Sammanfattning

Bilirubin är slutprodukten av hemnedbrytning och bildas framför allt när åldrade erytrocyter bryts ned i retikuloendoteliala systemet [1, 2]. Okonjugerat bilirubin är vattenolösligt, transporteras bundet till albumin och konjugeras i levern av enzymet UGT1A1 till vattenlösliga glukuronider som utsöndras i gallan via transportören MRP2 [1]. Det nordiska referensintervallet (NORIP) för totalt bilirubin hos vuxna är 5 till 25 µmol/L, men svenska laboratorier anger något olika övre gränser [3, 36, 37]. Ett förhöjt värde ska fraktioneras i konjugerat och okonjugerat bilirubin och tolkas tillsammans med ALAT, ASAT, ALP, GT, albumin, PK(INR) och blodstatus [4, 5]. Övervägande okonjugerad hyperbilirubinemi beror på ökad bildning, framför allt hemolys, eller på nedsatt konjugering, där Gilberts syndrom är den vanligaste och helt godartade orsaken [2, 6]. Konjugerad hyperbilirubinemi talar i de flesta fall för hepatocellulär sjukdom eller gallvägsobstruktion, och ultraljud av lever och gallvägar är förstahandsundersökning för att skilja intrahepatisk orsak från mekaniskt hinder [4, 6]. Hos nyfödda är övergående okonjugerad hyperbilirubinemi vanlig, men ikterus under första levnadsdygnet och ikterus som kvarstår efter två veckors ålder ska alltid utredas [7, 8].

Bildning och metabolism

Från hem till okonjugerat bilirubin

Huvuddelen av bilirubinet kommer från hemoglobin i åldrade erytrocyter som bryts ned i retikuloendoteliala systemet. En mindre men betydelsefull del kommer från andra hemproteiner och från ineffektiv erytropoes i benmärgen [1]. Hem omvandlas av hemoxygenas till biliverdin, som reduceras till bilirubin av biliverdinreduktas [9].

Okonjugerat bilirubin är dåligt vattenlösligt och cirkulerar huvudsakligen bundet till albumin. En liten obunden fraktion står i jämvikt med den albuminbundna, och det är den obundna fraktionen som är neurotoxisk och kan ge akut bilirubinencefalopati och kärnikterus [1]. Eftersom okonjugerat bilirubin är albuminbundet förekommer det inte i urinen.

Upptag, konjugering och utsöndring i levern

Leverns hantering av bilirubin sker i fyra steg, och varje steg har en motsvarande ärftlig störning [1].

Steg	Mekanism	Exempel på störning
Upptag och lagring	Bilirubin frigörs från albumin, tas upp i hepatocyten, delvis via OATP1B1 och OATP1B3, och binds intracellulärt till ligandin	Polymorfier i OATP1B-generna ger lätt förhöjt bilirubin
Konjugering	UGT1A1 i endoplasmatiska nätverket kopplar glukuronsyra till bilirubin och bildar vattenlösliga mono- och diglukuronider	Gilberts syndrom, Crigler-Najjars syndrom
Utsöndring till gallan	Konjugerat bilirubin transporteras över kanalikulimembranet framför allt via MRP2 (ABCC2)	Dubin-Johnsons syndrom
Återupptag	En del av det konjugerade bilirubinet utsöndras till sinusoidalt blod via MRP3 och tas åter upp av hepatocyter via OATP1B1 och OATP1B3	Rotors syndrom

UGT1A1 är det enda enzym som i någon väsentlig grad konjugerar bilirubin [10]. Den sinusoidala återcirkulationen av konjugerat bilirubin störs vid kolestatisk och parenkymatös leversjukdom och bidrar sannolikt till ikterus vid dessa tillstånd [11]. Samma OATP1B-system svarar för leverns clearance av flera läkemedel, bland annat statiner, sartaner, metotrexat och rifampicin [11].

Tarm, enterohepatisk cirkulation och urin

I tarmen omvandlas bilirubin av tarmbakterier till urobilinogen, som delvis tas upp via portakretsloppet och oxideras till urobilin som utsöndras i urinen [9]. Konjugerat bilirubin är vattenlösligt och kan utsöndras via njurarna [1]. Bilirubinuri är därför ett tecken på konjugerad hyperbilirubinemi, medan den saknas vid ren okonjugerad stegring. Vid fullständigt gallvägshinder når inget bilirubin tarmen, vilket ger ljus avföring och mörk urin.

