen ökar således vid stor distal Na⁺-leverans, hög ENaC-aktivitet, högt flöde, förhöjt plasma-K⁺ och aldosteronpåslag.

Loop- och tiaziddiuretika ökar distal Na⁺-leverans och flöde och kan därför orsaka hypokalemi. Effekten förstärks vid sekundär hyperaldosteronism på grund av volymkontraktion. ENaC-hämmare och mineralokortikoidreceptorantagonister minskar däremot K⁺-sekretionen och kan ge hyperkalemi.

Vid kaliumbrist kan α-interkalerade cellers H⁺/K⁺-ATPase reabsorbera K⁺ i utbyte mot H⁺-sekretion. Denna mekanism bevarar K⁺ men kan samtidigt främja metabol alkalos. Distal K⁺-hantering är därför en reglerad nettobalans snarare än en fast reabsorptionsandel.

Tubulär syra–bashantering

I proximala tubulus utsöndrar NHE3 H⁺ i utbyte mot Na⁺. Luminalt reagerar H⁺ med filtrerat HCO₃⁻ till H₂CO₃, som karbanhydras IV omvandlar till CO₂ och H₂O. CO₂ diffunderar in i cellen, där karbanhydras II återbildar H₂CO₃, som dissocierar till H⁺ och HCO₃⁻. H⁺ återanvänds i NHE3, medan HCO₃⁻ lämnar basolateralt genom NBCe1.

Denna process återvinner filtrerat bikarbonat men ger ingen nettoexkretion av H⁺: samma proton recirkulerar. Nytt HCO₃⁻ tillförs blodet först när H⁺ utsöndras bundet till en urinbuffert eller när NH₄⁺ elimineras. Skillnaden är central vid tolkning av njurens svar på acidos.

I distala nefronet utsöndrar α-interkalerade celler H⁺ genom apikala vakuolära H⁺-ATPaser och H⁺/K⁺-ATPaser. Intracellulärt genererat HCO₃⁻ lämnar basolateralt till blodet. β-interkalerade celler har motsatt polaritet och utsöndrar HCO₃⁻ apikalt genom Cl⁻/HCO₃⁻-utbytaren pendrin, särskilt vid alkalos.

Den dagliga icke-flyktiga syraproduktionen är ungefär 50–100 mmol. Filtrerat fosfat buffrar H⁺ och utsöndras bland annat som H₂PO₄⁻, vilket ingår i titrerbar syra. Lägsta uppnåeliga urin-pH är omkring 4,5; ytterligare syra kan därför inte utsöndras som enbart fria protoner utan kräver buffring.

Proximala tubulusceller metaboliserar glutamin till NH₄⁺ och HCO₃⁻. NH₄⁺ utsöndras till lumen, recirkuleras delvis i Henles slynga och fångas slutligen i samlingsröret när NH₃ binder utsöndrat H⁺. Normal NH₄⁺-utsöndring är omkring 30–50 mmol/dygn och kan öka vid kronisk metabol acidos.

Samlingsrör, ADH och urinens koncentration

Vasopressin, ADH, binder till basolaterala V2-receptorer på principalceller. Receptorn aktiverar Gs–adenylatcyklas, höjer cAMP och aktiverar PKA. Detta leder till att AQP2-innehållande vesiklar infogas i det apikala membranet. Vatten går därefter ut basolateralt genom AQP3 och AQP4.

Utan ADH finns få AQP2-kanaler apikalt och samlingsröret är relativt vattenimpermeabelt. Eftersom tubulusvätskan har spätts i uppåtgående slynga och tidiga distala tubulus kan då en stor volym hypoton urin utsöndras. Vid kraftig ADH-effekt närmar sig tubulusvätskan i stället osmolaliteten i det hyperosmotiska medullära interstitiet.

Motströmsmultiplikation i Henles slyngor bygger upp gradienten, medan vasa rectas motströmsutbyte bevarar den genom att återföra vatten och soluter utan att helt utjämna medullan. För högt medullärt blodflöde kan tvätta ut gradienten och försämra koncentrationsförmågan.

