ATLAS-poäng för Clostridioides difficile-infektion

Klinisk bakgrund

Vid Clostridioides difficile-infektion (CDI) varierar behandlingssvaret kraftigt mellan patienter, och kliniska tecken på svår sjukdom sammanfaller ofta dåligt med vem som faktiskt kommer att läka på standardbehandling. ATLAS-poängen togs fram just för att fylla detta gap: ett sängkantsverktyg som vid diagnostidpunkten kan förutsäga sannolikheten för klinisk läkning vid antibiotikabehandling, och därmed hjälpa till att välja mellan vankomycin och fidaxomicin eller överväga adjunktiv behandling.

Instrumentet är inte ett svårighetsgradsmått i traditionell mening. De befintliga svårighetsgradsklassifikationerna (mild, måttlig, svår, fulminant) är ovalidarade och subjektiva, och IDSA/SHEA-riktlinjernas kriterier för svår CDI, som bygger på leukocyttal och kreatinin, har visat sig vara svaga prediktorer för kliniska utfall [1, 2]. ATLAS är i stället konstruerat för att predicera behandlingssvar, vilket är en annan fråga: inte hur sjuk patienten är just nu, utan hur stor sannolikheten är att hon läker på vald terapi.

Beräkning av ATLAS

ATLAS är en summa av fem variabler, samtliga tillgängliga vid sängkanten eller i journalen inom 48 timmar från CDI-diagnos:

$$\text{ATLAS} = \text{Ålder} + \text{Antibiotika} + \text{Leukocyter} + \text{Albumin} + \text{Kreatinin}$$

Poängsättningen per variabel:

Antibiotikavariabeln ger alltså 0 eller 2 poäng, inte 0 eller 1, vilket gör att maxpoängen blir 10 och inte 9. Intervall 0–10.

Härledningskohorten utgjordes av patienter från två fas 3-studier som jämförde fidaxomicin mot vankomycin (studie 003 och 004). Studie 003 (USA och Kanada) användes som deriveringskohort med 596 patienter i modified intent-to-treat-populationen, och studie 004 (USA, Kanada och Europa) som valideringskohort med 509 patienter. Den sammanslagna kohorten omfattade 1 105 patienter [1]. Avsiktligt exkluderades patienter med livshotande eller fulminant CDI, definierat som leukocyttal >30 ×10⁹/L, temperatur >40 °C, hypotension och septisk chock, peritoneala tecken, toxisk megakolon eller förväntad överlevnad under 72 timmar [1].

Det modellerade utfallet var klinisk läkning, bedömd två dagar efter avslutad terapi, definierat som markant minskning av diarré och inget behov av ytterligare CDI-behandling. I deriveringskohorten korrelerade poängen linjärt med läkningsfrekvensen enligt ekvationen:

$$\text{Läkningsfrekvens ($$

med R² = 0,95 (P < 0,001) [1].

Tolkning i praktiken

Den linjära relationen innebär att varje poängsteg sänker den förväntade läkningsfrekvensen med ungefär 5 procentenheter. En patient med poäng 0 förväntas läka i nästan 100 % av fallen, medan en patient med poäng 10 landar runt 50 %. Poängen gäller oavsett om patienten behandlas med fidaxomicin eller vankomycin, då prestationen var likvärdig för båda preparaten i den sammanslagna kohorten [1].

Kliniskt kan poängen användas enligt följande logik:

Den externa valideringen av Madden m.fl. fann att ett tröskelvärde på ≥6 maximiserade Youdens index (0,422) för att predicera allvarliga utfall (mortalitet, kolectomi, intensivvård för sepsis), med en sensitivitet på 63,7 % och en falskt-positiv frekvens på 21,5 % [2]. Ett tröskelvärde på ≥9 gav låg falskt-positiv frekvens (1,2 %) men positivt prediktivt värde endast 37,9 %, och kan övervägas när hög specificitet är avgörande, exempelvis inför beslut om total kolektomi [2]. Omvänt gav poäng <4 ett negativt prediktivt värde över 98 %, vilket kan stödja beslut om tidig utskrivning [2].

Validering och prestanda

I den ursprungliga härledningen uppnåddes en AUC på 0,71 för att predicera klinisk läkning [1]. Valideringskohorten (studie 004) visade en överensstämmelse mellan förutsagd och faktisk läkningsfrekvens med Kappa = 95,2 % (P < 0,0001) [1].

