Kardio-onkologi: kardiotoxicitet vid cancerbehandling

Sammanfattning

Flera av de mest effektiva cancerbehandlingarna kan skada hjärta och kärl. Antracykliner och HER2-hämmare ger hjärtsvikt och asymptomatisk nedsättning av vänsterkammarfunktionen, VEGF-hämmare ger hypertoni, flera tyrosinkinashämmare förlänger QT-tiden, BTK-hämmare ger förmaksflimmer, fluoropyrimidiner kan utlösa kranskärlsspasm, immuncheckpointhämmare kan ge myokardit och strålbehandling mot bröstkorgen ger kranskärls- och klaffsjukdom flera år senare [1,3,17,18,21,35]. Målet i kardio-onkologi är att cancerpatienten ska kunna få den behandling som behövs, och att hjärtskada upptäcks och behandlas så tidigt att behandlingen kan fortsätta [1].

Grunden är en strukturerad riskskattning innan behandlingen startar. HFA-ICOS-modellen delar in patienten i låg, medelhög, hög eller mycket hög risk per läkemedelsklass utifrån tidigare hjärtsjukdom, ejektionsfraktion, ålder, riskfaktorer och tidigare antracyklin- eller strålbehandling [3]. Vid baslinjen tas EKG, ekokardiografi (med global longitudinell strain, GLS) samt troponin och NT-proBNP. Cancerbehandlingsrelaterad kardiell dysfunktion (cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD) definieras enligt IC-OS 2022 med symtom, ejektionsfraktion, relativ GLS-minskning över 15 procent och biomarkörstegring, och graderas från mild till svår [2]. Tidig upptäckt lönar sig: efter antracyklin inträffar nästan all dysfunktion inom första året, och full återhämtning av ejektionsfraktionen förekommer oftare när hjärtsviktsbehandling startar tidigt och sågs inte alls när den startade mer än sex månader efter avslutad kemoterapi [5,25].

Evidensen för förebyggande läkemedel är blandad. ESC 2022 föreslår att ACE-hämmare eller ARB, betablockare och statin övervägs vid hög risk, men randomiserade studier ger motstridiga resultat: candesartan minskade LVEF-fallet i PRADA, atorvastatin minskade dysfunktion i STOP-CA men inte i PREVENT, och karvedilol var neutralt i CECCY [1,28,29,32,33]. Av ESC-riktlinjens 156 klass I-rekommendationer har 3 procent högsta evidensnivå och 76 procent bygger på expertkonsensus [9]. Övervakningsschema och förebyggande behandling bör därför anpassas till patientens verkliga risk i samråd med onkologen.

I primärvården och på internmedicin handlar arbetet om att känna igen den som får eller har fått kardiotoxisk behandling, behandla blodtryck, lipider, diabetes och rökning, ha låg tröskel för ekokardiografi och NT-proBNP vid andfåddhet hos canceröverlevare [4], och kontakta onkologen samma dag vid bröstsmärta under fluoropyrimidinbehandling, misstänkt myokardit under checkpointhämmare, synkope eller QTc på 500 ms eller mer [12,17,18].

Bakgrund och epidemiologi

Kardio-onkologi uppstod som disciplin när allt fler överlevde sin cancer och biverkningarna av behandlingen blev en egen dödsorsak. ESC publicerade 2022 de första riktlinjerna som täcker hela området, utarbetade tillsammans med European Hematology Association, European Society for Therapeutic Radiology and Oncology och International Cardio-Oncology Society (IC-OS) [1]. Dokumentet täcker riskskattning, övervakning, prevention och behandling för alla större läkemedelsklasser, och en gemensam definition av kardiovaskulär toxicitet publicerades av IC-OS [2]. ASCO publicerade 2017 en riktlinje om prevention och övervakning av hjärtdysfunktion hos vuxna canceröverlevare [4].

Risken beror på tre saker: behandlingen (läkemedelsklass, dos, kombinationer, tidigare exponering), patienten (tidigare hjärtsjukdom, ålder, hypertoni, diabetes, njursjukdom, rökning, övervikt) och tiden. Antracyklinskada är dosberoende. I en analys av tre randomiserade studier uppskattades 26 procent få doxorubicinrelaterad hjärtsvikt vid kumulativ dos 550 mg/m², långt över den äldre uppskattningen på 7 procent, och patienter över 65 år hade högre risk redan efter 400 mg/m² [6]. I en prospektiv kohort om 2 625 patienter som fick antracyklinbaserad behandling utvecklade 9 procent kardiotoxicitet (LVEF-fall över 10 procentenheter till under 50 procent), mediantiden från avslutad kemoterapi var 3,5 månader och 98 procent av fallen kom inom första året. Dos och LVEF vid behandlingens slut var oberoende prediktorer [5]. Hos HER2-positiva patienter som fick trastuzumab efter doxorubicin och cyklofosfamid var treårsrisken för hjärtsvikt av klass III eller IV eller hjärtdöd 4,1 procent i NSABP B-31 och 2,9 procent i N9831 [7].

Skadan kan också komma sent. Bland 14 358 femårsöverlevare efter barn- och ungdomscancer hade överlevarna jämfört med 3 899 syskon hazardkvot 5,9 för hjärtsvikt, 5,0 för hjärtinfarkt, 6,3 för perikardsjukdom och 4,8 för klaffavvikelser, och den kumulativa incidensen steg fram till 30 år efter diagnos [35].

Riktlinjernas evidensbas är svag. Av ESC-riktlinjens klass I-rekommendationer vilar 76 procent på nivå C och 3 procent på nivå A [9], och flera bedömare anser att övervakningsschemana går längre än vad data stöder [8,9]. Det påverkar hur rekommendationerna ska läsas: de är bästa tillgängliga konsensus, inte bevisade standarder.