Fraktioner och analys

De flesta laboratorier rapporterar rutinmässigt totalt bilirubin, som omfattar både okonjugerad och konjugerad fraktion [2]. Ett förhöjt totalbilirubin ska fraktioneras, eftersom fördelningen mellan fraktionerna styr den fortsatta utredningen [4, 5].

Fraktion	Egenskaper	Klinisk betydelse
Okonjugerat (indirekt) bilirubin	Vattenolösligt, albuminbundet, utsöndras inte i urinen	Stiger vid ökad bildning eller nedsatt upptag och konjugering
Konjugerat bilirubin (glukuronider)	Vattenlösligt, utsöndras i gallan och kan passera ut i urinen	Stiger vid hepatocellulär sjukdom och kolestas
Deltabilirubin (albuminbundet konjugerat bilirubin)	Kovalent bundet till albumin och reagerar som direkt bilirubin	Uppträder när utsöndringen av konjugerat bilirubin är störd och förlänger ikterus efter att orsaken har åtgärdats
Direkt bilirubin	Metodens mått på konjugerat bilirubin inklusive deltabilirubin	Används i praktiken ofta synonymt med konjugerat bilirubin

Deltabilirubin påvisas inte hos friska, vid fysiologisk ikterus hos nyfödda, vid Gilberts syndrom eller vid hemolys [12]. Vid hepatocellulär och kolestatisk ikterus utgjorde fraktionen däremot 8 till 90 procent av totalbilirubin [12]. Andelen ökar när ikterus går i regress, vilket förklarar att bilirubin kan kvarstå förhöjt i plasma efter att det har försvunnit ur urinen [12].

Vid omräkning motsvarar 1 mg/dL bilirubin cirka 17 µmol/L [8].

Referensintervall

Bilirubin ingick bland de analyser för vilka gemensamma nordiska referensintervall togs fram inom Nordic Reference Interval Project (NORIP), och många svenska laboratorier utgår från dem [3]. De lokala intervallen skiljer sig dock något. Karolinska Universitetslaboratoriet anger till exempel <26 µmol/L för vuxna [36] och Medicinsk diagnostik Halland 0–24 µmol/L [37]. Konjugerat bilirubin ingick inte i NORIP, och de svenska gränserna för vuxna varierar mellan metoder och laboratorier från omkring 4 till knappt 9 µmol/L [36, 37, 38].

Analys	Referensintervall	Kommentar
Bilirubin, totalt, vuxna	5–25 µmol/L	NORIP, samma för kvinnor och män [3]. Lokala exempel: <26 µmol/L (Karolinska) [36], 0–24 µmol/L (Halland) [37]
Bilirubin, konjugerat, vuxna	<4 µmol/L (Karolinska) [36], 0–3,9 µmol/L (Halland) [37], <8,6 µmol/L (Norrbotten) [38]	Metodberoende, använd det egna laboratoriets gräns
Direkt bilirubin, spädbarn	Avvikande vid >17 µmol/L (1,0 mg/dL)	Föranleder utredning av kolestas [8]

Ett referensintervall bygger på en frisk referenspopulation, och ett värde strax över övre referensgränsen hos en i övrigt frisk person är därför inte i sig ett tecken på sjukdom. Tolkningen styrs av fraktionering, övriga leverprover och klinisk bild.

Tolkning av förhöjt bilirubin

Synlig ikterus

Ikterus är synlig gulfärgning av hud, slemhinnor och ögonvitor. Hos vuxna blir ikterus vanligen tydlig när serumbilirubin överstiger omkring 50 µmol/L (3 mg/dL) och kan vara tecken på allvarlig sjukdom i lever eller gallvägar [5]. Ett lätt förhöjt bilirubin kan alltså föreligga utan synlig ikterus.

Okonjugerad eller konjugerad hyperbilirubinemi

Första steget är att avgöra om stegringen är övervägande okonjugerad eller konjugerad [4, 6].