Den hittills största externa valideringen genomfördes av Madden m.fl. vid University of Virginia Medical Center, ett tertiärt akutsjukhus med 645 sängar [2]. Kohorten omfattade 3 327 inneliggande vuxna patienter med CDI över en 10-årsperiod (2011–2021). Här presterade ATLAS bättre än alla andra testade modeller med en AuROC på 0,781 för att predicera C. difficile-attribuerbara allvarliga utfall, signifikant bättre än Zar-poängen (0,745, P = 0,008) och IDSA/SHEA:s svårighetskriterier (0,738) [2]. Trots detta var det positiva prediktiva värdet lågt: vid cutoff ≥6 var PPV endast 20,2 %, och även vid cutoff ≥9 nåddes endast 37,9 % [2]. Författarna drog slutsatsen att alla kliniska modeller har en prestandatak för CDI, men att ATLAS var den bästa tillgängliga.

En mindre studie av Mulherin m.fl. (64 inneliggande patienter) jämförde ATLAS med SHEA-IDSA:s svårighetsklassifikation och fann måttlig överensstämmelse vid tröskelvärdena ≥4, ≥5 och ≥6, med sensitivitet 58–88 % och specificitet 68–88 % [3]. Studiens lilla storlek begränsar dock generaliserbarheten.

ATLAS har också testats för att predicera recidiv. I den ursprungliga härledningen presterade femkomponentspoängen dåligt för recidivprognos [1]. Detta bekräftades av Boone m.fl., som i en kohort om 1 519 patienter fann att ATLAS och samtliga andra testade verktyg presterade nära slumpnivå för recidivprediktion (AuROC 0,49–0,56) [4].

Begränsningar

ATLAS är härlett och validerat på patienter från fas 3-studier som exkluderade fulminant CDI. Patienter med toxisk megakolon, septisk chock, leukocyttal >30 ×10⁹/L eller temperatur >40 °C var underrepresenterade, och poängen ska inte tillämpas på dessa grupper [1]. Patienter på intensivvård eller i transplantationsenheter kan avvika från prediktionsmodellen, även om immunosupprimerade patienter och intensivvårdspatienter inkluderades i studierna om de i övrigt uppfyllde inklusionskriterierna [1].

Inga patienter i härledningsstudierna behandlades med metronidazol. Det är okänt hur väl ATLAS predicera svar på metronidazol, vilket är relevant i svenska sammanhang där metronidazol fortfarande används, om än i minskande omfattning [1].

Poängen mäter sannolikhet för behandlingssvar, inte svårighetsgrad i sig. En patient kan ha låg ATLAS-poäng och ändå ha svår sjukdom av andra skäl, och tvärtom. Den får inte användas som ensamt underlag för att avstå från intensifierad behandling hos en patient som kliniskt förefaller svårt sjuk.

Samtidig systemisk antibiotika är en av de starkaste enskilda prediktorerna i poängen och ger 2 poäng. I den externa valideringen var patienter med samtidig antibiotika ungefär dubbelt så benägna att utveckla allvarliga attribuerbara utfall (10 % mot 5,1 %) [2]. Om samtidig antibiotika kan sättas ut bör detta alltid övervägas, oavsett poäng.

Slutligen bygger poängen på variabler mätta vid diagnos. Patientens status kan förändras snabbt under behandlingen, och en engångsmätning fångar inte denna dynamik.

Källor

1. Miller MA, Louie T, Mullane K m.fl. Derivation and validation of a simple clinical bedside score (ATLAS) for Clostridium difficile infection which predicts response to therapy. BMC Infect Dis. 2013. PMID: 23530807
2. Madden GR, Petri WA Jr, Costa DVS m.fl. Validation of Clinical Risk Models for Clostridioides difficile-Attributable Outcomes. Antimicrob Agents Chemother. 2022. PMID: 35727061
3. Mulherin DW, Hutchison AM, Thomas GJ m.fl. Concordance of the SHEA-IDSA severity classification for Clostridium difficile infection and the ATLAS bedside scoring system in hospitalized adult patients. Infection. 2014. PMID: 25129565
4. Boone RH, Lee E, Petri WA Jr, Madden GR. Validation of clinical risk tools for recurrent Clostridioides difficile infection. Infect Control Hosp Epidemiol. 2024. PMID: 38721755