Clostridioides difficile-infektion: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Clostridioides difficile-infektion, CDI, ska misstänkas vid nytillkommen oformad avföring, vanligen minst tre episoder inom 24 timmar, särskilt efter antibiotikabehandling, sjukhusvård eller hos äldre och immunsupprimerade. Diagnosen kräver förenlig klinik och mikrobiologiskt stöd. Testa endast diarréprov från symtomatiska patienter, eftersom asymtomatiskt bärarskap är vanligt. En flerstegsalgoritm med glutamatdehydrogenas, GDH, och toxin A/B, kompletterad med nukleinsyraamplifiering, NAAT, vid diskordanta resultat ger bättre klinisk specificitet än NAAT ensamt [1,2].

Sätt ut utlösande antibiotika om möjligt, korrigera vätske- och elektrolytrubbningar och bedöm om infektionen är fulminant. Vid en första icke-fulminant episod rekommenderas fidaxomicin 200 mg två gånger dagligen i 10 dagar eller peroralt vancomycin 125 mg fyra gånger dagligen i 10 dagar. Fidaxomicin ger likvärdig initial utläkning men färre recidiv och föredras särskilt vid hög recidivrisk, om tillgänglighet och kostnad medger detta [3-6]. Metronidazol är inte förstahandsbehandling när fidaxomicin eller vancomycin finns tillgängligt.

Vid fulminant CDI ges vancomycin 500 mg peroralt eller via sond fyra gånger dagligen, tillsammans med metronidazol 500 mg intravenöst tre gånger dagligen. Vid ileus övervägs dessutom rektalt vancomycin. Kontakta kirurg, infektionsläkare och intensivvård tidigt. Recidiv behandlas med fidaxomicin eller vancomycin i nedtrappat pulsschema. Vid upprepade recidiv bör fekal mikrobiotabehandling övervägas efter antibiotikakuren. Bezlotoxumab som tillägg till antibiotika kan minska recidiv hos utvalda högriskpatienter, men tillgänglighet och lokala läkemedelsrekommendationer måste kontrolleras [3,7,8].

Bakgrund och epidemiologi

C. difficile är en sporbildande, grampositiv, obligat anaerob bakterie och den vanligaste identifierade orsaken till vårdrelaterad infektiös diarré. Bakterien förekommer också vid samhällsförvärvad diarré. Sporer överlever länge i miljön, tolererar alkoholbaserad handdesinfektion och många konventionella rengöringsmedel samt sprids fekal-oralt [1,9].

Incidensen påverkas starkt av provtagningsstrategi, laboratoriemetod, patientpopulation och lokal antibiotikaanvändning. I en systematisk översikt varierade incidensen av vårdrelaterad CDI i studerade länder från ungefär 2 till 8 fall per 10 000 vårddygn. Samhällsförvärvade fall utgjorde en betydande andel, och incidensen visade ingen enhetlig internationell tidstrend [10]. Även vid samhällsförvärvad CDI finns ofta exponering för antibiotika, öppenvård eller vårdmiljö, men en del patienter saknar klassiska riskfaktorer.

Asymtomatiskt bärarskap av toxinbildande C. difficile förekommer hos mindre än några procent av friska vuxna men är betydligt vanligare bland inneliggande patienter, personer på särskilt boende och nyligen antibiotikabehandlade patienter. Hos spädbarn är kolonisation mycket vanlig och ska inte likställas med infektion. Denna bakgrundsprevalens är den viktigaste orsaken till att ett positivt känsligt molekylärt test inte ensamt kan fastställa CDI [9].

Riskfaktorer

Antibiotikaexponering är den viktigaste modifierbara riskfaktorn. Risken ökar med behandlingens bredd, längd och antal antibiotika. Särskilt stark association har visats för klindamycin, cefalosporiner, fluorokinoloner och karbapenemer, men praktiskt taget alla antibiotika kan utlösa CDI [1,9].