Okonjugerad hyperbilirubinemi beror vanligen på hemolys eller nedsatt konjugering [2]. Ökad bildning ses vid hemolytiska sjukdomar och nedsatt konjugering till exempel vid Gilberts syndrom [6].
Konjugerad hyperbilirubinemi innebär i de flesta fall hepatocellulär sjukdom eller gallvägsobstruktion [4]. Den förekommer vid hepatocellulär skada, såsom viral och alkoholorsakad hepatit, och vid kolestatiska tillstånd, såsom koledokussten och tumörorsakad obstruktion av gallvägarna [6].

Totalbilirubin kan stiga både vid kolestatisk och hepatocellulär sjukdom, och mönstret hos övriga leverprover hjälper till att skilja dem åt. Hepatocellulär skada definieras som oproportionerlig stegring av ASAT och ALAT i förhållande till ALP, medan kolestatisk skada definieras som oproportionerlig stegring av ALP i förhållande till transaminaserna [4]. GT kan bekräfta att en ALP-stegring har hepatiskt och inte skelettalt ursprung [2].

Mönster	Typiska fynd	Tänkbara orsaker
Isolerad okonjugerad hyperbilirubinemi	Normala transaminaser, ALP och GT, normalt blodstatus, inga hemolystecken	Gilberts syndrom, läkemedel som hämmar UGT1A1, till exempel atazanavir [2, 13]
Okonjugerad hyperbilirubinemi med anemi	Retikulocytos, förhöjt LD, sänkt haptoglobin	Hemolys, ineffektiv erytropoes [1, 14]
Konjugerad hyperbilirubinemi med dominerande ALP och GT	ALP och GT oproportionerligt förhöjda	Gallvägsobstruktion, intrahepatisk kolestas, leverstas vid högersidig hjärtsvikt [2, 4]
Konjugerad hyperbilirubinemi med dominerande transaminaser	ALAT och ASAT oproportionerligt förhöjda	Viral, toxisk, läkemedelsorsakad eller alkoholorsakad hepatit, kardiogen ischemisk hepatit [4, 6, 15]
Isolerad konjugerad hyperbilirubinemi	Övriga leverprover normala	Dubin-Johnsons syndrom, Rotors syndrom [1]

Atazanavir ger hyperbilirubinemi hos upp till en tredjedel av de behandlade genom att hämma UGT1A1. Stegringen är okonjugerad, reversibel och speglar inte strukturell leverskada [13].

Prehepatisk, hepatisk och posthepatisk orsak

En klassisk indelning utgår från var i bilirubinets omsättning störningen sitter [1, 2, 6, 14].

Nivå	Mekanism	Dominerande fraktion	Exempel
Prehepatisk	Ökad bilirubinbildning	Okonjugerad	Hemolytisk anemi, ineffektiv erytropoes, hemolys vid klaffprotes
Hepatisk, upptag och konjugering	Nedsatt upptag eller glukuronidering	Okonjugerad	Gilberts syndrom, Crigler-Najjars syndrom, atazanavir
Hepatisk, hepatocellulär skada	Nedsatt upptag, konjugering och utsöndring	Blandad, ofta övervägande konjugerad	Viral hepatit, alkoholhepatit, läkemedelsorsakad leverskada, cirros, kongestiv hepatopati och ischemisk hepatit vid hjärtsvikt
Hepatisk, utsöndring och återupptag	Nedsatt transport till gallan eller nedsatt återupptag	Konjugerad	Dubin-Johnsons och Rotors syndrom, primär biliär kolangit, läkemedelsorsakad kolestas
Posthepatisk	Mekaniskt hinder i gallvägarna	Konjugerad	Koledokussten, pankreascancer, kolangiokarcinom, gallgångsstriktur, primär skleroserande kolangit

Gilberts syndrom

Förekomst och genetik

Gilberts syndrom är den vanligaste ärftliga hyperbilirubinemin och förekommer hos 3 till 13 procent av befolkningen [1]. Leverns glukuronideringsaktivitet är nedsatt till cirka 30 procent av det normala [10]. Hos personer av europeiskt ursprung beror tillståndet oftast på homozygoti för en extra TA-upprepning i promotorn till UGT1A1-genen, A(TA)7TAA, även kallad UGT1A128 [1, 10]. Allelfrekvensen är omkring 40 procent i västerländska populationer, medan varianten Gly71Arg (UGT1A16) dominerar i Östasien [1]. Promotorvarianten är nödvändig men inte ensam tillräcklig för att syndromet ska komma till fullt uttryck [10].