Baslinjebedömning före behandling

Riskskattning med HFA-ICOS

HFA-ICOS-formulären är utformade för sju läkemedelsklasser: antracykliner, HER2-riktade läkemedel, VEGF-hämmare, BCR-ABL-hämmare vid kronisk myeloisk leukemi, proteasomhämmare och immunmodulerande läkemedel vid myelom, kombinerad RAF- och MEK-hämning och androgendeprivation [3]. För varje riskfaktor anges en vikt: mycket hög, hög, medel 2 eller medel 1. Regeln är enkel [3]:

• Ingen riskfaktor, eller en enda medel 1-faktor: låg risk.
• Medelfaktorer med sammanlagt 2 till 4 poäng: medelhög risk.
• Medelfaktorer med sammanlagt minst 5 poäng, eller någon högriskfaktor: hög risk.
• Någon mycket hög riskfaktor: mycket hög risk.

Tabellen sammanfattar de faktorer som förekommer i formulären för de tre vanligaste läkemedelsgrupperna. Faktorer som saknas i en kolumn ingår inte i den proformen.

Exempel: en 66-årig kvinna med hypertoni (medel 1), diabetes (medel 1), BMI 32 (medel 1) och ålder 65 till 79 (medel 2) har 5 poäng och hamnar i hög risk före antracyklin. Utan åldersfaktorn hade hon haft 3 poäng och medelhög risk [3].

Författarna anger som vägledning att risken för kardiotoxicitet är ungefär under 2 procent vid låg risk, 2 till 9 procent vid medelhög, 10 till 19 procent vid hög och 20 procent eller mer vid mycket hög risk. Siffrorna bygger på expertbedömning och är inte validerade [3].

Figur 1. Vägledande förväntad risk för kardiotoxicitet i de fyra HFA-ICOS-riskgrupperna [3].

För androgendeprivation vid prostatacancer används i stället vanliga risksystem för aterosklerotisk sjukdom: tioårsrisk under 10 procent räknas som låg, 10 till 19 procent som medelhög och 20 procent eller mer som hög risk, och tidigare hjärt-kärlsjukdom innebär hög risk [3]. Se kardiovaskulär riskskattning och primärprevention.

Undersökningar vid baslinjen

Riskformulären kan fyllas i av onkologen när beslutet om behandling är fattat och får inte fördröja cancerbehandlingen. Vid akuta onkologiska tillstånd startas behandlingen först och riskskattningen görs när patienten är stabil [3]. Hög och mycket hög risk föranleder remiss till kardiolog, helst vid en kardio-onkologisk mottagning, för att optimera hjärtsjukdom och riskfaktorer och planera övervakning [3].

Alla patienter som ska få checkpointhämmare eller CAR-T-cellsbehandling bör ha ekokardiografi, EKG, troponin och natriuretisk peptid som referens, eftersom det saknas underlag för att identifiera högriskpatienter vid dessa behandlingar [3].

Definition av cancerbehandlingsrelaterad kardiell dysfunktion

IC-OS konsensusdefinition, som ESC använder, delar in CTRCD i symtomatisk och asymptomatisk form [2].

Biomarkörstegring definieras som troponin I eller T över 99:e percentilen, BNP 35 pg/mL eller mer, eller NT-proBNP 125 pg/mL eller mer (pg/mL motsvarar ng/L), alternativt en ny stigning från baslinjen utöver analysens biologiska och analytiska variation [2]. Äldre definitioner byggde främst på LVEF-fall. IC-OS tillför GLS och biomarkörer, vilket gör det möjligt att gradera även dysfunktion med bevarad ejektionsfraktion. Ett relativt GLS-fall på 10 till 15 procent tidigt under behandling har i en systematisk översikt varit den bästa prediktorn för senare LVEF-fall eller hjärtsvikt [22].

Kardiotoxicitet per behandling

Tabellen visar de viktigaste kardiovaskulära effekterna per läkemedelsgrupp enligt HFA-ICOS och ESC [1,3].

Antracykliner

Antracyklinskada är dosberoende och i stor utsträckning bestående. I en stor prospektiv kohort kom nästan alla fall av LVEF-baserad kardiotoxicitet under första året, men en del uppträder år senare, särskilt hos barn och unga som överlevt cancer [5,35]. LVEF är ett trubbigt instrument: i den analys som ledde till att risken omvärderades hade över hälften av dem som fick doxorubicinrelaterad hjärtsvikt ett LVEF-fall på under 30 procent under studien, och författarna drog slutsatsen att LVEF är en otillräcklig prediktor för hjärtsvikt [6]. Därför kombineras LVEF med GLS och biomarkörer (se Övervakning).

HFA-ICOS ser tidigare antracyklinexponering, tidigare strålning mot vänster bröstkorgshalva, LVEF under 50 procent och ålder 80 år eller mer som högriskfaktorer, och hjärtsvikt eller kardiomyopati som mycket hög riskfaktor [3]. Hos patienter med hög risk föreslår ESC att dexrazoxan eller liposomal antracyklin övervägs tillsammans med ACE-hämmare eller ARB, betablockare och statin, men evidensen för varje enskild åtgärd är begränsad (se Prevention) [1].

HER2-hämmare

Trastuzumab förbättrade sjukdomsfri överlevnad avsevärt i de adjuvanta studierna (hazardkvot 0,48), men till priset av hjärtsvikt av klass III eller IV eller hjärtdöd hos 4,1 procent (NSABP B-31) och 2,9 procent (N9831) efter tre år, i regimer där doxorubicin och cyklofosfamid följdes av paklitaxel tillsammans med trastuzumab [7]. Risken är högst efter antracyklin och lägre med regimer utan antracyklin, och andra HER2-riktade läkemedel såsom tukatinib och trastuzumab emtansin har låg risk för CTRCD [9]. HFA-ICOS räknar antracyklin före HER2-behandling som medel 1-faktor, och som högriskfaktor om antracyklin och trastuzumab ges samtidigt [3].

För adjuvant och neoadjuvant behandling och för första året vid metastaserad sjukdom rekommenderar ESC ekokardiografi vid baslinjen, efter 3, 6, 9 och 12 månader och 12 månader efter avslutad behandling, både vid låg och hög risk. Troponin och natriuretisk peptid rekommenderas vid baslinjen hos högriskpatienter och kan mätas vid samma tidpunkter samt 3 och 12 månader efter behandlingen [9]. ASCO:s riktlinje är mindre omfattande och förordar upprepad ekokardiografi bara vid hög risk och inga biomarkörer [9]. Sju av de nio ESC-rekommendationerna för övervakning vid HER2-behandling bygger på evidensnivå C [9].