ADH ökar även ureapermeabiliteten i inre medullära samlingsrör via UT-A-transportörer. Urea diffunderar till interstitiet och kan återinträda i tunna slyngsegment, vilket skapar ureaåtercirkulation och förstärker osmolaliteten i inre medulla. Njurarna kan därigenom variera urinosmolaliteten från cirka 50–100 mOsm/kg vid vattenöverskott till maximalt omkring 1 200 mOsm/kg vid vattenbrist.

Segmentell hantering av elektrolyter och näringsämnen

Fritt filtrerbara små ämnen tillförs tubulus i mängden GFR multiplicerad med plasmakoncentrationen. Proteinbindning reducerar däremot den filtrerade fraktionen. Tabellen anger typiska segmentella huvuddrag; den slutliga utsöndringen varierar med intag, hormoner, GFR och syra–basstatus.

Fosfatbalansen kan ändras genom internalisering av proximala Na⁺–fosfatkotransportörer utan motsvarande förändring av Na⁺-utsöndringen. På samma sätt regleras Ca²⁺ via TRPV5 och Mg²⁺ via TRPM6 så att mineralutsöndringen kan förändras relativt oberoende av total natriumbalans.

Glukosuri uppkommer när filtrerad glukosbelastning överstiger den sammanlagda transportkapaciteten, när proximal transport är defekt eller vid farmakologisk SGLT2-hämning. Den kvarvarande luminala glukosen håller kvar vatten och kan öka urinflödet samt sekundärt påverka distal elektrolyttransport.

Sekretion av organiska anjoner, katjoner och xenobiotika

Proximala tubulus har transportörsystem för substanser som är proteinbundna och därför endast delvis filtreras. Organiska anjoner tas basolateralt upp genom framför allt OAT1 och OAT3. Därefter förs de apikalt till lumen genom bland annat MRP-transportörer. Substrat omfattar PAH, urat, endogena metaboliter och många läkemedel.

Organiska katjoner tas bland annat upp via basolaterala OCT2. Apikalt utträde sker genom MATE-transportörer och, för vissa hydrofoba eller amfipatiska ämnen, P-glykoprotein. Kreatinin utsöndras i mindre omfattning tubulärt, vilket gör att kreatininclearance vanligen överskattar sann GFR.

Systemen har begränsad kapacitet och flera substrat konkurrerar om samma transportörer. Probenecid hämmar OAT-medierad sekretion och kan därmed minska penicillinets renala elimination. Samma princip kan ge kliniskt viktiga interaktioner när ett läkemedel hämmar transporten av ett annat eller av kreatinin utan att GFR faktiskt har förändrats.

Vid kronisk njursjukdom minskar inte bara filtrationen utan även antalet fungerande sekretoriska tubulusceller och peritubulär leverans. Exponeringen för ett läkemedel kan därför öka trots att filtration inte är dess huvudsakliga eliminationsväg. Dosanpassning måste ta hänsyn till total renal clearance, aktiva metaboliter och eventuella transportörinteraktioner.

Reglering och fysiologisk variation

Aldosteron binder intracellulär mineralokortikoidreceptor i principalceller. Komplexet påverkar transkriptionen och ökar bland annat SGK1. SGK1 hämmar ubiquitinligaset Nedd4-2, vilket minskar internalisering av ENaC och ökar kanalernas apikala förekomst. Även Na⁺/K⁺-ATPase och ROMK stimuleras, med ökad Na⁺-reabsorption och K⁺-sekretion som följd.

Angiotensin II förstärker proximal Na⁺- och HCO₃⁻-reabsorption, bland annat genom NHE3, och bidrar till volymbevarande vid låg effektiv cirkulerande volym. Vasopressin reglerar främst vattenpermeabiliteten men påverkar även ureatransport och medullär koncentrationsförmåga. ANP motverkar Na⁺-retention, medan förhöjt perfusionstryck främjar trycknatriures.

Saltintag, K⁺-intag och effektiv cirkulerande volym ändrar balansen mellan dessa system. Högt K⁺-intag stimulerar distal sekretion, delvis via aldosteron, medan volymbrist aktiverar RAAS och sympatikus. Vid långvarigt aldosteronöverskott begränsas progressiv ödemutveckling genom aldosterone escape, där trycknatriures och natriuretiska peptider återställer natriumutsöndringen trots kvarstående aldosteronpåverkan.

