Fibrotic NASH Index (FNI)

Klinisk bakgrund

Fibrotic NASH Index (FNI) fyller en specifik lucka i handläggningen av metabol leversjukdom: behovet av ett enkelt, billigt och laboratoriebaserat screeningverktyg som kan identifiera patienter med fibrotisk NASH, det vill säga steatohepatit med signifikant fibros (fibrosstadium F≥2 och aktivitetsscore MAS≥4). Det är denna grupp som har hög risk för progression till cirrhos och leverrelaterad mortalitet, och som bör remitteras för leverbiopsi och eventuellt farmakologisk behandling.

Instrument som FIB-4 har länge rekommenderats för riskstratifiering vid misstänkt MASLD, men FIB-4 är framtaget för att identifiera avancerad fibros (F3–F4), inte för att diagnosticera fibrotisk steatohepatit som sådan. I en head-to-head-jämförelse presterade FNI signifikant bättre än FIB-4 just för fibrotisk MASH som mål, medan FIB-4 var överlägset för avancerad fibros [2]. FNI är således inte en ersättare för FIB-4 i alla situationer, utan ett komplement när frågan är specifikt om patienten har fibrotisk steatohepatit och inte enbart fibros.

Beräkning av Fibrotic NASH Index

FNI beräknas som en logistisk funktion av tre rutinlaboratorievärden:

$$\text{FNI} = \frac{e^{xb}}{1 + e^{xb}}$$

där $xb = -10{,}33 + 2{,}54 \times \ln(\text{ASAT}) + 3{,}86 \times \ln(\text{HbA1c}) - 1{,}66 \times \ln(\text{HDL})$

Här är ASAT i U/L, HbA1c i procent och HDL-kolesterol i mg/dL. HDL måste anges i mg/dL, inte i mmol/L. Vid konvertering från svenska laboratorievärden gäller: $\text{HDL (mg/dL)} = \text{HDL (mmol/L)} \times 38{,}67$. En patient med HDL 1,0 mmol/L har således 38,7 mg/dL. Förbiseende av detta är den i särklass vanligaste felkällan vid klinisk användning.

Härledningskohorten utgjordes av 264 patienter med morbid obesitas (genomsnittligt BMI omkring 45) som genomgick intraoperativ leverbiopsi vid obesitaskirurgi i Rom, Italien [1]. Fibrotisk NASH definierades som NASH med NAFLD activity score (NAS) ≥4 och fibrosstadium ≥2 enligt MASH CRN-klassifikationen. Modellens variabler valdes genom bootstrapping-baserad stegvis logistisk regression med 2000 bootstrap-samplingar. Tre externa kohorter användes för validering: en finsk kohort (n=370), en italiensk kohort (n=947) och en brittisk kohort (n=5368), alla med hög risk för NAFLD [1].

Tolkning i praktiken

FNI ger en sannolikhet mellan 0 och 1 och tolkas i tre band:

Trösklarna valdes för att uppnå minst 89 procents sensitivitet vid uteslutning (FNI <0,10) respektive minst 90 procents specificitet vid bekräftelse (FNI ≥0,33). Det låga bekräftelsevärdet på 0,33 ska alltså förstås som ett tröskelvärde för hög specificitet, inte som en hög sannolikhet. Positivt prediktivt värde vid bekräftelse varierade kraftigt mellan kohorterna, från 0,12 till 0,57, vilket reflekterar att prevalensen av fibrotisk NASH påverkar hur stor andel av bekräftade fall som verkligen har sjukdomen [1].

Validering och prestanda

I härledningskohorten uppnådde FNI en AUROC på 0,78 [1]. I de tre externa valideringskohorterna varierade AUROC mellan 0,80 och 0,95, med sensitivitet 0,87 till 1,0 vid uteslutningströskeln och specificitet 0,73 till 0,94 vid bekräftelsetröskeln. Negativt prediktivt värde var genomgående högt, 0,99 till 1,0, medan positivt prediktivt värde var lägre och mer variabelt [1].