Klinisk bild och diagnos

Tillståndet debuterar typiskt som lätt, intermittent okonjugerad hyperbilirubinemi hos i övrigt friska unga vuxna utan tecken på hemolys eller leverskada [1]. Bilirubin stiger vid fasta, och den fasteutlösta stegringen är större än hos friska [16, 17].

Diagnosen kan ställas kliniskt med relativ säkerhet när följande är uppfyllt [2, 16]:

lätt förhöjt totalbilirubin med hög andel okonjugerat bilirubin
normala transaminaser, ALP och GT
normalt blodstatus och inga tecken på hemolys

Om huvuddelen av ett förhöjt bilirubin är okonjugerat och hemolys saknas är orsaken i praktiken nästan alltid Gilberts syndrom. Tillståndet är inte förenat med leversjukdom, och patienten bör lugnas [2]. Leverbiopsi är inte indicerad [1, 16]. Fastetest och fenobarbitalbehandling skiljer dåligt mellan Gilberts syndrom och akut hepatit [16], och provokationstest behövs sällan när bilden är typisk. Genotypning av UGT1A1-promotorn kan bekräfta diagnosen vid oklar okonjugerad hyperbilirubinemi och därmed ersätta invasiva undersökningar [18]. Är det okonjugerade bilirubinet mer uttalat förhöjt, över cirka 40 µmol/L, bör ovanligare orsaker som Crigler-Najjars syndrom övervägas och genetisk utredning göras [2].

Betydelse utöver bilirubinvärdet

Läkemedel. UGT1A128 och UGT1A16 är associerade med ökad risk för svår irinotekanutlöst toxicitet, särskilt neutropeni, och risken är högre vid homozygoti än vid heterozygoti [19].
Nyfödda. Gilberts syndrom kan bidra till svår neonatal hyperbilirubinemi, särskilt vid samtidig hemolytisk sjukdom som AB0-immunisering eller G6PD-brist [1].
Kardiometabol risk. Lätt förhöjt okonjugerat bilirubin vid Gilberts syndrom är associerat med lägre förekomst av kardiovaskulär sjukdom och typ 2-diabetes samt lägre kardiovaskulär och total dödlighet [20, 21].

Övriga ärftliga störningar

Gilberts syndrom och Crigler-Najjars syndrom typ I och II betraktas i dag som delar av ett kontinuerligt spektrum av nedsatt bilirubinkonjugering [1].

Tillstånd	Defekt	Fraktion och nivå	Prognos och behandling
Crigler-Najjar typ I	Ingen eller nästan ingen UGT1A1-aktivitet	Okonjugerad, ofta >340 µmol/L (20 mg/dL) redan i nyföddhetsperioden	Risk för kärnikterus livet ut, intensiv fototerapi, utbytestransfusion, levertransplantation som enda definitiva behandling [1]
Crigler-Najjar typ II	UGT1A1-aktivitet <10 % av normalt	Okonjugerad, vanligen <340 µmol/L	Bilirubin sjunker med mer än 30 % av fenobarbital, god prognos [1]
Dubin-Johnsons syndrom	Defekt MRP2	Konjugerad, lätt till måttlig	Godartat, ingen behandling hos vuxna, cirka 80 % koproporfyrin I i urinen [1]
Rotors syndrom	Samtidig brist på OATP1B1 och OATP1B3	Blandad, vanligen 34–85 µmol/L (2–5 mg/dL)	Godartat, ingen behandling, 2–5 gånger ökad koproporfyrinutsöndring i urinen [1]

Hemolys

Vid hemolys ökar bildningen av okonjugerat bilirubin. Hemolysmarkörerna omfattar retikulocytos som uttryck för benmärgens kompensation, förhöjt LD, sänkt haptoglobin och okonjugerad hyperbilirubinemi [14].