Under graviditet stiger GFR betydligt och den filtrerade belastningen ökar, vilket kräver ökad tubulär reabsorption. Med stigande ålder minskar ofta GFR och renal reserv. Vid reducerat nefronantal ökar varje kvarvarande nefrons filtration och transportarbete; denna adaptation upprätthåller balans tidigt vid kronisk njursjukdom men minskar marginalen för snabba förändringar i vätske-, elektrolyt- och syra­belastning.

Klinisk och farmakologisk tillämpning

Diuretika verkar segmentselektivt. Effekten nedströms bestäms inte bara av mängden Na⁺ som blockeras lokalt utan också av kompensatorisk reabsorption i senare segment och av förändrad distal Na⁺-leverans.

Tubulopatier speglar motsvarande segment. Fanconis syndrom är generaliserad proximal dysfunktion. Bartters syndrom liknar kronisk loopblockad och Gitelmans syndrom kronisk NCC-blockad. Liddles syndrom orsakas av överaktiv ENaC med hypertension, hypokalemisk alkalos, lågt renin och lågt aldosteron. Nefrogen diabetes insipidus beror på bristande renalt svar på vasopressin, exempelvis genom V2- eller AQP2-defekt, och ger polyuri med låg urinosmolalitet.

Renal tubulär acidos, RTA, klassificeras efter transportdefekt. Proximal RTA, typ 2, innebär sänkt kapacitet för HCO₃⁻-reabsorption. Distal RTA, typ 1, innebär otillräcklig distal H⁺-sekretion och oförmåga att sänka urin-pH adekvat vid systemisk acidos. Typ 4 orsakas av aldosteronbrist eller aldosteronresistens och kännetecknas av hyperkalemi, nedsatt ammoniumutsöndring och metabol acidos.

Kvantitativ diagnostik

Renal clearance för en substans beräknas som:

[ C_x=\frac{U_x \times V}{P_x} ]

Clearance lika med GFR talar för filtration utan netto­transport, clearance under GFR för netto­reabsorption och clearance över GFR för netto­sekretion. Inulinclearance motsvarar GFR, medan PAH vid låga plasmanivåer filtreras och kraftigt sekreteras och därför kan användas för att approximera effektivt renalt plasmaflöde. Kreatininclearance överskattar GFR något på grund av tubulär sekretion.

Fraktionell utsöndring beräknas som utsöndrad mängd dividerad med filtrerad mängd:

[ FE_x=\frac{U_x \times P_{\text{kreatinin}}} {P_x \times U_{\text{kreatinin}}}\times 100 ]

Beräkningen används bland annat för Na⁺, urea, urat och andra elektrolyter. Resultatet måste tolkas i kliniskt sammanhang: diuretika förändrar direkt natriumtransporten, varierande GFR ändrar filtrerad belastning och kreatinin är inte en helt idealisk filtrationsmarkör.

Tm-studier kan påvisa mättad glukos- eller sekretionskapacitet. Urinosmolalitet och urinflöde bedömer integrerat ADH-svar, medullär gradient och samlingsrörens vattenpermeabilitet. En låg urinosmolalitet kan vara fysiologisk vid stort vattenintag men patologisk vid central eller nefrogen diabetes insipidus.

Tidsbestämda urinprov är känsliga för ofullständig uppsamling, felaktig tidsangivelse och förändringar i intag under mätperioden. En koncentration i ett enstaka urinprov påverkas dessutom av urinflödet. Bedömningen bör därför förena plasma- och urinprover, läkemedelsanamnes, volymstatus, GFR och den förväntade segmentella transportmekanismen.

Källor

• Renal physiology
• Category:Renal physiology
• Renal physiology
• Bild: File:Glomerulus and tubule.svg — ColnKurtz, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Complex proximal tubule with acid base.svg — ColnKurtz, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Complex distal tubule with acid base.svg — ColnKurtz, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Renal Diuretics.gif — Haisook at English Wikipedia, CC BY-SA 3.0