Bilirubin

Sammanfattning

Ikterus är en kliniskt synlig gulfärgning av hud och ögonvitor till följd av förhöjt bilirubin och kan hos nyfödda vara fysiologisk, medan debut under det första levnadsdygnet eller påtaglig och snabbt tilltagande ikterus är avvikande. Hos nyfödda bekräftas hyperbilirubinemi först med transkutan mätning och därefter med serumprov om värdet är >250 µmol/L eller vid eller över behandlingsgränsen för barnets ålder och riskprofil. Fototerapi påbörjas enligt ordination vid eller över behandlingsgränsen, med kontakt med barnläkare och utredning av bland annat hemolys eller infektion när den kliniska bilden motiverar detta. Hos vuxna ska ikterus med avvikande leverprover, klåda eller gallvägssymtom väcka misstanke om gallvägsobstruktion, där ultraljud av lever och gallvägar är förstahandsundersökning och MRCP, ERCP eller PTC används för närmare kartläggning. Behandlingen riktas mot orsaken och mot att återställa gallflödet, exempelvis genom endoskopisk eller perkutan avlastning och kolecystektomi vid symtomgivande koledokussten, medan misstänkt pankreascancer utreds inom SVF 6.

Bilirubin och kliniskt synlig ikterus

När blir ikterus synlig?

Ikterus innebär kliniskt synlig gulfärgning av hud och ögonvitor till följd av förhöjd bilirubinkoncentration. Hos nyfödda blir ikterus vanligen synlig när bilirubin överstiger cirka 65–80 µmol/L. Bilirubin i navelsträngsblod är normalt <50 µmol/L.

Hudens färg är inte tillräcklig för att bedöma bilirubinnivån. Vid gul hud över en stor del av kroppen, gula ögonvitor eller påtaglig ikterus ska bilirubin mätas. Hos nyfödda fortskrider gulfärgningen ofta kraniokaudalt, först i huvudet och därefter över bål och ben. Ikterus som nått nedre delen av buken är ofta behandlingskrävande och ska föranleda skyndsam mätning och läkarbedömning.

Fysiologisk ikterus hos nyfödda

Efter födelsen sker en tillfällig ansamling av bilirubin. Nyfödda har många röda blodkroppar, kortare erytrocytöverlevnad och snabb blodkroppsomsättning. Vid nedbrytningen bildas okonjugerat bilirubin, som normalt konjugeras i levern och därefter utsöndras. Eftersom leverns konjugeringsförmåga är låg under nyföddhetsperioden ansamlas okonjugerat bilirubin.

Övergående lätt till måttlig ikterus är därför vanligt under första levnadsveckan. Bilirubin når vanligen sitt högsta värde:

Fysiologisk ikterus brukar inte vara synlig under de första 24 timmarna. Ikterusdebut under första levnadsdygnet ska därför betraktas som avvikande och medför omedelbar transkutan bilirubinmätning. Immunisering med ökad nedbrytning av barnets röda blodkroppar är en viktig möjlig förklaring.

Klinisk värdering

Bedöm samtidigt barnets allmäntillstånd, födointag och viktutveckling. Ett piggt och sugvilligt barn är inte neurologiskt påverkat av sin ikterus. Följande fynd talar däremot för ökad risk eller behov av skyndsam läkarbedömning:

• ikterus under första levnadsdygnet
• påtaglig eller snabbt tilltagande ikterus
• prematuritet
• viktnedgång >10 % av födelsevikten
• slöhet, irritabilitet, apnéer eller ökad muskeltonus
• infektion, dehydrering eller hypoglykemi
• kefalhematom, omfattande blåmärken eller polycytemi
• känd immunisering eller hereditet för hemolytisk sjukdom
• syskon som tidigare haft behandlingskrävande ikterus.

Mycket uttalad obehandlad hyperbilirubinemi kan i sällsynta fall orsaka hjärnskada.

Från kliniskt fynd till mätning

Bilirubin ska bestämmas vid synlig ikterus första levnadsdygnet och vid påtaglig ikterus oavsett barnets ålder. Mätning görs även inom de första 12 timmarna vid kända riskfaktorer samt inför barnläkarundersökning eller hemgång från BB.

Börja med transkutan bilirubinmätning. Ta bilirubin i serum om det transkutana värdet:

• är vid eller över behandlingsgränsen för barnets ålder och riskprofil
• är >250 µmol/L.