Undersökning	Fynd vid hemolys	Att tänka på
Retikulocyter	Förhöjda	Kan vara normala eller låga vid benmärgspåverkan, järn- eller vitaminbrist, infektion eller autoimmunitet mot erytropoetiska förstadier [14]
LD	Förhöjt, kraftigt vid intravaskulär hemolys	Inte specifikt för hemolys [14]
Haptoglobin	Sänkt	Kan vara avvikande av andra orsaker [14]
Okonjugerat bilirubin	Förhöjt	Samtidig Gilberts syndrom kan förstärka stegringen [1]
DAT	Positivt vid autoimmun hemolys	Hörnsten vid misstänkt autoimmun hemolytisk anemi [14]
Blodutstryk	Exempelvis sfärocyter eller fragmentocyter	Avgörande vid membrandefekter och trombotisk mikroangiopati [14]

Retikulocytopeni förekommer hos 20 till 40 procent av patienter med autoimmun hemolytisk anemi och är en dålig prognostisk faktor [14]. Klaffprotes och stentar kan ge intravaskulär och kronisk hemolys [14], vilket är värt att komma ihåg vid oförklarad okonjugerad bilirubinstegring hos kardiologiska patienter. Trombocytopeni tillsammans med hemolys talar för trombotisk mikroangiopati eller Evans syndrom [14]. Vid normal leverfunktion ger hemolys oftast bara måttlig bilirubinstegring, och uttalad hyperbilirubinemi bör väcka misstanke om samtidig leversjukdom eller nedsatt konjugering.

Kolestas och gallvägsobstruktion

Kolestas innebär nedsatt gallflöde, antingen intrahepatiskt eller genom mekaniskt hinder i de extrahepatiska gallvägarna. Typiskt är konjugerad hyperbilirubinemi med oproportionerligt förhöjt ALP och GT [2, 4]. Klåda, mörk urin och ljus avföring talar för kolestas.

Bilddiagnostik

Ultraljud är den minst invasiva och billigaste bildundersökningen och kan skilja extrahepatisk obstruktion med vidgade gallvägar från intrahepatisk parenkymsjukdom [6]. Ultraljud, DT med intravenöst kontrastmedel och MRCP är förstahandsalternativ beroende på misstänkt orsak [5]. ERCP används framför allt när ett påvisat hinder ska åtgärdas, till exempel genom stenextraktion eller stentning. Om orsaken förblir oklar trots laboratorieprover och bilddiagnostik kan leverbiopsi behövas [4, 5].

Vid ALP-stegring av hepatiskt ursprung utan förklaring ska primär biliär kolangit och primär skleroserande kolangit utredas [4]. Även leverstas vid högersidig hjärtsvikt kan ge kolestatiskt mönster [2].

Akut kolangit

Enligt Tokyo Guidelines 2018 bygger diagnosen akut kolangit på kombinationen av systemisk inflammation, kolestas och bilddiagnostiska fynd i form av gallvägsvidgning eller påvisad orsak [22]. I kriterierna räknas ikterus som totalbilirubin ≥34 µmol/L (2 mg/dL) [22]. Hos patienter med måttligt svår kolangit, grad II, var 30-dagarsmortaliteten lägre vid tidigt eller akut gallvägsdränage [22].

Tumörorsakad obstruktion

Tumörväxt i pankreas eller gallvägar är en viktig orsak till posthepatisk ikterus [6]. Vid misstänkt pankreas- eller gallvägscancer sker utredningen i Sverige inom standardiserat vårdförlopp, och remissen bör tydligt ange både ikterus och cancermisstanke.

Bilirubin vid hjärtsjukdom

Kongestiv hepatopati och kardiogen ischemisk hepatit

Vid hjärtsvikt leder en kombination av nedsatt arteriell perfusion och passiv venös stas till kardiell hepatopati, som kan utvecklas till kardiell cirros eller ge kardiogen hypoxisk hepatit [15]. Leverstas vid högersidig hjärtsvikt kan ge förhöjt ALP och bilirubin [2].

Avvikande leverprover är mycket vanliga vid akut hjärtsvikt och speglar venös stas från förhöjt centralt ventryck, hepatocellulär ischemi vid låg hjärtminutvolym, systemisk inflammation och kakexi [23]. Leverprover vid inläggning, under vårdtiden och vid utskrivning är oberoende associerade med återinläggning samt kardiovaskulär och total dödlighet, och kvarstående avvikelser efter utskrivning kan spegla ofullständig avvätskning [23]. Behandlingen riktas mot hjärtsjukdomen, med avvätskning, optimerad hjärtminutvolym och översyn av levertoxiska läkemedel [15, 23].