Andra relevanta riskfaktorer är:

• ålder 65 år eller äldre
• nylig sjukhusvård eller vistelse på särskilt boende
• tidigare CDI
• inflammatorisk tarmsjukdom
• hematologisk eller annan malignitet
• organ- eller stamcellstransplantation
• behandling med cytostatika, kortikosteroider eller annan immunsuppression
• kronisk njursjukdom
• hög samsjuklighet och skörhet
• hypoalbuminemi
• gastrointestinal kirurgi eller sondnutrition
• samtidig eller fortsatt antibiotikabehandling under CDI-behandlingen.

Protonpumpshämmare har i observationsstudier associerats med både primär och recidiverande CDI, men residual confounding är sannolik och ett säkert kausalsamband har inte fastställts. Indikationen ska omprövas, men en välgrundad behandling ska inte automatiskt sättas ut enbart på grund av CDI [1].

Patofysiologi

Antibiotikainducerad dysbios minskar kolonisationsresistensen i tarmen. Förändringar i mikrobiotans omsättning av primära och sekundära gallsyror underlättar sporgroning och utväxt av vegetativa C. difficile. Bakterien koloniserar kolon och producerar framför allt toxin A, TcdA, och toxin B, TcdB. Toxinerna skadar epitelcellernas cytoskelett och tight junctions, inducerar celldöd och utlöser en kraftig neutrofil inflammation. Följden blir vätskesekretion, diarré, slemhinneskada och ibland pseudomembranbildning [9].

En del stammar producerar även binärt toxin, CDT. Dess exakta kliniska betydelse är inte fullständigt klarlagd, men toxinproduktionen förekommer hos flera epidemiska stammar.

Sporerna påverkas inte tillräckligt av sedvanlig antibiotikabehandling och kan kvarstå i tarm och miljö. Fortsatt dysbios efter behandlingen, otillräckligt antitoxinsvar och ny antibiotikaexponering bidrar till recidiv. Ett recidiv kan bero på återväxt av samma stam eller reinfektion med en ny stam.

Klinisk bild

Den typiska bilden är nytillkommen vattnig diarré, ofta med buksmärta, feber och leukocytos under eller efter antibiotikabehandling. Debuten kan komma under pågående antibiotikakur eller flera veckor efter avslutad behandling. Blodig diarré är mindre typisk och bör aktualisera andra diagnoser, även om svår kolit kan ge blodtillblandning.

Manifestationerna varierar från lindrig diarré till omfattande kolit med hypovolemi, akut njurskada, ileus, toxisk megakolon, perforation, sepsis och multiorgansvikt. Vid ileus kan diarrén minska eller upphöra trots tilltagande sjukdom. Kombinationen bukdistension, oförklarad leukocytos, stigande laktat och cirkulatorisk påverkan ska därför föranleda akut bedömning för fulminant CDI även utan avföringsprov.

Pseudomembran är gulvita plack av fibrin, nekrotiskt epitel och inflammatoriska celler. De är starkt stödjande för CDI men saknas hos många patienter och kan också förekomma vid andra svåra koliter.

Svårighetsgradering

Svårighetsklassificering ska göras när diagnosen misstänks och upprepas vid klinisk försämring. Kriterierna är pragmatiska och har begränsad precision hos patienter med kronisk njursjukdom, neutropeni eller hematologisk malignitet.

Internationella riktlinjer använder delvis olika gränser. ESCMID betonar att bland annat ålder, hypoalbuminemi, kreatininstegring och leukocytos ska vägas samman, medan IDSA/SHEA använder de enkla leukocyt- och kreatiningränserna ovan [3,4]. Behandlingen får inte fördröjas i väntan på att patienten ska uppfylla ett visst laboratoriekriterium.

Utredning och diagnostik

Vilka patienter ska testas?

Provta patienter med oförklarad nytillkommen diarré, i regel minst tre oformade avföringar under 24 timmar. Bedöm alltid alternativa orsaker före provtagning:

• laxermedel, särskilt om de givits under föregående 24 till 48 timmar
• enteral nutrition
• cytostatika eller annan diarréframkallande medicinering
• känd inflammatorisk tarmsjukdom
• gastrointestinal infektion av annan genes
• ischemisk kolit.