Vid ett värde vid eller över behandlingsgränsen kontaktas barnläkare och fototerapi påbörjas enligt ordination. Vid tidig ikterus, särskilt inom 48 timmar, eller om modern har blodgrupp 0 bör blodgruppering och DAT övervägas. Hb och retikulocyter kan påvisa ökad blodkroppsnedbrytning. Infektionsprover tas vid stark klinisk misstanke om infektion.

Om bilirubin ligger <50 µmol/L under behandlingsgränsen** görs ny kontroll inom **8 timmar** vid hög risk, inom **12 timmar** vid medelhög risk och inom **24 timmar** utan riskfaktorer. Kontroller kan avslutas när barnet är välmående, äldre än **48 timmar** och bilirubin ligger **>50 µmol/L under behandlingsgränsen.

Ikterus och klåda vid gallvägsobstruktion

Gallvägsobstruktion innebär att gallan inte kan passera normalt från levern till tarmen. Hindret kan orsakas av gallsten, tumörväxt eller en striktur i gallgången. Även gallgångsskada kan leda till avstängning eller otillräckligt gallflöde. Stegrat bilirubin och klinisk ikterus ska i detta sammanhang väcka misstanke om ett hinder som behöver lokaliseras och, när det är möjligt, avlastas.

Klinisk bild

Ikterus vid gallvägsobstruktion kan förekomma tillsammans med leverpåverkan, gallstenssmärta, pankreatit eller kolangit. Med symtomgivande koledokussten avses bland annat koledokussten med leverpåverkan, ikterus eller kolangit.

Klåda kan vara ett framträdande och ibland svårt symtom vid kolestas. Den kan:

• dominera nattetid
• vara särskilt uttalad i handflator och fotsulor
• ge rivmärken
• medföra sömnstörning, trötthet och betydande funktionspåverkan

Klådans intensitet och graden av synlig ikterus behöver inte följas åt. Mild ikterus kan förekomma även vid uttalad klåda. Bedöm därför klådans lokalisation, dygnsvariation och konsekvenser separat från hudens gulfärgning. Dokumentera gärna symtomens utveckling och om klådan stör nattsömnen.

Orsaker att överväga

Utredning vid misstänkt hinder

Avvikande leverprover som inger misstanke om gallgångshinder eller gallgångsskada ska utredas vidare. Vid stegrat bilirubin eller klinisk ikterus är ultraljud av lever och gallvägar förstahandsundersökning. Ultraljud kan påvisa vidgade övre gallvägar och, vid gallgångsskada, vätskeansamling under levern.

Nästa undersökning väljs utifrån frågeställningen och möjligheten till samtidig behandling:

• MRCP kan kartlägga gallvägarna och visa var en gallgång är skadad eller avstängd. Undersökningen kan övervägas vid stegrat bilirubin när operation planeras utan tillgång till ERCP.
• ERCP kan visa galläckage och hinder samt möjliggöra behandling med sfinkterotomi eller stentning.
• PTC kan användas när gallan inte kan passera till tarmen eller när endoskopisk behandling inte är möjlig eller tillräcklig.
• HIDA-scintigrafi kan vara av värde vid misstänkt galläckage eller gallhinder.
• CT buk ger vid misstänkt gallgångsskada ofta inte mer information än ultraljud och ersätter inte riktad kartläggning av gallvägarna.

Avlastning och definitiv behandling

Behandlingen riktas mot orsaken och mot att återställa gallflödet. Vid PTC punkteras en gallgång perkutant och ultraljudslett genom levern. Kontrast ges för att kartlägga gallgångarna, varefter ett drän kan placeras externt med spetsen i gallgången eller internt förbi hindret till duodenum. PTC kan även möjliggöra borstcytologi, biopsi och i vissa fall avlägsnande av gallgångssten.

Vid symtomgivande koledokussten ska kolecystektomi genomföras. Utredning av samtidig koledokussten sker ofta under operationen med intraoperativ kolangiografi och beredskap för intraoperativ ERCP. Kolangit, ikterus och gallstensutlöst pankreatit talar för att obstruktionen är kliniskt betydelsefull och kräver skyndsam handläggning.