Bilirubin och aterosklerotisk sjukdom

Bilirubin är en potent antioxidant [24], och lätt okonjugerad hyperbilirubinemi har kopplats till skydd mot kardiovaskulär sjukdom [21, 25]. En metaanalys visade ett omvänt samband mellan serumbilirubin och aterosklerosens svårighetsgrad hos män [24]. Sambandet är dock inte entydigt. I en senare metaanalys var högre bilirubin associerat med lägre risk för negativa utfall vid kranskärlssjukdom utan hjärtinfarkt, men med större svårighetsgrad vid hjärtinfarkt, vilket talar emot ett enkelt kausalt samband [26]. Bilirubin används därför inte som kardiovaskulär riskmarkör i klinisk praxis.

Bilirubin som mått på leverfunktion och prognos

Bilirubin, albumin och PK(INR) speglar leverfunktion, medan leverenzymerna främst speglar pågående skada [2]. Bilirubin ingår därför i flera etablerade poängsystem.

Sammanhang	Bilirubinets roll
MELD	Ingår tillsammans med kreatinin och INR i en modell som predicerar 3-månadersmortalitet vid avancerad leversjukdom [27]
Child-Pugh	Ingår tillsammans med albumin, PK, ascites och encefalopati i graderingen av cirros [28]
SOFA, leverkomponent	0 poäng <20, 1 poäng 20–32, 2 poäng 33–101, 3 poäng 102–204 och 4 poäng >204 µmol/L [29]
Hy's law vid läkemedelsorsakad leverskada	Hepatocellulär skada med ALAT >3 × övre referensgräns och totalbilirubin >2 × övre referensgräns signalerar risk för akut leversvikt [30, 31]
Akut kolangit	Totalbilirubin ≥34 µmol/L räknas som ikterus i diagnoskriterierna [22]

Isolerad hyperbilirubinemi räcker inte för diagnosen läkemedelsorsakad leverskada, eftersom många andra förklaringar är möjliga [32]. Akut leversvikt definieras som akut avvikande leverprover hos en person utan känd kronisk leversjukdom, med koagulopati av leverursprung och hepatisk encefalopati [33]. Ikterus med stigande INR eller påverkat medvetande hos en patient utan känd leversjukdom ska därför handläggas akut som misstänkt akut leversvikt [33].

Neonatal hyperbilirubinemi

De flesta nyfödda får ikterus efter födelsen, och den är oftast fysiologisk [34]. Nyfödda har ökad bilirubinbildning på grund av högre hemoglobinkoncentration och kortare erytrocytöverlevnad, samtidigt som leverns upptag, konjugering och utsöndring är omogen [1]. UGT1A1-aktiviteten hos nyfödda är lägre än 1 procent av vuxennivån och når vuxennivå först vid omkring 3 månaders ålder [1]. Svår hyperbilirubinemi kan ge akut bilirubinencefalopati och kronisk bilirubinencefalopati, kärnikterus [1, 34].

Screening. Systematisk riskbedömning och screening rekommenderas för alla nyfödda [34]. Den amerikanska riktlinjen för barn födda i graviditetsvecka 35 eller senare använder timspecifika behandlingsgränser för fototerapi som beror på gestationsålder och riskfaktorer för neurotoxicitet [7]. I Sverige följs regionala PM med motsvarande behandlingskurvor.
Mätning. Transkutan bilirubinmätning är en snabb och icke-invasiv screeningmetod med god överensstämmelse med laboratoriemätt bilirubin [35]. Höga transkutana värden bekräftas med serumbilirubin [7].
Tidig ikterus. Ikterus under första levnadsdygnet är inte fysiologisk och kräver omgående bilirubinmätning och utredning av hemolys, bland annat med blodgruppering och DAT [7].
Behandling. Fototerapi är oftast effektiv, och utbytestransfusion behövs sällan [34].
Bröstmjölksikterus. Debuterar efter 4 till 7 dagar och kan kvarstå i 3 till 4 månader hos barn som i övrigt är friska och går upp i vikt. Amningen behöver normalt inte avbrytas [1].
Förlängd ikterus. Ikterus efter två veckors ålder ska utredas med totalt och direkt bilirubin. Direkt bilirubin >17 µmol/L motiverar skyndsam utredning och remiss till barngastroenterolog eller barnhepatolog [8]. Kolestatisk ikterus drabbar omkring 1 av 2 500 fullgångna barn, är alltid patologisk och orsakas i 25 till 40 procent av fallen av biliär atresi [8].