Provta inte formad avföring. Testa inte asymtomatiska patienter och använd inte provet för att bekräfta smittfrihet eller behandlingssvar. Toxin eller toxinproducerande bakterier kan kvarstå efter klinisk utläkning. Upprepad provtagning under samma diarréepisod ger liten ytterligare diagnostisk nytta och ökar risken för falskt positiva resultat [2,11].

Vid ileus kan avföring saknas. Diskutera då rektalpinne eller annat prov med mikrobiologiskt laboratorium. Diagnosen kan behöva baseras på epidemiologi, klinik, bilddiagnostik och eventuella endoskopiska fynd.

Laboratoriemetoder

De viktigaste metoderna är:

Ingen enskild metod ger optimal kombination av känslighet och klinisk specificitet vid låg sjukdomsprevalens. Europeisk vägledning rekommenderar därför en tvåstegs- eller trestegsalgoritm [2]. Vanliga alternativ är:

1. GDH plus toxin A/B samtidigt, följt av NAAT vid diskordanta resultat.
2. NAAT som första steg, följt av toxin A/B för att bedöma sannolik kliniskt aktiv infektion.

Ett positivt toxinprov hos en patient med förenlig diarré talar starkt för CDI. Ett negativt GDH eller negativ NAAT har högt negativt prediktivt värde och gör CDI osannolik.

Kombinationen NAAT-positiv och toxinnegativ kräver klinisk tolkning. Patienten kan ha tidig eller låggradig CDI, men kan också vara koloniserad och ha diarré av annan orsak. Sannolikheten för kliniskt relevant CDI ökar vid uttalad diarré, buksmärta, feber, leukocytos, stigande kreatinin och typiska kolitfynd. Molekylära metoder har ökat antalet positiva test och kan ge överdiagnostik om provtagningsindikationen inte begränsas [11].

Övrig utredning

Vid lindrig eller måttlig sjukdom är ytterligare utredning ofta begränsad till:

• blodstatus med differentialräkning
• kreatinin och elektrolyter
• albumin
• CRP
• bedömning av vätskebalans och vitalparametrar.

Vid svår eller fulminant sjukdom kompletteras med blodgas och laktat, leverstatus, koagulationsprover, blododlingar och täta kontroller av organfunktion. Datortomografi av buk med intravenös kontrast bör övervägas vid uttalad smärta, distension, ileus, peritonit, misstänkt megakolon eller annan oklar akut buk. Typiska men ospecifika fynd är kolonväggsförtjockning, perikoliskt ödem, ascites och så kallat accordion sign.

Buköversikt kan snabbt identifiera kolonvidgning eller fri gas men utesluter inte svår kolit. Toxisk megakolon innebär radiologisk kolonvidgning, ofta över 6 cm, tillsammans med systemisk toxicitet.

Koloskopi behövs sällan och innebär perforationsrisk vid svår kolit. Den kan övervägas när laboratoriediagnostiken är negativ eller inte kan utföras och diagnosen förblir avgörande, eller när inflammatorisk, ischemisk eller annan kolit behöver särskiljas.

flowchart TD
A["Nytillkommen oformad avföring<br>minst 3 gånger på 24 timmar"] --> B["Bedöm laxermedel, läkemedel<br>och alternativa orsaker"]
B -->|"CDI fortfarande sannolik"| C["Skicka diarréprov<br>GDH och toxin eller NAAT"]
B -->|"Annan förklaring sannolik"| D["Behandla grundorsak<br>avstå rutinmässigt CDI-test"]
C --> E["GDH eller NAAT negativt"]
E --> F["CDI osannolik<br>utred annan orsak"]
C --> G["Toxin positivt"]
G --> H["Förenlig klinik<br>diagnos CDI"]
C --> I["NAAT positivt<br>toxin negativt"]
I --> J["Ompröva klinik, provindikation<br>och alternativa orsaker"]
J -->|"Tydlig kolitbild"| H
J -->|"Svag klinisk misstanke"| K["Sannolik kolonisation<br>undvik onödig behandling"]
H --> L["Gradera som icke-svår,<br>svår eller fulminant"]

Differentialdiagnoser

Hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom kan CDI och sjukdomsskov inte särskiljas enbart kliniskt. Provtagning för C. difficile bör göras vid försämring med diarré, även utan nylig antibiotikabehandling. Ett isolerat positivt NAAT-resultat är dock särskilt svårtolkat eftersom kolonisation är vanligare i denna grupp.

