HScore för reaktivt hemofagocytärt syndrom

Klinisk bakgrund

Reaktiv hemofagocytär lymfohistiocytos (HLH) saknar ett enskilt kliniskt, biokemiskt eller histologiskt kännetecken som ställer diagnosen. Tillståndet överlappar i presentation med svår sepsis, hematologiska maligniteter och reumatologisk inflammation, och fördröjd behandling medför hög dödlighet. Samtidigt är den immunosuppressiva behandlingen toxisk och inte utan risk att ges vid fel diagnos. Beslutet att inleda HLH-riktad terapi bygger därför på en samlad sannolikhetsskattning, inte på ett enskilt test. HScore konstruerades för att formalisera den skattningen hos vuxna med misstänkt reaktiv HLH, i ett skede då benmärgsbiopsi och gentestning ännu inte har genomförts eller är förenade med fördröjning.

Beräkning av HScore

HScore är summan av nio viktade variabler, där vikterna härrör från en logistisk regressionsmodell:

$$\text{HScore} = I + T + O + C + F_{\text{fer}} + F_{\text{tri}} + F_{\text{fib}} + A + H$$

där:

• $I$: känd underliggande immunsuppression (hiv-positiv, eller långvarig immunsuppressiv behandling), 0 eller 18
• $T$: maximal temperatur, 0 (<38,4 °C), 33 (38,4 till 39,4 °C) eller 49 (>39,4 °C)
• $O$: organomegali, 0 (ingen), 23 (hepatomegali eller splenomegali) eller 38 (hepatomegali och splenomegali)
• $C$: antal cytopenier (Hb $\leq$9,2 g/dL och/eller LPK $\leq$5 000/mm³ och/eller trombocyter $\leq$110 000/mm³), 0 (1 cellinje), 24 (2 cellinjer) eller 34 (3 cellinjer)
• $F_{\text{fer}}$: S-ferritin, 0 (<2 000 ng/mL), 35 (2 000 till 6 000 ng/mL) eller 50 (>6 000 ng/mL)
• $F_{\text{tri}}$: fastetriglycerider, 0 (<1,5 mmol/L), 44 (1,5 till 4 mmol/L) eller 64 (>4 mmol/L)
• $F_{\text{fib}}$: fibrinogen, 0 (>2,5 g/L) eller 30 ($\leq$2,5 g/L)
• $A$: ASAT (SGOT), 0 (<30 U/L) eller 19 ($\geq$30 U/L)
• $H$: hemofagocytos på benmärgsaspirat, 0 (nej) eller 35 (ja)

Poängintervallet är 0 till 337. Härledningskohorten utgjordes av 312 vuxna patienter i en multicenter retrospektiv studie från franska sjukhus, publicerad 2014 [1]. Diagnosen reaktiv HLH bedömdes av expertpanel: 162 patienter bedömdes ha reaktiv HLH, 104 bedömdes inte ha det, och hos 46 var diagnosen oviss. Medianpoängen var 230 (kvartilavstånd 203 till 257) bland dem med HLH och 125 (kvartilavstånd 91 till 150) bland dem utan. Sannolikheten för HLH sträckte sig från under 1 procent vid poäng $\leq$90 till över 99 procent vid poäng $\geq$250 [1].

Tolkning i praktiken

HScore ger en kontinuerlig sannolikhetskurva, inte en fast binär gräns. Den empiriskt optimala tröskeln för bästa avvägning mellan sensitivitet och specificitet är 169 poäng, men den ska tolkas som en handledande gräns, inte som ett absolut ja/nej-beslut [1].

Ett viktigt praktiskt beslut är när man ska agera utan att vänta på benmärgsaspirat. Hemofagocytos i benmärg förekommer hos cirka 70 procent av bekräftade HLH-fall men också hos cirka 40 procent av patienter med liknande presentation som inte uppfyller HLH-kriterier [4]. Avsaknad av hemofagocytos på initial benmärgsprov ska därför inte fördröja behandling vid i övrigt hög misstanke, och närvaro av hemofagocytos ensamt bekräftar inte diagnosen.