Utredningsgång

Bekräfta och fraktionera. Analysera totalt och konjugerat bilirubin, ALAT, ASAT, ALP, GT, albumin, PK(INR) och blodstatus [2, 5, 6].
Anamnes och status. Fråga efter receptbelagda och receptfria läkemedel, naturläkemedel och kosttillskott, alkohol, fasta eller interkurrent sjukdom, buksmärta, feber, klåda, viktnedgång, urinens och avföringens färg samt symtom på hjärtsvikt [4, 5, 31].
Övervägande okonjugerat bilirubin. Ta Hb, retikulocyter, LD, haptoglobin, DAT och blodutstryk [14]. Vid normalt blodstatus, inga tecken på hemolys och normala leverenzymer är Gilberts syndrom den sannolika förklaringen, och vidare utredning behövs inte [2, 16]. Gå igenom läkemedel som hämmar UGT1A1 [13].
Övervägande konjugerat bilirubin. Gör ultraljud av lever och gallvägar [5, 6].
- Vid vidgade gallvägar lokaliseras hindret med MRCP eller DT, och ERCP används när avlastning behövs [5].
- Utan vidgade gallvägar utreds hepatocellulär sjukdom och intrahepatisk kolestas med hepatitserologi, autoantikroppar, läkemedels- och alkoholanamnes och bedömning av hjärtsvikt. Vid kolestatiskt mönster utreds primär biliär kolangit och primär skleroserande kolangit, och leverbiopsi övervägs om orsaken förblir oklar [4, 5].
Akuta varningstecken. Feber och ikterus talar för kolangit [22]. Stigande INR eller påverkat medvetande talar för akut leversvikt [33]. ALAT över 3 gånger och bilirubin över 2 gånger övre referensgränsen under läkemedelsbehandling talar för allvarlig läkemedelsorsakad leverskada [30].

flowchart TD
  A[Förhöjt totalbilirubin] --> B["Fraktionera och ta ALAT, ASAT, ALP, GT, albumin, PK och blodstatus"]
  B --> C[Övervägande okonjugerat]
  B --> D[Övervägande konjugerat]
  C --> E["Hemolysprover: retikulocyter, LD, haptoglobin, DAT, blodutstryk"]
  E --> F["Hemolys påvisad: utred orsak"]
  E --> G["Ingen hemolys, normala leverprover: Gilberts syndrom, se över läkemedel"]
  D --> H[Ultraljud av lever och gallvägar]
  H --> I["Vidgade gallvägar: MRCP eller DT, ERCP vid behov av avlastning"]
  H --> J["Inga vidgade gallvägar: hepatit, läkemedel, alkohol, hjärtsvikt, PBC eller PSC"]
  J --> K[Leverbiopsi om orsaken förblir oklar]