Behandling

Initiala åtgärder

Påbörja behandling utan att invänta provsvar vid fulminant sjukdom eller när svarstiden är lång och den kliniska misstanken är mycket hög. Hos en stabil patient är det bättre att invänta diagnostik än att behandla en möjlig bärare.

Följande åtgärder ska genomföras parallellt:

• sätt ut det utlösande antibiotikumet om möjligt
• om annan infektion kräver antibiotika, välj smalast möjliga preparat och kortast effektiva behandlingstid
• korrigera vätske-, elektrolyt- och nutritionsrubbningar
• ompröva laxermedel och icke nödvändig syrahämning
• undvik rutinmässig antimotilitetsbehandling, särskilt vid svår kolit eller ileus
• ge trombosprofylax till inneliggande patienter om inte kontraindikation finns
• isolera patienten och tillämpa kontaktsmittåtgärder.

Första episod, icke-fulminant CDI

Fidaxomicin 200 mg peroralt två gånger dagligen i 10 dagar är ett förstahandsalternativ. Vancomycin 125 mg peroralt fyra gånger dagligen i 10 dagar är ett väl dokumenterat alternativ [3,4].

I en randomiserad studie gav fidaxomicin och vancomycin likvärdig initial klinisk utläkning, 88,2 respektive 85,8 procent, men recidiv inom fyra veckor var mindre vanligt med fidaxomicin, 15,4 jämfört med 25,3 procent [5]. En andra stor studie bekräftade likvärdig initial effekt [6]. Nätverksmetaanalys talar för att fidaxomicin ger högst sannolikhet för varaktig symtomfrihet bland etablerade antibiotikabehandlingar [12].

Fidaxomicin prioriteras särskilt vid:

• ålder 65 år eller äldre
• tidigare CDI
• immunsuppression
• svår CDI
• behov av fortsatt samtidig antibiotikabehandling
• hög samsjuklighet eller annan stark recidivrisk.

I svensk praxis kan regionala rekommendationer, upphandling, tillgänglighet och kostnad påverka valet mellan fidaxomicin och vancomycin.

Metronidazol 500 mg peroralt tre gånger dagligen i 10 dagar bör endast användas vid en första icke-svår episod när fidaxomicin och vancomycin inte är tillgängliga eller inte kan ges. Metronidazol ska inte användas vid svår eller fulminant CDI och upprepade eller långvariga kurer bör undvikas på grund av bland annat risk för neurotoxicitet [4,12].

Recidiv

Recidiv definieras vanligen som ny CDI med symtom och positiv diagnostik inom 2 till 8 veckor efter att den föregående episoden gått i klinisk regress. Återkommande lös avföring är inte automatiskt ett recidiv. Postinfektiös tarmfunktionsstörning, läkemedel och annan diarré är vanliga och ett NAAT-test kan förbli positivt.

Efter en första episod får ungefär 15 till 25 procent recidiv. Därefter ökar risken för ytterligare episoder. Ålder minst 65 år, ytterligare antibiotikabehandling, njursvikt och protonpumpshämmare har i metaanalys associerats med recidiv [13].

Vid första recidivet rekommenderas något av följande:

• fidaxomicin 200 mg två gånger dagligen i 10 dagar
• fidaxomicin i förlängt pulsschema, särskilt vid hög recidivrisk
• vancomycin i nedtrappat pulsschema, särskilt om standardkur med vancomycin tidigare givits
• vancomycin 125 mg fyra gånger dagligen i 10 dagar om den första episoden behandlades med metronidazol.

I EXTEND-studien hos patienter från 60 års ålder gav fidaxomicin 200 mg två gånger dagligen dag 1 till 5, därefter 200 mg varannan dag dag 7 till 25, varaktig klinisk utläkning hos 70 procent jämfört med 59 procent efter vancomycin i standarddos [14].