Pankreascancer som orsak till obstruktiv ikterus

Tumörväxt kan orsaka gallvägsobstruktion med förhöjt bilirubin och klinisk ikterus. När pankreascancer misstänks vara den bakomliggande orsaken ska patienten utredas inom det standardiserade vårdförloppet för pankreascancer, SVF 6. Vilka kriterier som krävs för välgrundad misstanke framgår inte här utan måste bedömas enligt aktuellt regionalt och nationellt SVF.

Praktisk handläggning

Vid obstruktiv ikterus och misstanke om pankreascancer bör handläggningen inriktas på att:

• initiera utredning enligt SVF för pankreascancer
• klarlägga tumörutbredning och eventuell spridning
• skilja pankreascancer från andra tumörer i pankreas
• dokumentera om kriterierna för den planerade undersökningen inte är uppfyllda och ange orsaken i remissen

Det finns ett särskilt radiologiskt undersökningsupplägg kopplat till SVF för pankreascancer. Val av undersökning och protokoll ska följa lokala radiologiska rutiner och anges tydligt i remissen. Det tillgängliga kunskapsstödet anger inte någon bilirubinnivå som i sig bekräftar eller utesluter pankreascancer.

Skilj från neuroendokrin tumör i pankreas

Neuroendokrina tumörer i pankreas utgör en separat tumörgrupp och omfattar bland annat:

• gastrinom
• glukagonom
• insulinom

Vid utredning av en väldifferentierad neuroendokrin tumör kan somatostatinreceptorinriktad nuklearmedicinsk diagnostik användas för att:

• påvisa primärtumören
• kartlägga tumörutbredning och spridning
• utvärdera behandlingseffekten
• bedöma förutsättningarna för eventuell behandling med lutetium (^177Lu)oxodotreotid

Denna diagnostik är således kopplad till en misstänkt eller verifierad väldifferentierad neuroendokrin tumör och ska inte sammanblandas med den ordinarie SVF-utredningen av annan pankreascancer.

Remiss och fortsatt planering

Remissen bör tydligt ange att frågeställningen gäller pankreascancer i samband med obstruktiv ikterus. Den ska också innehålla tillräckliga kliniska uppgifter för val och prioritering av undersökningen. Om en planerad undersökning inte kan utföras därför att kriterierna inte är uppfyllda ska detta dokumenteras tillsammans med skälet.

Utredningen ska inte avslutas enbart med konstaterandet att bilirubin är förhöjt. Vid misstanke om tumörorsakad gallvägsobstruktion krävs fortsatt strukturerad utredning inom relevant vårdförlopp för att fastställa tumörtyp och sjukdomsutbredning.

Smärta och övriga symtom vid pankreascancer

Smärtans kliniska betydelse

Smärta förekommer ofta vid cancersjukdom och kan uppträda någon gång under sjukdomsförloppet. Hos en patient med pankreascancer behöver smärtan dock inte alltid härröra från själva tumörsjukdomen. Den kan även orsakas av onkologisk behandling, exempelvis cytostatika eller strålbehandling, eller av en annan samtidig sjukdom.

Patientens smärtupplevelse är subjektiv och påverkas av tankar, känslor och tidigare erfarenheter. Upplevelsen ska därför tas på allvar även när den kliniska bilden inte ger en omedelbar förklaring. Otillräckligt behandlad smärta medför ökat lidande och fysisk och psykisk stress. Den kan också försämra sömn, aptit, aktivitet, familjeliv och patientens förmåga att hantera sjukdomssituationen.

Vid känd pankreascancer kan nytillkommen eller ökande smärta vara relaterad till att den underliggande cancersjukdomen fortskrider. Innan smärtbehandlingen enbart intensifieras bör orsaken därför omvärderas. Cancerpatienter har även ökad risk för komplikationer såsom djup ventrombos och patologiska frakturer, vilka kan ge smärta men kräver annan riktad handläggning.

Strukturerad smärtbedömning

Smärtan ska bedömas regelbundet, behandlas och därefter utvärderas. Fråga konkret om:

• debut och tidsförlopp
• lokalisation
• eventuell utstrålning
• smärtans intensitet
• smärta i vila och vid aktivitet
• kontinuerlig smärta respektive smärtgenombrott
• påverkan på sömn, aptit och aktivitetsförmåga
• effekt och biverkningar av given smärtbehandling
• patientens oro och uppfattning om smärtans orsak

En välinformerad patient har bättre förutsättningar att förstå behandlingsplanen och följa ordinationerna. Förklara därför den sannolika orsaken till smärtan och målet med behandlingen. Total smärtfrihet kan inte alltid uppnås och ska inte utlovas. Målet är i första hand bästa möjliga lindring, funktion och livskvalitet.