Källor

Memon N m.fl. Inherited disorders of bilirubin clearance. Pediatric Research 2016. PMID: 26595536
Newsome PN m.fl. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut 2018. PMID: 29122851
Rustad P m.fl. The Nordic Reference Interval Project 2000: recommended reference intervals for 25 common biochemical properties. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation 2004. PMID: 15223694
Kwo PY m.fl. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. American Journal of Gastroenterology 2017. PMID: 27995906
Nelson M m.fl. Evaluation of Jaundice in Adults. American Family Physician 2025. PMID: 39823630
Fargo MV m.fl. Evaluation of Jaundice in Adults. American Family Physician 2017. PMID: 28145671
Kemper AR m.fl. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 2022. PMID: 35927462
Fawaz R m.fl. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of NASPGHAN and ESPGHAN. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2017. PMID: 27429428
Kipp ZA m.fl. Bilirubin bioconversion to urobilin in the gut-liver-kidney axis: A biomarker for insulin resistance in the Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) Syndrome. Metabolism 2025. PMID: 39580049
Bosma PJ m.fl. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. New England Journal of Medicine 1995. PMID: 7565971
Sticova E, Jirsa M. New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications. World Journal of Gastroenterology 2013. PMID: 24151358
Weiss JS m.fl. The clinical importance of a protein-bound fraction of serum bilirubin in patients with hyperbilirubinemia. New England Journal of Medicine 1983. PMID: 6866015
Roy-Chowdhury J m.fl. Drug- and Drug Abuse-Associated Hyperbilirubinemia: Experience With Atazanavir. Clinical Pharmacology in Drug Development 2017. PMID: 28263463
Barcellini W, Fattizzo B. Clinical Applications of Hemolytic Markers in the Differential Diagnosis and Management of Hemolytic Anemia. Disease Markers 2015. PMID: 26819490
Møller S, Bernardi M. Interactions of the heart and the liver. European Heart Journal 2013. PMID: 23853073
Thomsen HF m.fl. Diagnosis of Gilbert's syndrome. Reliability of the caloric restriction and phenobarbital stimulation tests. Scandinavian Journal of Gastroenterology 1981. PMID: 7323703
Gentile S m.fl. Comparison of nicotinic acid- and caloric restriction-induced hyperbilirubinaemia in the diagnosis of Gilbert's syndrome. Journal of Hepatology 1985. PMID: 4056354
Gil J, Sąsiadek MM. Gilbert syndrome: the UGT1A1*28 promoter polymorphism as a biomarker of multifactorial diseases and drug metabolism. Biomarkers in Medicine 2012. PMID: 22448797
Yang Y m.fl. UGT1A16 and UGT1A128 polymorphisms are correlated with irinotecan-induced toxicity: A meta-analysis. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 29932297
Wagner KH m.fl. Diagnostic criteria and contributors to Gilbert's syndrome. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 2018. PMID: 29390925
Erlinger S m.fl. Inherited disorders of bilirubin transport and conjugation: new insights into molecular mechanisms and consequences. Gastroenterology 2014. PMID: 24704527
Kiriyama S m.fl. Tokyo Guidelines 2018: diagnostic criteria and severity grading of acute cholangitis. Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 2018. PMID: 29032610
Geavlete O m.fl. Liver Function Abnormalities in Acute Heart Failure: A State-of-the-art Review from an International Expert Group. Cardiac Failure Review 2026. PMID: 42495596
Novotný L, Vítek L. Inverse relationship between serum bilirubin and atherosclerosis in men: a meta-analysis of published studies. Experimental Biology and Medicine 2003. PMID: 12709588
Fevery J. Bilirubin in clinical practice: a review. Liver International 2008. PMID: 18433389
Li XL m.fl. Role of bilirubin in the prognosis of coronary artery disease and its relationship with cardiovascular risk factors: a meta-analysis. BMC Cardiovascular Disorders 2022. PMID: 36324069
Kamath PS m.fl. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001. PMID: 11172350
Pugh RN m.fl. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. British Journal of Surgery 1973. PMID: 4541913
Vincent JL m.fl. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Medicine 1996. PMID: 8844239
Robles-Diaz M m.fl. Use of Hy's law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury. Gastroenterology 2014. PMID: 24704526
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019. PMID: 30926241
Brennan PN m.fl. Guideline review: EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury (DILI). Frontline Gastroenterology 2022. PMID: 35722609
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. Journal of Hepatology 2017. PMID: 28417882
Wickremasinghe AC, Kuzniewicz MW. Neonatal Hyperbilirubinemia. Pediatric Clinics of North America 2025. PMID: 40619190
Engle WD m.fl. Transcutaneous bilirubinometry. Seminars in Perinatology 2014. PMID: 25282473
Karolinska Universitetslaboratoriet. Bilirubin, P- och Bilirubin, konjugerat, P-. Analysanvisningar, klinisk kemi. Hämtade 2026-10-13.
Medicinsk diagnostik Halland. Referensintervall Klinisk kemi Halland, dokument 6179-68, gäller från 2026-09-02.
Region Norrbotten, laboratoriemedicin. Bilirubin konjugerat, S-. Analyssortiment, klinisk kemi. Hämtad 2026-10-13.