Ett praktiskt vancomycinschema är 125 mg fyra gånger dagligen i 10 till 14 dagar, därefter två gånger dagligen i 7 dagar, en gång dagligen i 7 dagar och slutligen varannan eller var tredje dag under 2 till 8 veckor. Exakt upplägg bör individualiseras och följa lokal behandlingsrutin, eftersom jämförande evidens för olika nedtrappningsscheman är begränsad.

Upprepade recidiv och fekal mikrobiotabehandling

Vid ett andra eller senare recidiv bör fekal mikrobiotabehandling, FMT eller en standardiserad mikrobiotabaserad produkt där sådan är godkänd och tillgänglig, övervägas efter att den akuta episoden behandlats med antibiotika [4,8].

Randomiserade studier visar klart bättre varaktig utläkning med FMT än med fortsatt vancomycinbehandling. I en koloskopistudie hade 90 procent utläkning efter FMT jämfört med 26 procent efter vancomycin [15]. I en dansk studie var klinisk symtomfrihet efter FMT med föregående vancomycin 92 procent, jämfört med 42 procent efter fidaxomicin och 19 procent efter vancomycin [16]. Äldre systematisk sammanställning fann symtomresolution hos omkring 85 procent, men studiernas metoder och kvalitet varierade [17].

FMT ska ges inom ett kvalitetssäkrat program med noggrant selekterade och testade donatorer eller kontrollerat bankmaterial. Screening ska omfatta relevanta tarmpatogener och multiresistenta bakterier samt bedömning av överförbara infektioner. Riskerna innefattar aspiration vid övre administreringsväg, procedurkomplikationer, överföring av infektion och okända långtidseffekter. Försiktighet krävs vid uttalad immunsuppression. Vid mycket svår immunsuppression avråder AGA från rutinmässig mikrobiotabehandling [8].

Standardiserade orala mikrobiotaprodukter har utvecklats internationellt. I ECOSPOR III minskade en renad sporprodukt recidiv inom 8 veckor från 40 till 12 procent efter avslutad antibiotikabehandling [18]. Godkännande och tillgänglighet varierar mellan länder och dessa resultat kan inte direkt överföras till alla FMT-preparat.

Bezlotoxumab

Bezlotoxumab är en monoklonal antikropp mot toxin B. Det behandlar inte den akuta infektionen och ska ges som tillägg till verksam antibiotikabehandling. Dosen är 10 mg/kg intravenöst som engångsinfusion under cirka 60 minuter.

I MODIFY I och II minskade bezlotoxumab recidiv inom 12 veckor från 28 till 17 procent respektive från 26 till 16 procent, utan förbättring av den initiala kliniska utläkningen [7]. Nyttan är störst när recidivrisken är hög, exempelvis vid tidigare CDI, hög ålder, immunsuppression eller svår episod.

Försiktighet krävs vid hjärtsvikt, eftersom fler allvarliga hjärtsviktsrelaterade händelser observerades hos patienter med tidigare hjärtsvikt. Behandlingen bör då endast ges om den förväntade nyttan överväger risken. Aktuell svensk tillgänglighet och regional finansiering måste kontrolleras.

Fulminant CDI

Fulminant CDI är ett akut livshotande tillstånd. Patienten ska vårdas där täta kontroller, snabb intensivvård och kirurgisk intervention är möjliga.

Ge:

• vancomycin 500 mg peroralt eller via nasogastrisk sond fyra gånger dagligen
• metronidazol 500 mg intravenöst var åttonde timme
• vid ileus, överväg vancomycin 500 mg i cirka 100 ml natriumklorid rektalt var sjätte timme som retentionlavemang, utöver peroral eller sondadministrerad vancomycin.

Intravenöst vancomycin behandlar inte CDI eftersom tillräcklig koncentration inte uppnås i tarmlumen. Fidaxomicin är otillräckligt studerat vid fulminant sjukdom.

Följ bukstatus, avföringsfrekvens, blodstatus, kreatinin, elektrolyter och laktat tätt. Sätt in tidig kirurgisk konsultation vid chock, organsvikt, peritonit, megakolon, perforation, snabbt stigande leukocyter eller laktat och utebliven förbättring. Kirurgbedömning ska inte skjutas upp tills patienten blivit irreversibelt instabil.