Vid asymptomatisk CTRCD med LVEF minst 40 procent kan HER2-behandlingen fortsätta tillsammans med hjärtsviktsbehandling och tätare uppföljning. Vid symtomatisk måttlig eller svår CTRCD, eller asymptomatisk dysfunktion med LVEF under 40 procent, pausas behandlingen [9]. Beslutet om återstart efter paus fattas gemensamt av kardiolog och onkolog.

VEGF-hämmare och hypertoni

Hypertoni är en av de viktigaste biverkningarna av VEGF-hämmare (sunitinib, pazopanib, sorafenib, axitinib, kabozantinib, lenvatinib, bevacizumab, ramucirumab m.fl.). Blodtrycksstegringen är proportionell mot graden av VEGF-hämning och liknar preeklampsi, med endotelin-1, minskad kväveoxidbildning, saltkänslighet och minskad kapillärtäthet som delförklaringar [10]. Hypertoni är en högriskfaktor i HFA-ICOS för VEGF-hämmare [3].

Praktiskt innebär det:

• Blodtrycket optimeras före start. Enligt ESC är behandlingsgränsen 140/90 mmHg, och 130/80 mmHg hos patienter med hög kardiovaskulär risk. ESC anger också att cancerbehandlingen pausas vid blodtryck på 180/110 mmHg eller mer [1].
• Tät blodtrycksuppföljning under första cykeln och därefter regelbundet, gärna med hemmamätning.
• ACE-hämmare, ARB och dihydropyridinkalciumantagonist är vanliga förstahandsval, i övrigt enligt ordinarie hypertoniprinciper. Icke-dihydropyridiner (verapamil, diltiazem) hämmar CYP3A4 och kan höja koncentrationen av flera tyrosinkinashämmare och bör därför undvikas.
• Vid allvarlig hypertoni reduceras eller pausas VEGF-hämmaren i samråd med onkologen, eftersom blodtrycksstegringen följer dosen [10].
• Hjärtsvikt, ischemi och QTc-förlängning förekommer också och ingår i HFA-ICOS-formulären [3].

Se hypertoni för allmän behandling.

Tyrosinkinashämmare och QT-förlängning

En metaanalys av 18 randomiserade studier med 6 548 patienter visade att VEGFR-hämmande tyrosinkinashämmare gav relativ risk 8,66 för QTc-förlängning av alla grader och 2,69 för högt gradererad förlängning. Absolut förekom förlängning av alla grader hos 4,4 procent och hög grad hos 0,83 procent. Bara sunitinib och vandetanib gav signifikant ökad risk, och inga fler allvarliga arytmier inklusive torsades de pointes sågs vid högt gradererad förlängning i studierna [11]. I en retrospektiv kohort från Mayo Clinic om 618 patienter hade 28,8 procent QTc-förlängning (Fridericia, 450 ms eller mer hos män och 470 ms eller mer hos kvinnor) vid minst en tyrosinkinashämmare, oftast vid nilotinib (38,7 procent) och dasatinib (41,7 procent). Livshotande toxicitet förekom vid 1,7 procent av behandlingarna och bestod av kammartakykardi (9 fall), plötslig hjärtdöd (3 fall) och torsades de pointes (2 fall). Behandlingen avbröts vid 68 procent av förlängningarna [12].

Hantering:

• EKG med QTc (helst Fridericia, samma formel vid varje mätning) vid baslinjen och efter start eller dosändring. HFA-ICOS räknar QTc 480 ms eller mer som högriskfaktor och 450 till 480 ms hos män respektive 460 till 480 ms hos kvinnor som medel 2 [3].
• Korrigera kalium, magnesium och kalcium och se över andra QT-förlängande läkemedel som ofta ges vid cancer, till exempel 5-HT3-antagonister (ondansetron), vissa neuroleptika, makrolider och azolantimykotika.
• Enligt ESC innebär QTcF på 480 till 500 ms att reversibla orsaker korrigeras, andra QT-förlängande läkemedel begränsas och EKG följs tätt [1]. Vid QTcF över 500 ms avgörs tillsammans med onkologen om den misstänkta substansen ska pausas eller dosreduceras; i Mayo-serien avbröts behandlingen vid 68 procent av förlängningarna [12].
• Familjär anamnes, tidigare synkope och ärftligt långt QT-syndrom ska efterfrågas. Se långt QT-syndrom och torsades de pointes.

BTK-hämmare och förmaksflimmer

Ibrutinib ger förmaksflimmer. I en poolad analys av fyra randomiserade registreringsstudier med 1 505 patienter med kronisk lymfatisk leukemi eller mantelcellslymfom var förekomsten 6,5 procent efter 16,6 månader med ibrutinib mot 1,6 procent med jämförelsebehandling, och 10,4 procent vid 36 månaders uppföljning. Ibrutinib, tidigare förmaksflimmer och ålder 65 år eller äldre var oberoende riskfaktorer, flera förmaksflimmerepisoder var vanligare med ibrutinib, och 85,7 procent av dem med förmaksflimmer fortsatte behandlingen [13]. I en kanadensisk populationsstudie hade ibrutinibbehandlade tre år efter start 22,7 procent förmaksflimmerrelaterad vårdkontakt mot 11,7 procent hos matchade kontroller som fått kemoterapi, blödning 8,8 mot 3,1 procent (hazardkvot 2,58) och hjärtsvikt 7,7 mot 3,6 procent, medan stroke och hjärtinfarkt inte ökade signifikant [14]. I en jämförande randomiserad studie hade zanubrutinib färre hjärthändelser än ibrutinib vid recidiverande kronisk lymfatisk leukemi [15]. En metaanalys av 17 fas 3-studier med 6 799 patienter fann riskkvot 1,66 för icke-fatala ischemiska kardiovaskulära händelser vid BTK-hämmare, men utan möjlighet att justera för konkurrerande risker [16]. BTK-hämmare påverkar dessutom trombocytfunktionen och är förknippade med hypertoni [16].