Validering och prestanda

I den hittills största multicentervalideringen, som sammanställde originaldata från 13 publicerade kohorter med både vuxna och barn, presterade HScore vid tröskeln 169 med en medelsensitivitet på 82,4 procent och en medelspecificitet på 87,6 procent [2]. I de två kohorter som utgjordes av intensivvårdspatienter förbättrades prestandan till sensitivitet 86,5 procent och specificitet 94,7 procent vid samma tröskel. I denna validering presterade HLH-2004-kriterierna med sänkt tröskel (4 uppfyllda kriterier) något bättre än HScore över hela materialet, men skillnaden var marginell [2].

En prospektiv indisk studie med 120 vuxna patienter (varav 66 med expertbedömd HLH) fann vid tröskeln 169 en sensitivitet på 81,8 procent och en specificitet på 94,6 procent [3]. ROC-analys i denna kohort identifierade en optimal tröskel på 145, vilket höjde sensitiviteten till 92,4 procent vid oförändrad hög specificitet (89,2 procent). Infektioner var den vanligaste utlösande orsaken (60 procent), vilket skiljer sig från den franska härledningskohorten där maligna sjukdomar dominerade [3].

En nordamerikansk retrospektiv kohort från Alberta, Kanada, omfattande 916 vuxna inneliggande patienter med ferritin över 500 ng/mL och genomförd benmärgsbiopsi eller sCD25-analys, fann vid HScore $\geq$169 en sensitivitet på 96 procent men en lägre specificitet på 71 procent [5]. Den optimala tröskeln i denna kohort låg vid $\geq$200, där prestationen var jämförbar med HLH-2004-kriterierna. HScore presterade särskilt väl vid autoimmun utlöst HLH, där sensitiveten var högre än för HLH-2004 [5].

Sammanfattningsvis varierar den optimala tröskeln mellan populationer, från 145 i den indiska kohorten till 200 i den kanadensiska, medan 169 förblir den mest reproducerbara i multicentervalideringen. Ingen av dessa avvikelser ska tolkas som kalkylatorns gräns, som är 169.

Begränsningar

HScore är framtaget och validerat för reaktiv (sekundär) HLH hos vuxna. Det är inte utformat för primär (genetisk) HLH hos spädbarn och barn, där HLH-2004-kriterierna är att föredra [1].

Härledningskohorten innehöll i stort sett inga patienter med autoimmun eller autoinflammatorisk utlöst HLH [2]. Trots att extern validering tyder på god prestand även i denna grupp [5], är underlaget tunt och resultaten ska tolkas med försiktighet.

Ferritin är en central variabel i HScore, men ferritinnegativ HLH (ferritin under 500 ng/mL) förekommer, i vissa kohorter hos upp till 35 procent av bekräftade fall [2]. Hos en patient med låg ferritin men i övrigt stark misstanke kan HScore därmed underskatta sannolikheten.

Benmärgsaspirat krävs för en av variablerna, vilket kan fördröja beräkningen. I kliniskt instabila patienter bör poängen beräknas preliminärt utan hemofagocytosvariabeln (som då sätts till 0), och resultatet tolkas med medvetenhet om att poängen därmed systematiskt underskattas med upp till 35 poäng.

HScore skiljer inte mellan utlösande orsaker, och diagnosen reaktiv HLH leder alltid till frågan om underliggande trigger. Poängen ersätter inte utredning av infektion, malignitet eller reumatologisk sjukdom.

Källor

1. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, m.fl. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol 2014;66(9):2613-2620. PMID: 24782338
2. Lachmann G, Heeren P, Schuster FS, m.fl. Multicenter validation of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis diagnostic criteria. J Intern Med 2025;297(3):312-327. PMID: 39868852
3. Verma M, Gupta N, Dass J, m.fl. Applicability of Hscore and adapted HLH 2004 for diagnosis of adult HLH in Indian population: a prospective study. Indian J Hematol Blood Transfus 2025;41(3):622-628. PMID: 40687487
4. Daver N, McClain K, Allen CE, m.fl. A consensus review on malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Cancer 2017;123(17):3229-3240. PMID: 28621800
5. Bilston L, Croden J, Taparia M, m.fl. Validation of the HScore and the HLH-2004 diagnostic criteria for the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis in a multicenter cohort. Eur J Haematol 2022;109(2):129-137. PMID: 35434872