Akut eller förändrad buksmärta

Akut epigastriell smärta, särskilt med utstrålning mot ryggen, ska inte automatiskt tillskrivas pankreascancern. Denna symtombild kan förekomma vid akut pankreatit och kan då åtföljas av illamående, kräkningar, feber och ibland cirkulatorisk påverkan.

Diagnosen pankreatit kräver en förenlig symtombild. En isolerad amylasstegring är inte tillräcklig. I underlaget anges pankreasspecifikt amylas på minst tre gånger övre referensgränsen tillsammans med typisk smärta som normalt tillräckligt för diagnos. Vid differentialdiagnostiska problem kan DT utföras för att påvisa pankreatit, vidgade gallvägar eller sten och för att utesluta andra akuta tillstånd i buken. EKG och troponin kan behövas för att utesluta hjärtinfarkt. Gastroskopi kan användas när esofagit, gastrit eller duodenit behöver uteslutas.

Feber, kräkningar, cirkulatorisk påverkan eller snabbt ökande buksmärta motiverar skyndsam klinisk bedömning.

Övriga symtom att efterfråga

Vid misstanke om malignitet bör anamnesen även omfatta:

• ofrivillig viktnedgång
• feber
• nattliga svettningar
• förändrade avföringsvanor
• illamående och kräkningar
• trötthet
• aptitpåverkan

Symtomen är inte specifika för pankreascancer, men kan tillsammans med smärta och andra kliniska fynd stärka misstanken om malignitet eller tyda på försämring. Status bör innefatta bukpalpation med bedömning av eventuella resistenser samt palpation av lymfkörtelstationer för att identifiera lymfkörtelförstoring. Patientens psykosociala problem och rehabiliteringsbehov bör också värderas, särskilt när smärta, oro, sömnstörning eller nedsatt aktivitet påverkar vardagen.

Kliniska fynd vid biliär obstruktion

Samlad klinisk bedömning

Biliär obstruktion bör misstänkas när avvikande leverprover talar för påverkan på gallvägarna. Förhöjt bilirubin kan ingå i bilden, men laboratoriefyndet visar inte i sig var hindret sitter eller vad som orsakar det. Bedömningen behöver därför väga samman laboratorieavvikelser med bilddiagnostiska fynd.

Vid misstänkt gallgångsskada är avvikande leverprover en anledning till fortsatt utredning. Undersökningarna ska både kartlägga om det finns ett hinder och identifiera komplikationer, exempelvis galläckage eller vätskeansamling under levern. Ett misstänkt hinder kan bero på att en gallgång är skadad, avstängd eller på annat sätt inte medger normalt gallflöde.

Fynd vid ultraljud

Ultraljud är förstahandsundersökningen när gallgångsskada eller biliär obstruktion misstänks. Undersökningen kan visa:

• Vidgade övre gallvägar, särskilt vid total avstängning av den stora gallgången, ductus choledochus.
• Vätskeansamling under levern, vilket kan tala för en komplikation såsom galläckage.
• Fynd som stärker misstanken om gallvägspåverkan men inte alltid fastställer orsaken.

Vidgade gallvägar är ett viktigt indirekt tecken på ett distalt hinder. Vid total avstängning av ductus choledochus kan de övre gallvägarna vidgas eftersom gallan inte kan passera vidare. Ultraljudsfyndet lokaliserar dock inte alltid skadan eller hindret tillräckligt noggrant. Ytterligare undersökningar behövs därför ofta även när ultraljudet stöder diagnosen.

Fynd som kräver närmare kartläggning

Om ultraljud visar vidgade gallvägar eller vätskeansamling behöver hindrets eller skadans lokalisering bedömas närmare. MRC och ERCP kan visa både galläckage och var gallgången är skadad eller avstängd. ERCP kan dessutom i vissa situationer övergå från diagnostik till behandling genom sfinkterotomi och stentning.

CT av buken ger ofta inte mer information än ultraljud vid denna frågeställning. Ett normalt CT-fynd eller ett CT-fynd som inte ger tillräcklig vägledning utesluter därför inte att gallvägarna behöver undersökas med en metod som avbildar gallgångssystemet mer direkt.