Praktiskt: tidigare förmaksflimmer ska väga in i valet av BTK-hämmare, blodtrycket kontrolleras, och förmaksflimmer under behandling handläggs enligt ordinarie principer (se förmaksflimmer) med särskild uppmärksamhet på blödningsrisken, trombocyttalet och läkemedelsinteraktioner. Beslut om antikoagulantia och om byte av BTK-hämmare tas tillsammans med hematologen.

Fluoropyrimidiner och kranskärlsspasm

5-fluorouracil är efter antracyklinerna det cytostatikum som oftast ger kardiotoxicitet, med bröstsmärta, akut koronart syndrom/hjärtinfarkt och död; kranskärlsspasm är en av de föreslagna mekanismerna [17]. Gruppen fluoropyrimidiner omfattar även kapecitabin. Symtomen kommer ofta under infusionen. Åtgärder när patienten får bröstsmärta under behandling:

• Avbryt infusionen, ta EKG och troponin och behandla som akut koronart syndrom tills annat är visat [17].
• Nitrater och kalciumantagonist kan häva symtomen vid spasm; kranskärlsangiografi bedöms utifrån klinisk bild och EKG, eftersom samtidig kranskärlssjukdom bör utredas och behandlas [17].
• Om symtomen kan tillskrivas fluoropyrimidinen är en behandlingsregim utan fluoropyrimidin ofta säkrast. Behöver läkemedlet ändå ges igen krävs ett informerat beslut av onkolog, kardiolog och patient, förbehandling med kalciumantagonist och nitrat samt noggrann övervakning; underlaget består av fallserier och inga randomiserade studier finns [17].

Se vasospasm i kranskärl för diagnostik och behandling.

Immuncheckpointhämmare och myokardit

Myokardit efter immuncheckpointhämmare är ovanlig men dödlig. I ett åttacentersregister var prevalensen 1,14 procent bland behandlade, mediantiden till debut 34 dagar efter start, och kombinationsbehandling med två checkpointhämmare var mycket vanligare hos fallen (34 mot 2 procent). Av 35 patienter fick 16 (46 procent) allvarliga kardiella händelser (kardiovaskulär död, kardiogen chock, hjärtstopp eller komplett AV-block), 38 procent av dessa med normal ejektionsfraktion, och troponin T på 1,5 ng/mL eller mer gav fyra gånger högre risk. Över hälften av patienterna hade inga andra immunrelaterade biverkningar [18].

Praktiskt:

• Tänk på diagnosen vid bröstsmärta, andfåddhet, palpitationer, synkope eller oförklarlig trötthet och muskelsvaghet under pågående eller nyligen avslutad behandling. Myokardit förekommer ofta tillsammans med myosit, så ta CK och bedöm andningsmuskulaturen [20].
• Troponin och EKG är förstahandsundersökningar. IC-OS kräver patologisk diagnos eller troponinstegring tillsammans med ett huvudkriterium (hjärt-MR som uppfyller modifierade Lake Louise-kriterier) eller två mindre kriterier [2]. Normal ejektionsfraktion utesluter inte myokardit [18]. Se akut myokardit.
• ESC rekommenderar troponin vid baslinjen, före dos 2, 3 och 4 och därefter var tredje dos, men screeningvärdet är omstritt på grund av falskt positiva svar [8].
• Behandlingen består i att checkpointhämmaren avbryts och att högdos kortikosteroid ges tidigt. I ett internationellt register med 126 steroidbehandlade patienter (retrospektivt, hypotesgenererande) var intravenös metylprednisolon 1 000 mg dagligen kopplad till lägre risk för allvarliga kardiella händelser än låg dos, och insättning inom 24 timmar efter inläggning till lägre risk än senare insättning; tidpunkten verkade väga tyngre än dosen [19]. Lägre steroiddos var också kopplad till fler allvarliga kardiella händelser i det åttacentersregister som nämns ovan [18]. Svåra fall med arytmi, chock eller AV-block vårdas på enhet med tillgång till intensivvård.
• Vid steroidresistens har abatacept och ruxolitinib prövats. En fransk serie om 40 patienter med myokardit, varav de flesta med samtidig myosit, rapporterade lägre dödlighet i myotoxicitet (3,4 procent mot 60 procent) hos de 30 som fick abatacept, ruxolitinib och aktiv screening för andningsmuskelsvikt, men serien är icke-randomiserad och hypotesgenererande [20].

Strålbehandling

Strålning mot hjärtat ger kranskärlssjukdom, klaffsjukdom, perikardit och kardiomyopati, ofta med lång latens. I ett svenskt och danskt fall-kontrollmaterial om 2 168 kvinnor som strålbehandlats för bröstcancer 1958 till 2001 ökade frekvensen av större kranskärlshändelser linjärt med 7,4 procent per Gy medeldos mot hjärtat, utan synbar tröskel. Ökningen började inom 5 år och fortsatte i över 20 år, och den relativa ökningen var lika stor hos kvinnor med och utan hjärtriskfaktorer [21]. Eftersom behandlingarna är äldre skiljer sig dosfördelningen med modern teknik, men sambandet mellan hjärtdos och risk var linjärt. Hos barn och ungdomar med cancer ökade en hjärtdos på 1 500 cGy eller mer risken för hjärtsvikt, hjärtinfarkt, perikardsjukdom och klaffavvikelser två- till sexfaldigt [35]. Den som strålbehandlats mot bröstkorgen har därför ett skäl till strikt prevention av ateroskleros och regelbunden bedömning av klaffar och kranskärl långt efter behandlingen.

Övriga läkemedelsgrupper

Karfilzomib ger hjärtsvikt och hypertoni, och lenalidomid och pomalidomid ger framför allt ventrombos och arteriell trombos [3]. ESC föreslår natriuretisk peptid före varje cykel under de sex första bortezomibcyklerna och ekokardiografi var tredje cykel vid karfilzomib, vilket har kritiserats som svagt underbyggt [8]. Androgendeprivation ökar risken för ateroskleros, diabetes och hypertoni, och hanteras med vanlig primärprevention [3].