I en självständig jämförande studie på 1 005 patienter med histologiskt bevisad MASLD vid hepatologiska specialistmottagningar i Frankrike, Belgien och Kina uppnådde FNI en AUROC på 0,709 (95% KI 0,677–0,741) för fibrotisk MASH, vilket var signifikant bättre än FIB-4 (AUROC 0,662, p = 0,019) [2]. Studiens population hade en fibrotisk MASH-prevalens på 41,8 procent, medianålder 57 år och median-BMI 31 kg/m², vilket reflekterar en mer heterogen specialistpopulation än härledningskohorten. FNI var underlägset bildbaserade tester som FAST (AUROC 0,774) och specialiserade blodprov som MACK-3 (AUROC 0,772), men behöll fördelen av att kräva endast tre allmänna laboratorieprover [2].

En prospektiv multicenterstudie bland 245 patienter med typ 2-diabetes och biopsistadad MASLD (QUID-NASH) genomförde en head-to-head-jämförelse mellan FNI, FAST, MAST och MEFIB [3]. Studiens huvudfynd var att bildbaserade tester (FAST och MAST) presterade bättre än FNI för fibrotisk MASH i denna population, och författarna konstaterade att FNI:s originaltrösklar kan behöva anpassas för diabetespopulationen. Studien understryker att FNI är ett screeninginstrument för primärvård och diabetesmottagningar, inte ett substitut för bildbaserad utredning vid specialistmottagning.

Begränsningar

FNI är framtaget för patienter med metabol risk, i första hand vid obesitas och typ 2-diabetes. Det är inte validerat för allmänbefolkningen eller för patienter utan metabola riskfaktorer. Härledningskohorten bestod uteslutande av patienter med morbid obesitas som genomgick bariatrisk kirurgi, vilket innebär en vald population som kan skilja sig från typiska primärvårdspatienter vad gäller BMI-spektrum och komorbiditet.

Instrumentet diagnosticerar fibrotisk steatohepatit, inte avancerad fibros isolerat. En patient kan ha signifikant fibros utan steatohepatit och därmed inte uppfylla FNI:s målkriterier, varvid FNI kan underskatta risk. För bedömning av enbart fibrosstadium kvarstår FIB-4 och transient elastografi som förstahandsverktyg, enligt etablerade riktlinjer [4].

Ett praktiskt problem är att formeln använder HDL i mg/dL, medan svenska och europeiska laboratorier rapporterar i mmol/L. Felkonvertering kan ge markant missvisande resultat, särskilt vid låga HDL-värden där logaritmen är känslig.

FNI ska inte användas vid kända andra leversjukdomar (autoimmun hepatit, kronisk hepatit B eller C, alkohol-inducerad leversjukdom) eftersom ASAT och HDL påverkas av andra mekanismer än metabol steatos. Det har inte heller validerats för barn, gravida eller patienter med dekompenserad cirrhos.

De nuvarande riktlinjerna för MASLD-stratifiering, sammanställda i en systematisk översikt av nio publicerade vårdvägar, föreslår genomgående FIB-4 och transient elastografi som stegvisa instrument och nämner inte FNI i sina algoritmer [4]. FNI är alltså ett komplementärt verktyg som ännu inte implementerats i standardiserade remissvägar.

Källor

1. Tavaglione F m.fl. Development and Validation of a Score for Fibrotic Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2023;21(6):1523–1532. PMID: 35421583
2. Fichez J m.fl. Non-invasive tests for fibrotic MASH for reducing screen failure in therapeutic trials. JHEP Rep 2025;7(4):101351. PMID: 40212791
3. Castéra L m.fl. Prospective head-to-head comparison of non-invasive scores for diagnosis of fibrotic MASH in patients with type 2 diabetes. J Hepatol 2024;81(2):195–206. PMID: 38548067
4. van Eekhout KMA m.fl. Care Pathways for Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A State-of-the-Art Review. Liver Int 2026;46(4). PMID: 41852336