Standardingreppet är subtotal eller total kolektomi med bevarande av rektum och terminal ileostomi. Avlastande loopileostomi med kolonlavage och lokal vancomycinbehandling kan användas på erfarna centrum hos selekterade patienter. Metaanalys har inte visat någon säker mortalitetsskillnad mellan loopileostomi och kolektomi, och den sammanlagda kirurgiska mortaliteten var omkring 30 procent [19].

FMT kan övervägas på expertcentrum vid svår eller fulminant CDI som inte svarar på antibiotika, särskilt om kirurgi är olämplig, men evidensen är svagare än vid recidiverande CDI [8].

Samlade läkemedelsdoser

Uppföljning, prevention och prognos

Klinisk uppföljning

En minskning av avföringsfrekvens, buksmärta och feber förväntas vanligen inom några dagar. Full normalisering av avföringen kan ta längre tid. Om patienten inte förbättras efter 3 till 5 dagar ska följande omprövas:

• är diagnosen korrekt?
• har patienten ileus eller annan komplikation?
• når peroral behandling kolon?
• pågår annan diarréframkallande behandling?
• finns samtidig IBD, ischemisk kolit, cytomegalovirus eller annan infektion?
• krävs intensivvård, kirurgi eller expertbedömning för FMT?

Gör inte kontrollprov efter avslutad behandling. Följ i stället symtomen. Informera patienten om att söka vid återkomst av minst tre oformade avföringar per dygn, feber, ökande buksmärta eller försämrat allmäntillstånd.

Minskad recidivrisk

Undvik onödiga antibiotika efter CDI. Om systemisk antibiotikabehandling är nödvändig ska preparat med smalast lämpliga spektrum och kortast effektiva behandlingstid väljas.

Sekundärprofylax med peroralt vancomycin kan övervägas individuellt vid nödvändig systemisk antibiotikabehandling hos patienter med flera tidigare antibiotikautlösta recidiv eller mycket hög risk. En metaanalys, huvudsakligen av observationsstudier, fann lägre CDI-risk med profylax men evidenssäkerheten var låg [20]. En ofta använd regim är vancomycin 125 mg en gång dagligen under den systemiska antibiotikakuren och till 5 dagar efteråt. Rutinmässig profylax rekommenderas inte, och beslutet bör fattas tillsammans med infektionsspecialist eller klinisk mikrobiolog.

Prob­iotika rekommenderas inte rutinmässigt för behandling eller sekundärprevention. En Cochraneöversikt fann minskad risk för antibiotikaassocierad CDI i vissa preventionsstudier, särskilt när baslinjerisken var hög, men resultaten var heterogena och kan inte generaliseras mellan olika arter, stammar och doser. Allvarligt sjuka och immunsupprimerade patienter kan dessutom riskera fungemi eller bakteriemi av probiotiska organismer [21].

Vårdhygien

Patienter med misstänkt eller bekräftad CDI ska vårdas med kontaktsmittåtgärder, helst i enkelrum med egen toalett. Följ lokal vårdhygienisk rutin beträffande isoleringstid. Centrala åtgärder är:

• handtvätt med tvål och vatten efter patientkontakt och efter avtagna handskar
• handskar och skyddsförkläde vid direkt vård
• patientbunden utrustning när det är möjligt
• noggrann mekanisk rengöring
• sporicid ytdesinfektion enligt lokal rutin
• slutstädning efter utskrivning eller flytt
• antibiotikastyrning och aktiv utbrottsövervakning.

Alkoholbaserad handdesinfektion har otillräcklig effekt på sporer men ska i övrigt användas enligt ordinarie hygienrutiner. Systematiska data från akutsjukhus talar för att daglig rengöring av kontaktytor och slutstädning med klorbaserade medel kan minska CDI-incidensen, särskilt som del av åtgärdspaket [22].

Prognos

De flesta patienter med icke-fulminant CDI svarar på behandling. Prognosen försämras med hög ålder, njursvikt, hypoalbuminemi, uttalad leukocytos, högt laktat, hypotension, ileus och multiorgansvikt. Recidiv är den vanligaste komplikationen och medför upprepade antibiotikakurer, återinläggningar och betydande påverkan på livskvaliteten.