Övervakning under och efter behandling

Övervakningens syfte är att hitta CTRCD innan den ger symtom, så att behandlingen kan justeras och hjärtsviktsbehandling startas. Schemat avgörs av läkemedlet och riskgruppen.

flowchart TD
A["Cancerdiagnos där potentiellt kardiotoxisk behandling planeras"] --> B["Baslinje: anamnes, blodtryck, EKG, ekokardiografi med GLS,<br>troponin och NT-proBNP, lipider, HbA1c, eGFR"]
B --> C["HFA-ICOS-riskgrupp per läkemedelsklass"]
C -->|Låg| D["Standardkontroller enligt behandlingsprotokoll"]
C -->|Medelhög| E["Tätare kontroller,<br>överväg kardio-onkologisk bedömning"]
C -->|Hög eller mycket hög| F["Kardio-onkologisk bedömning före start:<br>optimera hjärtsjukdom och riskfaktorer,<br>överväg prevention, planera övervakning"]
D --> G["Övervakning under behandling:<br>symtom, blodtryck, EKG, ekokardiografi med GLS<br>och biomarkörer enligt läkemedel"]
E --> G
F --> G
G -->|Ingen dysfunktion| H["Fortsätt övervakning,<br>ekokardiografi inom 12 månader efter avslutad behandling"]
G -->|Ny dysfunktion eller toxicitet| I["Gradera CTRCD enligt IC-OS:<br>symtom, LVEF, GLS och biomarkörer"]
I --> J["Behandla hjärtsvikt eller toxicitet och besluta tillsammans<br>med onkolog om behandlingen pausas, fortsätter eller byts"]

Figur 2. Övergripande handläggning från baslinje till uppföljning vid kardiotoxisk cancerbehandling, efter ESC 2022 och HFA-ICOS [1,3].

Ekokardiografi och GLS

ESC rekommenderar ekokardiografi med ejektionsfraktion (3D-teknik om sådan finns) och GLS [1]. GLS bör mätas med samma programvara vid varje undersökning, eftersom värdena skiljer sig mellan tillverkare [39]. Ett relativt fall över 15 procent från baslinjen räknas som avvikande i IC-OS definition [2]. Patienterna i SUCCOUR-studien hade vid baslinjen GLS på -20,6 ± 2,4 procent [23]. Läs mer i deformation och strain.

SUCCOUR randomiserade 331 antracyklinbehandlade patienter med ytterligare en riskfaktor för hjärtsvikt till att få kardioprotektiv behandling efter relativt GLS-fall på minst 12 procent eller efter LVEF-fall över 10 procentenheter. Det primära effektmåttet (LVEF-förändring efter ett år) skilde sig inte åt, men CTRCD enligt studiens kriterier förekom hos 5,8 procent i GLS-armen mot 13,7 procent i LVEF-armen (p = 0,02; 307 analyserade patienter) [23].

Biomarkörer

I en metaanalys av 61 studier med 5 691 patienter hade patienter med förhöjt troponin under kemoterapi eller HER2-behandling oddskvot 11,9 för vänsterkammardysfunktion. Troponin hade negativt prediktivt värde 93 procent. Natriuretiska peptider steg under behandling men förutsade inte konsekvent dysfunktion (oddskvot 1,7, ej signifikant) [24]. Troponin är alltså den starkare markören för att identifiera dem som behöver remitteras eller få prevention. Analysmetoder och tolkning av troponin och NT-proBNP beskrivs i egna artiklar på ekg.nu.

Hur mycket övervakning är rimligt

ESC-riktlinjen har kritiserats för att rekommendera övervakning som ingen sjukvård i praktiken genomför, till exempel ekokardiografi var tredje månad hos lågriskpatienter med HER2-behandling, där risken för hjärtsvikt är låg, och för att många rekommendationer vilar på expertkonsensus [8,9]. Lokala rutiner brukar därför anpassas efter risk: tätare kontroller vid hög risk och antracyklin, glesare vid låg risk och läkemedel med låg risk. Den som saknar kardio-onkologisk mottagning kan utgå från HFA-ICOS-gruppen och samråda med onkologen.

Prevention

ESC 2022 föreslår att dexrazoxan eller liposomal antracyklin övervägs vid hög risk, tillsammans med ACE-hämmare eller ARB, betablockare och statin; samma läkemedelsklasser övervägs vid HER2-behandling [1]. Evidensen för de enskilda åtgärderna sammanfattas här. Doserna är de som användes i studierna.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "data": {"values": [
    {"studie": "Enalapril efter högdoskemoterapi (n = 114)", "grupp": "Kontroll eller placebo", "andel": 43},
    {"studie": "Enalapril efter högdoskemoterapi (n = 114)", "grupp": "Aktiv behandling", "andel": 0},
    {"studie": "Atorvastatin, STOP-CA (n = 300)", "grupp": "Kontroll eller placebo", "andel": 22},
    {"studie": "Atorvastatin, STOP-CA (n = 300)", "grupp": "Aktiv behandling", "andel": 9},
    {"studie": "Karvedilol, CECCY (n = 200)", "grupp": "Kontroll eller placebo", "andel": 13.5},
    {"studie": "Karvedilol, CECCY (n = 200)", "grupp": "Aktiv behandling", "andel": 14.5}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "replace(toString(datum.andel), '.', ',') + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "scale": {"paddingInner": 0.3},
      "sort": ["Enalapril efter högdoskemoterapi (n = 114)", "Atorvastatin, STOP-CA (n = 300)", "Karvedilol, CECCY (n = 200)"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "yOffset": {"field": "grupp", "sort": ["Kontroll eller placebo", "Aktiv behandling"], "scale": {"paddingInner": 0.12}},
    "x": {
      "field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Andel med LVEF-fall (%)",
      "scale": {"domain": [0, 50]},
      "axis": {"values": [0, 10, 20, 30, 40, 50], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "grupp", "type": "nominal",
      "sort": ["Kontroll eller placebo", "Aktiv behandling"],
      "scale": {"domain": ["Kontroll eller placebo", "Aktiv behandling"], "range": ["#b0442c", "#0e7490"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "square", "columnPadding": 24, "labelLimit": 320}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 13, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 3. Andel patienter med LVEF-fall i tre randomiserade studier av förebyggande behandling vid antracyklin- eller högdoskemoterapi. Effektmåtten är inte identiska (STOP-CA: fall på minst 10 enheter till under 55 %; CECCY: fall på minst 10 %; enalapril: fall på över 10 enheter under normalgräns) och populationerna skiljer sig, så staplarna jämförs inom studie och inte mellan studier [26,29,32].

