Timspecifik risk för neonatal hyperbilirubinemi (Bhutani-nomogram)

Klinisk bakgrund

Tidig hemgång efter förlossningen gör det svårt att bedöma vilka nyfödda som kommer att utveckla signifikant hyperbilirubinemi. En enstaken bilirubinhalt utan tidskontext är svårtolkad, eftersom bilirubinet stiger olika snabbt under den första levnadsveckan och ett värde som är normalt vid 24 timmars ålder kan vara högt vid 72 timmar. Bhutani-nomogrammet ger en tidspecifik referensram: genom att placera ett mätvärde på percentilkurvor baserade på postnatal ålder i timmar kan man stratifiera risken för efterföljande signifikant hyperbilirubinemi och planera uppföljningen utifrån det. Instrumentet tjänar beslutet om hur tätt och hur snabbt barnet ska följas upp efter hemgång, inte beslutet om fototerapi ska sättas in.

Beräkning av Bhutani-nomogrammet

Nomogrammet saknar sluten matematisk formel. Det är en grafisk riskkarta där totalt serumbilirubin (eller transkutant) mätt i mg/dL plottas mot postnatal ålder i timmar på tidspecifika percentilkurvor. Riskzonen bestäms av den högsta percentilkurva som värdet når eller överstiger vid den aktuella tidpunkten:

$$\text{Riskzon} = \begin{cases} \text{Låg} & \text{om } \text{TSB} < P_{40}(\text{ålder}) \ \text{Låg-intermediär} & \text{om } P_{40}(\text{ålder}) \leq \text{TSB} < P_{75}(\text{ålder}) \ \text{Hög-intermediär} & \text{om } P_{75}(\text{ålder}) \leq \text{TSB} < P_{95}(\text{ålder}) \ \text{Hög} & \text{om } \text{TSB} \geq P_{95}(\text{ålder}) \end{cases}$$

där $P_n(\text{ålder})$ betecknar den $n$:e percentilen av totalt serumbilirubin för aktuell postnatal ålder i timmar, härledd ur nomogrammets referenskurvor. Nomogrammet gäller för postnatal ålder 12 till 144 timmar och bilirubinvärden 0 till 30 mg/dL.

Härledningskohorten utgjordes av 2 840 friska nyfödda barn med gestationsålder ≥35 veckor (median 39 veckor, median födelsevikt 3 230 g) vid Pennsylvania Hospital Well Baby Nursery [1]. Barn med positivt direkt Coombs-test (DAT) eller som krävt fototerapi före 60 timmars ålder exkluderades. Kohorten var rasmässigt divers och cirka 60% ammades. Utfallet som modellerades var signifikant hyperbilirubinemi, definierat som TSB ≥95:e percentilen för ålder i timmar. Vid hemgång låg 6,1% av kohorten i hög riskzon (≥95:e percentilen), 32,1% i intermediär zon och 61,8% i låg zon [1].

Tolkning i praktiken

Nomogrammet ger fyra riskzoner som ska styra uppföljningsintensiteten efter hemgång. Det är avgörande att skilja riskzon från behandlingsindikation: ett värde i hög riskzon innebär inte i sig att fototerapi ska sättas in, utan anger sannolikheten för att bilirubinet kommer att stiga till nivåer som kräver intervention. Behandlingsbeslut fattas mot separata tidspecifika trösklar för fototerapi, exempelvis de som ges av American Academy of Pediatrics (AAP).

En patient som visar låg risk vid 24 timmars ålder kan fortfarande ligga i hög riskzon vid 72 timmar om bilirubinet stiger snabbare än förväntat. Nomogrammet är därför ett screeningverktyg vid en tidpunkt och bör kombineras med bedömning av kliniska riskfaktorer och, vid behov, upprepade mätningar.