PTC kan användas för att kartlägga gallvägarna och PTBD kan samtidigt möjliggöra tillfällig avlastning. Vid vätskeansamling i bukhålan kan perkutant dränage bli aktuellt. HIDA-skintigrafi kan vara av värde när den kliniska frågeställningen gäller misstänkt galläckage eller gallhinder.

Differentialdiagnostisk betydelse

Bilirubinstegring och avvikande leverprover är inte specifika för biliär obstruktion. Vid exempelvis misstänkt alkoholhepatit används bilddiagnostik för att utesluta gallvägsobstruktion och kärlpåverkan. Avsaknad av ett påvisat hinder gör att andra orsaker till leverpåverkan behöver övervägas, medan vidgade gallvägar, avstängning eller galläckage styr bedömningen mot en gallvägsrelaterad förklaring.

Tecken på lokalt avancerad och metastaserad pankreascancer

Levermetastasering

Levermetastas med förmodat ursprung i mag-tarmkanalen kan förekomma i samma kliniska sammanhang som pankreascancer. Påvisad levermetastasering innebär metastaserad sjukdom, men uppgift om vilka kliniska symtom, statusfynd eller laboratorieavvikelser som särskilt talar för levermetastaser anges inte här.

Lokalt avancerad sjukdom

Några specifika kliniska kriterier för lokalt avancerad pankreascancer anges inte. Det går därför inte att utifrån enskilda symtom eller bilirubinvärdet klassificera sjukdomen som lokalt avancerad. Inte heller anges kriterier för kärlengagemang, lokal tumörutbredning eller operabilitet.

Vårdansvar vid aktiv behandling

Patienter med pankreascancer som får aktiv cytostatikabehandling omhändertas inom onkologisk verksamhet. Detta gäller även patienter med levermetastas där ursprunget förmodas vara i mag-tarmkanalen. Den fortsatta handläggningen behöver samordnas utifrån om patientens aktuella problem orsakas av grundsjukdomen eller av den onkologiska behandlingen.

Bilddiagnostik vid ikterus och misstänkt pankreascancer

Välj undersökning efter den kliniska frågeställningen

Bilddiagnostiken ska riktas mot den aktuella frågeställningen. Klinisk ikterus eller förhöjt bilirubin kan motivera undersökning av lever och gallvägar, medan misstanke om pankreascancer ska handläggas enligt det standardiserade vårdförloppet för pankreascancer. Dessa frågeställningar bör anges separat och tydligt i remissen.

Ultraljud av lever och gallvägar vid ikterus under graviditet

Hos en gravid patient före 37+0 veckor ska en möjlig bakomliggande kronisk hepatobiliär sjukdom bedömas. Bilirubin, ALAT och ASAT kontrolleras. Om bilirubin är förhöjt eller om patienten har klinisk ikterus ska ultraljud av lever och gallvägar utföras.

Indikationen ska framgå tydligt av remissen:

• klinisk ikterus
• stegrat bilirubin
• misstanke om hepatobiliär sjukdom
• aktuell graviditetslängd

Ultraljudsundersökningen är i detta sammanhang inriktad på lever och gallvägar. Vid kvarstående oklarhet kan en hepatolog konsulteras. Det ska inte förutsättas att ett normalt eller oklart ultraljud ensamt avslutar den kliniska bedömningen om bilirubinstegringen eller ikterusen kvarstår.

Bilddiagnostik vid misstänkt pankreascancer

När pankreascancer misstänks ska bilddiagnostiken beställas inom SVF 6. Den lokalt angivna radiologiska metoden är TB7. Beställningen ska därför följa det aktuella lokala protokollet för denna metodkod. Metodkoden bör inte ersättas med en annan undersökning utan kontroll mot gällande radiologisk rutin.

Remissen bör tydligt ange den kliniska frågeställningen och de fynd som motiverar cancerutredningen. Av remissen ska det gå att utläsa att undersökningen avser misstänkt pankreascancer och inte enbart ospecificerad ikterus. Om både gallvägsobstruktion och pankreascancer misstänks bör båda frågeställningarna anges.