Tolkningen är att förebyggande farmakologisk behandling inte är en etablerad standard för alla. De positiva studierna (enalapril, candesartan i PRADA, ramipril och bisoprolol i SAFE, atorvastatin i STOP-CA) använde LVEF- eller strainbaserade mått, medan de negativa (karvedilol i CECCY, atorvastatin i PREVENT, metoprolol i PRADA) visar att effekten inte är konsekvent. Det primära effektmåttet i studierna var LVEF-, strain- eller troponinbaserat, inte hjärtsvikt eller död. I praktiken är det rimligt att:

• Behandla hypertoni, dyslipidemi, diabetes och rökning enligt ordinarie riktlinjer. Se kardiovaskulär riskskattning och primärprevention.
• Överväga ACE-hämmare eller ARB och betablockare vid hög eller mycket hög risk och vid tidigt tecken på dysfunktion, i enlighet med ESC [1].
• Starta statin vid vanlig indikation, och överväga det vid hög risk för antracyklinskada; PREVENT talar emot generell användning hos personer utan indikation [33].
• Dexrazoxan kan enligt ESC övervägas vid hög och mycket hög risk och hos vuxna som ska få hög kumulativ antracyklindos med kurativ avsikt. ESC anger att läkemedlet formellt är godkänt för vuxna med avancerad eller metastaserad bröstcancer som redan fått en kumulativ antracyklindos på minst 300 mg/m² [1]. Metaanalysen visar minskad hjärtsvikt utan försämrad cancerbehandlingseffekt, men evidensen är av låg kvalitet [34].

Behandling av CTRCD och fortsatt cancerbehandling

Tidig behandling ger återhämtning

I en kohort om 201 patienter med antracyklininducerad kardiomyopati (LVEF högst 45 procent) som fick enalapril och, när möjligt, karvedilol, var 42 procent responders (full återhämtning), 13 procent partiella responders och 45 procent icke-responders. Andelen responders sjönk ju längre tid som gått mellan avslutad kemoterapi och behandlingsstart, och ingen fullständig återhämtning sågs när behandlingen startade efter mer än sex månader. Kardiella händelser förekom hos 5 procent av responders mot 31 och 29 procent av partiella respektive icke-responders [25]. I kohorten om 2 625 patienter fick 11 procent av dem som utvecklade kardiotoxicitet full och 71 procent partiell återhämtning efter hjärtsviktsbehandling [5]. Slutsatsen är att nedsatt funktion ska upptäckas och behandlas inom månader, inte år.

Behandling

Hjärtsviktsbehandlingen följer ordinarie riktlinjer: ACE-hämmare eller ARB (eller ARNI), betablockare, mineralkortikoidreceptorantagonist och övriga läkemedel enligt hjärtsviktsbehandling och hjärtsvikt: symtom, utredning och diagnos. Evidensen specifikt för cancerbehandlingsrelaterad dysfunktion är begränsad och bygger mest på observationsdata [25]. Samtidiga orsaker som ischemi, anemi, arytmi, hypertoni och hypotyreos ska uteslutas.

Ska cancerbehandlingen fortsätta?

Beslutet fattas gemensamt av onkolog och kardiolog. Utgångspunkten är att cancerbehandlingen som ger överlevnadsvinst om möjligt ska fortsätta.

flowchart TD
A["Bekräftad CTRCD enligt IC-OS under pågående behandling med HER2-hämmare"] --> B["Asymptomatisk, LVEF 40 % eller mer"]
A --> C["Asymptomatisk, LVEF under 40 %"]
A --> D["Symtomatisk, måttlig eller svår"]
A --> E["Symtomatisk, mild"]
B --> F["Fortsätt HER2-hämmaren tillsammans med hjärtsviktsbehandling och tätare kontroller"]
C --> G["Pausa behandlingen, starta hjärtsviktsbehandling,<br>onkolog och kardiolog beslutar om återstart"]
D --> H["Pausa behandlingen och behandla enligt hjärtsviktsriktlinjer"]
E --> I["Individuellt beslut av onkolog och kardiolog"]

Figur 4. Vägledning för fortsatt behandling med HER2-hämmare vid olika former av CTRCD, efter ESC 2022 enligt [9], med gradering enligt IC-OS [2]. För andra läkemedelsgrupper avgörs fortsatt behandling individuellt av onkolog och kardiolog.

För HER2-hämmare är ESC:s regel tydlig: pausa vid symtomatisk måttlig till svår CTRCD eller asymptomatisk dysfunktion med LVEF under 40 procent, och fortsätt med hjärtsviktsbehandling vid asymptomatisk dysfunktion med LVEF på minst 40 procent [9]. För antracykliner finns ingen lika tydlig regel i de källor som refereras här. Skadan är oftare bestående, så marginalen är mindre, och beslutet om paus, fortsättning eller återinsättning fattas individuellt av onkolog och kardiolog efter graden av dysfunktion och hur viktig behandlingen är för överlevnaden.