Validering och prestanda

Den största externa utvärderingen av Bhutani-nomogrammet som del av ett universellt screeningprogram genomfördes inom Kaiser Permanente Northern California [2]. I en retrospektiv kohort omfattande 358 086 barn födda 1995 till 2007 (gestationsålder ≥35 veckor, födelsevikt ≥2 000 g) vid 11 sjukhus minskade incidensen av TSB överstigande AAP:s tröskel för bytestransfusion med 62% efter införande av universell bilirubinscreening med nomogrambaserad riskstratifiering (0,45% till 0,17%, P < 0,001). Incidensen av TSB 25 till 30 mg/dL minskade med 74% (0,12% till 0,031%). Justerad oddskvot för att utveckla TSB över bytestransfusionströskeln var 0,28 (95% KI 0,20 till 0,40) vid serum-based screening och 0,28 (95% KI 0,19 till 0,42) vid transkutan screening, vilket visar att båda metoderna presterade likvärdigt [2]. Fototerapiinstitutet ökade dock från 4,2% till 9,1%, vilket speglar att fler barn identifierades och behandlades i tid.

En systematisk översikt och metaanalys av 14 studier fann att TSB- och transkutana nomogram hade likvärdig prediktiv förmåga för signifikant hyperbilirubinemi [3]. Transkutan bilirubinmätning kan således användas vid nomogrammplottning, med förbehållet att höga värden bör bekräftas med serumanalys.

Flera externa valideringar i asiatiska populationer har visat att Bhutani-nomogrammet bibehåller god diskrimination men med något lägre prestanda än populationspecifika nomogram, vilket sannolikt speglar skillnader i bilirubinkinetik och prevalens av hemolytisk sjukdom mellan populationer [4].

Falskt negativa resultat har dokumenterats i studier av barn som återinläggs för hyperbilirubinemi trots låg riskzonering vid hemgång [5,6]. I en retrospektiv studue av drygt 6 000 nyfödda återlades 28 barn för TSB >17 mg/dL, och nästan hälften av dessa hade haft ett hemgångsvärde i låg- eller låg-intermediär riskzon [5]. En israelisk studie av över 25 000 nyfödda fann att en tredjedel av återinläggningarna hade ett falskt negativt screeningresultat, varav majoriteten i den låg-intermediära zonen [6]. Förekomst av kliniska riskfaktorer var vanligt bland dessa barn.

Begränsningar

Nomogrammet gäller endast för barn med gestationsålder ≥35 veckor och är härlett ur en kohort av friska, DAT-negativa nyfödda med övervägande normal födelsevikt. Det får inte användas för prematurer under 35 veckor, barn med känd hemolys eller barn som redan får fototerapi.

Nomogrammet beaktar inte kliniska riskfaktorer som blodgrupsinkompatibilitet, G6PD-brist, icke-optimal amning, cephalhematom, signifikant hemangiom eller sepsis. Dessa kan driva bilirubinet uppåt oberoende av utgångsläget och bör integreras i den samlade bedömningen.

Falskt negativa resultat, särskilt i den intermediära zonen, är en känd svaghet. Ett värde i låg riskzon utesluter inte signifikant hyperbilirubinemi senare under den första veckan, och universell postdischarge-uppföljning rekommenderas oberoende av riskzon [5,6].

Slutligen är ett värde i hög riskzon inte en behandlingsindikation. Behandlingsbeslut fattas mot tidspecifika fototerapitrösklar, och nomogrammets uppgift är att styra uppföljningsintensitet och tidpunkten för nästa bilirubinkontroll.

Källor

1. Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 1999;103(1):6–14. PMID: 9917432
2. Kuzniewicz MW, Escobar GJ, Newman TB. Impact of universal bilirubin screening on severe hyperbilirubinemia and phototherapy use. Pediatrics 2009;124(4):1031–9. PMID: 19786442
3. Yu ZB, Han SP, Chen C. Bilirubin nomograms for identification of neonatal hyperbilirubinemia in healthy term and late-preterm infants: a systematic review and meta-analysis. World J Pediatr 2014;10(3):211–8. PMID: 25124971
4. Tantiprabha W, Tiyaprasertkul W. Transcutaneous bilirubin nomogram for the first 144 hours in Thai neonates. J Matern Fetal Neonatal Med 2020;33(10):1688–94. PMID: 30235964
5. Slaughter J, Annibale D, Suresh G. False-negative results of pre-discharge neonatal bilirubin screening to predict severe hyperbilirubinemia: a need for caution. Eur J Pediatr 2009;168(12):1461–6. PMID: 19255782
6. Bromiker R, Bin-Nun A, Schimmel MS, Hammerman C, Kaplan M. Neonatal hyperbilirubinemia in the low-intermediate-risk category on the bilirubin nomogram. Pediatrics 2012;130(3):e470–5. PMID: 22926183