Efter klinisk utläkning kan lös avföring och bukbesvär kvarstå på grund av postinfektiös tarmfunktionsstörning. Sådana symtom ska inte behandlas som CDI utan förnyad klinisk bedömning. Upprepade positiva NAAT-resultat hos en patient utan typisk nytillkommen diarré talar oftare för kvarstående kolonisation än för behandlingskrävande infektion.

Källor

1. Di Bella S m.fl. Clostridioides difficile infection: history, epidemiology, risk factors, prevention, clinical manifestations, treatment, and future options. Clinical Microbiology Reviews 2024. PMID: 38421181
2. Crobach MJ m.fl. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the diagnostic guidance document for Clostridium difficile infection. Clinical Microbiology and Infection 2016. PMID: 27460910
3. Johnson S m.fl. Clinical Practice Guideline by the Infectious Diseases Society of America and Society for Healthcare Epidemiology of America: 2021 Focused Update Guidelines on Management of Clostridioides difficile Infection in Adults. Clinical Infectious Diseases 2021. PMID: 34164674
4. van Prehn J m.fl. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: 2021 update on the treatment guidance document for Clostridioides difficile infection in adults. Clinical Microbiology and Infection 2021. PMID: 34678515
5. Louie TJ m.fl. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. New England Journal of Medicine 2011. PMID: 21288078
6. Cornely OA m.fl. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infectious Diseases 2012. PMID: 22321770
7. Wilcox MH m.fl. Bezlotoxumab for Prevention of Recurrent Clostridium difficile Infection. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 28121498
8. Peery AF m.fl. AGA Clinical Practice Guideline on Fecal Microbiota-Based Therapies for Select Gastrointestinal Diseases. Gastroenterology 2024. PMID: 38395525
9. Smits WK m.fl. Clostridium difficile infection. Nature Reviews Disease Primers 2016. PMID: 27158839
10. Finn E m.fl. Burden of Clostridioides difficile infection, a systematic review of the epidemiology of primary and recurrent CDI. BMC Infectious Diseases 2021. PMID: 34016040
11. Gilligan PH. Optimizing the Laboratory Diagnosis of Clostridium difficile Infection. Clinics in Laboratory Medicine 2015. PMID: 26004644
12. Beinortas T m.fl. Comparative efficacy of treatments for Clostridium difficile infection: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Infectious Diseases 2018. PMID: 30025913
13. Deshpande A m.fl. Risk factors for recurrent Clostridium difficile infection: a systematic review and meta-analysis. Infection Control and Hospital Epidemiology 2015. PMID: 25626326
14. Guery B m.fl. Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older: a randomised, controlled, open-label, phase 3b/4 trial. Lancet Infectious Diseases 2018. PMID: 29273269
15. Cammarota G m.fl. Randomised clinical trial: faecal microbiota transplantation by colonoscopy versus vancomycin for the treatment of recurrent Clostridium difficile infection. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2015. PMID: 25728808
16. Hvas CL m.fl. Fecal Microbiota Transplantation Is Superior to Fidaxomicin for Treatment of Recurrent Clostridium difficile Infection. Gastroenterology 2019. PMID: 30610862
17. Drekonja D m.fl. Fecal Microbiota Transplantation for Clostridium difficile Infection: A Systematic Review. Annals of Internal Medicine 2015. PMID: 25938992
18. Feuerstadt P m.fl. SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35045228
19. Shellito AD, Russell MM. Diverting Loop Ileostomy for Clostridium Difficile Colitis: A Systematic Review and Meta-analysis. American Surgeon 2020. PMID: 33284670
20. Maraolo AE m.fl. Oral Vancomycin Prophylaxis for Primary and Secondary Prevention of Clostridioides difficile Infection in Patients Treated with Systemic Antibiotic Therapy: A Systematic Review, Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis. Antibiotics 2022. PMID: 35203786
21. Goldenberg JZ m.fl. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 29257353
22. Louh IK m.fl. Clostridium Difficile Infection in Acute Care Hospitals: Systematic Review and Best Practices for Prevention. Infection Control and Hospital Epidemiology 2017. PMID: 28300019