Särskilda situationer

Canceröverlevare, särskilt efter barncancer

Överlevare efter barn- och ungdomscancer har kraftigt ökad risk för hjärtsvikt, hjärtinfarkt, perikardsjukdom och klaffsjukdom. Antracyklindoser på 250 mg/m² eller mer ökar den relativa risken för hjärtsvikt, perikardsjukdom och klaffavvikelser två till fem gånger och hjärtdoser på 1 500 cGy eller mer två till sex gånger, och den kumulativa incidensen fortsätter att stiga i 30 år efter diagnos [35]. Den internationella samarbetsgruppen IGHG rekommenderar ekokardiografisk uppföljning av överlevare som exponerats för antracyklin (inklusive mitoxantron) eller strålning mot hjärtat, med intervall som styrs av dos och risk [36]. ASCO anger att tröskeln för hjärtutredning ska vara låg hos alla canceröverlevare som fått potentiellt kardiotoxisk behandling, och att vissa högriskgrupper kan behöva rutinmässig bilddiagnostisk övervakning efter avslutad behandling [4].

Därför ska den som har överlevt cancer och har ny andfåddhet, nedsatt ork, ödem, palpitationer eller bröstsmärta utredas med EKG, NT-proBNP och ekokardiografi, även flera år efter behandlingen. Kontroll och behandling av blodtryck, lipider, diabetes och rökning är extra viktigt hos dem som fått antracyklin eller strålning mot bröstkorgen.

Ventrombos och lungemboli

Cancer ökar risken för ventrombos, och flera behandlingar (lenalidomid, pomalidomid och BCR-ABL-hämmare) ökar den ytterligare [3]. ASCO:s riktlinje från 2023 lade apixaban till som alternativ för behandling av ventrombos hos cancerpatienter, med stark rekommendation och hög evidenskvalitet, och apixaban och rivaroxaban som alternativ för förlängd tromboprofylax efter cancerkirurgi (svag rekommendation) [37]. Behandlingens längd, dosering och val av läkemedel hos cancerpatienter finns i venös tromboembolism: behandlingstid och förlängd antikoagulation. Trombocytopeni, blödningsrisk, njurfunktion och läkemedelsinteraktioner med cancerbehandlingen ska vägas in.

Förmaksflimmer hos cancerpatienter

Förmaksflimmer kan komma av cancern själv, kirurgi, sepsis, anemi, elektrolytrubbning, perikardeffusion, myokardit eller läkemedel (BTK-hämmare, antracykliner, proteasomhämmare och immunmodulerande läkemedel). ESC 2024:s AF-CARE-ramverk för förmaksflimmer (comorbidity and risk factor management, avoid stroke and thromboembolism, reduce symptoms, evaluation and dynamic reassessment) kan tillämpas även här [38]. Antikoagulationsbeslutet bygger på CHA2DS2-VASc men måste vägas mot trombocytantal, blödningsrisk, tumörtyp och interaktioner. Vid trombocytopeni krävs individuell bedömning tillsammans med hematolog eller onkolog. Frekvenskontroll kräver uppmärksamhet på QT-tid och interaktioner med cancerläkemedlen. Se förmaksflimmer.

Gemensamt omhändertagande

Kardio-onkologi är ett lagarbete. Onkologen eller hematologen fyller i riskformulären, sköter den cancerläkemedelsspecifika övervakningen och bestämmer om behandlingen ändras. Kardiologen optimerar hjärtsjukdom, tolkar ekokardiografi, biomarkörer och EKG och behandlar CTRCD. Primärvården och internmedicin driver riskfaktorkontrollen, känner igen symtom och samordnar [3,4]. Beslut om att pausa eller ändra cancerbehandling fattas gemensamt med patienten, med överlevnadsvinsten av cancerbehandlingen i centrum [1].

Vad primärvården och internmedicin gör

• Identifiera patienter som får eller har fått antracykliner, HER2-hämmare, VEGF-hämmare, BTK-hämmare, checkpointhämmare, fluoropyrimidiner eller strålning mot bröstkorgen, och journalför det.
• Behandla hypertoni, dyslipidemi, diabetes, rökning och övervikt aktivt, eftersom de ingår som medelrisk- och högriskfaktorer [3].
• Mät blodtrycket tätt under VEGF-hämmare.
• Kontrollera EKG och QTc när QT-förlängande läkemedel läggs till hos en patient som får tyrosinkinashämmare.
• Ha låg tröskel för EKG, NT-proBNP och ekokardiografi vid andfåddhet, ödem eller palpitationer hos överlevare [4].
• Informera patienten om symtom som ska föranleda kontakt: bröstsmärta, andfåddhet, svullna ben, palpitationer, svimning.

När kontakta onkolog eller kardiolog

Vanliga frågor

Måste alla som ska få antracyklin undersökas med ekokardiografi?

ESC rekommenderar baslinjeundersökning med ekokardiografi och biomarkörer och uppföljning inom 12 månader efter avslutad behandling hos alla som får potentiellt kardiotoxisk behandling [8]. Kritikerna menar att underlaget för låg risk är svagt [8,9]. Tätare kontroller under behandlingen reserveras för högre risk. Lokala rutiner och onkologens behandlingsprotokoll styr hur schemat följs i praktiken.

Kan cancerbehandlingen fortsätta om ejektionsfraktionen sjunker?

Ofta ja. Vid HER2-behandling kan behandlingen fortsätta med hjärtsviktsbehandling om dysfunktionen är asymptomatisk och LVEF är minst 40 procent, medan den pausas vid symtomatisk måttlig eller svår CTRCD eller LVEF under 40 procent [9]. Vid antracyklin är marginalen mindre. Beslutet fattas av onkolog och kardiolog tillsammans, med hänsyn till hur viktig behandlingen är för överlevnaden.

Ska man ge ACE-hämmare eller betablockare förebyggande?

ESC föreslår att det övervägs vid hög och mycket hög risk [1]. Studierna är blandade: candesartan, ramipril och bisoprolol visade skydd mot LVEF-fall eller subklinisk skada i PRADA och SAFE, medan karvedilol var neutralt i CECCY och metoprolol saknade effekt i PRADA [28,29,30,31]. Det primära effektmåttet i studierna var LVEF-, strain- eller troponinbaserat och inte hjärtsvikt eller död. Beslutet bör följa den individuella risken.

Vad är GLS och varför används det?