Relevant information inför undersökningen omfattar:

• att patienten har klinisk ikterus eller förhöjt bilirubin
• att pankreascancer misstänks
• att undersökningen beställs inom SVF 6
• tidigare relevanta undersökningar, om sådana finns
• den specifika frågeställning som radiologen ska besvara

Tidigare bilddiagnostik ska granskas eller göras tillgänglig för jämförelse när det är möjligt. Det minskar risken för onödiga upprepade undersökningar och underlättar bedömningen av om ett fynd är nytillkommet eller förändrat.

Dokumentation och avvikelse från planerad undersökning

Om patienten inte uppfyller kriterierna för den begärda radiologiska undersökningen ska orsaken dokumenteras i remissen. Detsamma gäller om den planerade undersökningen inte kan genomföras eller behöver ändras. Dokumentationen bör klargöra varför den ursprungliga undersökningen avstås och vilken fortsatt handläggning som planeras, så att utredningen av ikterus eller misstänkt pankreascancer inte avstannar oavsiktligt.

Leverfunktionens betydelse vid behandling med argatroban

Argatroban är en trombinhämmare som kan användas när arteriell eller venös trombos har påvisats vid misstänkt heparininducerad trombocytopeni typ II, HIT typ II. Heparinbehandlingen ska då avbrytas. Leverfunktionen är central för doseringen eftersom dosen kan behöva reduceras vid leversvikt. Samma försiktighet gäller vid påtaglig blödningsrisk.

Bedöm leverpåverkan före behandlingsstart

Inför insättning bör aktuell leverfunktion och blödningsrisk bedömas samlat. Bilirubin är en viktig markör men bör värderas tillsammans med koagulationsprover och patientens kliniska tillstånd.

Följande fynd talar för uttalad leverfunktionspåverkan eller samtidig koagulationssvikt:

Dessa gränser beskriver graden av organdysfunktion men utgör inte i sig ett särskilt doseringsschema för argatroban. Ett bilirubin över 204–205 µmol/L bör därför ses som ett tydligt varningstecken och föranleda individuell dosbedömning samt tät kontroll av antikoagulation och blödning.

Start och dosanpassning

För patienter utan angivet behov av dosreduktion är lämplig startnivå:

• Argatroban 2 mikrogram/kg/min som kontinuerlig infusion.
• Ingen bolusdos ska ges.
• Behandlingen styrs med APTT.
• Målet är APTT 1,5–3 gånger baslinjenivån.

Vid leversvikt kan dosen behöva reduceras. Någon fast reducerad startdos eller särskild dosalgoritm utifrån bilirubinvärdet anges inte. Doseringen måste därför individualiseras med ledning av graden av leverpåverkan, APTT-svaret och samtidig blödningsrisk. Uttalad hyperbilirubinemi, encefalopati eller koagulationssvikt bör medföra att standarddosen omprövas innan infusionen påbörjas.

Vid påtaglig blödningsrisk kan dosreduktion behövas även om leverpåverkan inte når gränsen för leversvikt. Bedöm därför inte bilirubin isolerat. Trombocytopeni ingår ofta i den kliniska situation där HIT misstänks, och samtidig koagulationssvikt kan ytterligare komplicera bedömningen av blödningsrisken.

Monitorering under pågående behandling

APTT är det prov som ska styra argatrobanbehandlingen. Baslinjevärdet behöver vara känt eftersom behandlingsmålet anges i förhållande till detta värde. Om APTT stiger mer än avsett ska dosen omprövas, särskilt vid samtidig leverfunktionsnedsättning eller kliniska tecken på blödning.

Argatroban förlänger även INR. Ett stigande INR under behandlingen behöver därför inte enbart avspegla försämrad syntesfunktion i levern. Detta är särskilt viktigt hos patienter som redan har förhöjt INR på grund av leversjukdom. INR ska inte användas som enda markör för argatrobans antikoagulerande effekt eftersom behandlingen styrs med APTT.

Följ under behandlingen:

• APTT i relation till baslinjen och målet 1,5–3 gånger baslinjenivån.
• Bilirubin och övriga leverprover vid känd eller misstänkt leverpåverkan.
• INR, med beaktande av att argatroban i sig förlänger värdet.
• Kliniska tecken på blödning.
• Förändringar i encefalopati eller annan organdysfunktion.

Rekommendationerna ovan gäller inte behandling i samband med hjärt-lungmaskin, där betydligt högre doser kan krävas.