Global longitudinell strain mäter hjärtmuskelns förkortning längs hjärtats längdaxel. Ett relativt fall på över 15 procent från baslinjen räknas som avvikande [2], och GLS förändras enligt en systematisk översikt tidigare än ejektionsfraktionen [22]. I SUCCOUR minskade GLS-styrd start av kardioprotektiv behandling andelen med CTRCD jämfört med LVEF-styrd start (5,8 mot 13,7 procent), men utan skillnad i den primära LVEF-förändringen [23].

Hur snabbt kommer checkpointhämmarmyokardit och hur känns den igen?

Mediantiden till debut var 34 dagar efter start i ett register, och symtomen är ofta bröstsmärta, andfåddhet, trötthet, muskelsvaghet eller palpitationer. Troponinstegring, EKG-förändringar och hjärt-MR hjälper, och normal ejektionsfraktion utesluter inte diagnosen [18]. Tidig högdos kortikosteroid är grunden i behandlingen, och tidig insättning var i observationsdata kopplad till färre allvarliga kardiella händelser [18,19].

Hur länge ska hjärtat följas efter avslutad cancerbehandling?

ESC rekommenderar ekokardiografi inom 12 månader efter avslutad behandling [8]. Hos överlevare efter barncancer och efter höga antracyklin- eller strålningsdoser kvarstår risken i decennier och uppföljning rekommenderas långsiktigt med intervall efter dos och risk [35,36].

Källor

1. Lyon AR m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022;43:4229-4361. PMID: 36017568
2. Herrmann J m.fl. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. Eur Heart J 2022. PMID: 34904661
3. Lyon AR m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail 2020. PMID: 32463967
4. Armenian SH m.fl. Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2017. PMID: 27918725
5. Cardinale D m.fl. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation 2015. PMID: 25948538
6. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003. PMID: 12767102
7. Romond EH m.fl. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005. PMID: 16236738
8. Witteles RM, Reddy SA. ESC Cardio-Oncology Guidelines: A Triumph-But Are We Overscreening? JACC CardioOncol 2023;5:133-136. PMID: 36875904
9. Sparano JA, Sahni G. The ESC Cardio-Oncology Guidelines: A Roadmap for Clinical Practice and Generating Needed Evidence. JACC CardioOncol 2023;5:141-144. PMID: 36875899
10. Versmissen J m.fl. Vascular Cardio-Oncology: Vascular Endothelial Growth Factor inhibitors and hypertension. Cardiovasc Res 2019. PMID: 30726882
11. Ghatalia P m.fl. QTc interval prolongation with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Br J Cancer 2015. PMID: 25349964
12. Abu Rmilah AA m.fl. Risk of QTc prolongation among cancer patients treated with tyrosine kinase inhibitors. Int J Cancer 2020. PMID: 32449208
13. Brown JR m.fl. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica 2017. PMID: 28751558
14. Abdel-Qadir H m.fl. Cardiovascular Risk Associated With Ibrutinib Use in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol 2021. PMID: 34464154
15. Brown JR m.fl. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2023. PMID: 36511784
16. Alexandre J m.fl. Bruton's tyrosine kinase inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis. Eur Heart J 2026. PMID: 42568037
17. Sara JD m.fl. 5-fluorouracil and cardiotoxicity: a review. Ther Adv Med Oncol 2018. PMID: 29977352
18. Mahmood SS m.fl. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 29567210
19. Zhang L m.fl. Major Adverse Cardiovascular Events and the Timing and Dose of Corticosteroids in Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. Circulation 2020. PMID: 32539614
20. Salem JE m.fl. Abatacept/Ruxolitinib and Screening for Concomitant Respiratory Muscle Failure to Mitigate Fatality of Immune-Checkpoint Inhibitor Myocarditis. Cancer Discov 2023. PMID: 36815259
21. Darby SC m.fl. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013. PMID: 23484825
22. Thavendiranathan P m.fl. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2014. PMID: 24703918
23. Thavendiranathan P m.fl. Strain-Guided Management of Potentially Cardiotoxic Cancer Therapy. J Am Coll Cardiol 2021. PMID: 33220426
24. Michel L m.fl. Troponins and brain natriuretic peptides for the prediction of cardiotoxicity in cancer patients: a meta-analysis. Eur J Heart Fail 2020. PMID: 31721381
25. Cardinale D m.fl. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol 2010. PMID: 20117401
26. Cardinale D m.fl. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation 2006. PMID: 17101852
27. Cardinale D m.fl. Anthracycline-induced cardiotoxicity: A multicenter randomised trial comparing two strategies for guiding prevention with enalapril: The International CardioOncology Society-one trial. Eur J Cancer 2018. PMID: 29567630
28. Gulati G m.fl. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 x 2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. Eur Heart J 2016. PMID: 26903532
29. Avila MS m.fl. Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity: The CECCY Trial. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 29540327
30. Livi L m.fl. Cardioprotective Strategy for Patients With Nonmetastatic Breast Cancer Who Are Receiving an Anthracycline-Based Chemotherapy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2021. PMID: 34436523
31. Meattini I m.fl. Cardioprotection in patients with anthracycline-treated breast cancer: final analysis from the 2 x 2 randomized, placebo-controlled, double-blind SAFE trial. ESMO Open 2025. PMID: 40403385
32. Neilan TG m.fl. Atorvastatin for Anthracycline-Associated Cardiac Dysfunction: The STOP-CA Randomized Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 37552303
33. Hundley WG m.fl. Statins and Left Ventricular Ejection Fraction Following Doxorubicin Treatment. NEJM Evid 2022. PMID: 36908314
34. Macedo AVS m.fl. Efficacy of Dexrazoxane in Preventing Anthracycline Cardiotoxicity in Breast Cancer. JACC CardioOncol 2019. PMID: 34396164
35. Mulrooney DA m.fl. Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ 2009. PMID: 19996459
36. Ehrhardt MJ m.fl. Systematic review and updated recommendations for cardiomyopathy surveillance for survivors of childhood, adolescent, and young adult cancer from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol 2023. PMID: 37052966
37. Key NS m.fl. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2023. PMID: 37075273
38. Van Gelder IC m.fl. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024. PMID: 39210723
39. Plana JC m.fl. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2014. PMID: 25172399