Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH): diagnostik och behandling

Sammanfattning

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) är ett livshotande hyperinflammatoriskt syndrom orsakat av okontrollerad aktivering av cytotoxiska T-lymfocyter och makrofager. Tillståndet kan vara genetiskt betingat, särskilt hos barn, eller sekundärt till infektion, malignitet, reumatisk sjukdom, immunbrist eller immunterapi. Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är HLH i samband med reumatisk eller autoinflammatorisk sjukdom. Obehandlad HLH kan snabbt leda till leversvikt, disseminerad intravasal koagulation, encefalopati, chock och multiorgansvikt [1,2].

Misstänk HLH vid ihållande feber i kombination med stigande ferritin, cytopenier, hepatosplenomegali, hepatit, hypofibrinogenemi, hypertriglyceridemi eller oförklarad multiorgansvikt. Diagnosen är klinisk och bygger på helhetsbedömning, dynamik och bakomliggande sammanhang. Fem av åtta HLH-2004-kriterier är den etablerade diagnostiska standarden, men behandling får inte fördröjas i en snabbt försämrad patient. Vid sekundär HLH har fyra uppfyllda kriterier eller HScore minst 169 god diagnostisk prestanda, men varken kriterier eller poängsystem ersätter kliniskt omdöme [3,4].

Utredning av utlösande orsak och behandling av hyperinflammationen ska ske parallellt. Benmärgsundersökning behövs ofta för att påvisa malignitet eller infektion, men frånvaro av hemofagocytos utesluter inte HLH. Initial behandling anpassas efter svårighetsgrad och utlösare. Glukokortikoider är basbehandling. Etoposid ska övervägas tidigt vid primär HLH, svår EBV-associerad HLH, snabbt progredierande organsvikt och vissa former av malignitetsassocierad HLH. Anakinra är särskilt relevant vid MAS och vid tidig, ännu odifferentierad hyperinflammation. Genetisk HLH, recidiverande eller refraktär HLH och persisterande CNS-sjukdom bör tidigt diskuteras med ett centrum med erfarenhet av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation [1,5].

Bakgrund och epidemiologi

HLH är inte en enskild sjukdom utan ett syndrom som kan uppstå i många inflammatoriska sammanhang. Den traditionella uppdelningen i primär och sekundär HLH är kliniskt användbar men biologiskt förenklad. En infektion kan utlösa HLH hos en patient med genetiskt nedsatt cytotoxicitet, medan en vuxen patient utan påvisbar högpenetrant mutation kan ha genetiska varianter som sänker tröskeln för hyperinflammation [1,6].

Primär HLH

Primär HLH omfattar familjär HLH och andra medfödda immunregleringsdefekter. Klassiska familjära former orsakas av bialleliska patogena varianter i bland annat PRF1, UNC13D, STX11 och STXBP2. Griscellis syndrom typ 2, Chédiak-Higashis syndrom och Hermansky-Pudlaks syndrom typ 2 påverkar lysosomala granula och kan kombinera HLH med partiell albinism. X-kromosomala lymfoproliferativa syndrom, framför allt SH2D1A- och XIAP-relaterad sjukdom, ger särskild känslighet för EBV [1,6].

I Sverige har incidensen av primär HLH uppskattats till 0,12 till 0,15 per 100 000 barn och år, motsvarande minst 1,8 fall per 100 000 levande födda [7]. De flesta genetiska former debuterar under de första levnadsåren, men debut under tonår eller vuxen ålder förekommer. Hög ålder utesluter därför inte genetisk predisposition.

Sekundär HLH

Hos vuxna dominerar sekundär HLH. Vanliga utlösare är:

• infektion, särskilt EBV och andra herpesvirus
• hematologisk malignitet, framför allt T-cellslymfom, NK-cellslymfom och aggressiva B-cellslymfom
• systemisk juvenil idiopatisk artrit, vuxendebuterande Stills sjukdom och systemisk lupus erythematosus
• immunsuppression efter organtransplantation eller stamcellstransplantation
• immunterapi, exempelvis CAR-T-celler och bispecifika antikroppar
• mer sällan metabola sjukdomar och uttalade vävnadsskador

I ett tyskt vuxenregister var infektion utlösande faktor hos 44,5 procent och malignitet hos 35 procent. Medianåldern var 50 år och 51 procent av patienterna avled under uppföljningen [8]. I en engelsk populationsbaserad studie ökade den registrerade incidensen tydligt över tid, sannolikt genom både bättre diagnostik och verklig ökning. Prognosen var sämst vid samtidig hematologisk malignitet [9].

Malignitetsassocierad HLH kan förekomma före cancerdiagnosen, under behandling eller vid återfall. HLH uppskattas förekomma hos omkring 1 procent av patienter med hematologisk malignitet, men frekvensen är högre vid vissa T-cells-, NK-cells- och intravaskulära lymfom. Historiska serier visar ofta en medianöverlevnad på endast en till tre månader [10].

Patofysiologi

HLH uppstår när cytotoxiska T-lymfocyter och NK-celler inte kan avsluta ett immunsvar på normalt sätt. Vid familjär HLH beror detta ofta på defekt bildning, transport eller exocytos av perforin- och granzymhaltiga granula. Antigenpresenterande celler och infekterade målceller elimineras då otillräckligt, vilket leder till fortsatt T-cellsaktivering.

Aktiverade CD8-positiva T-lymfocyter producerar stora mängder interferon-gamma och andra cytokiner. Makrofager aktiveras och frisätter bland annat interleukin-1, interleukin-6, interleukin-18 och tumörnekrosfaktor. Cytokinerna orsakar feber, endotelaktivering, koagulopati, hepatit, benmärgshämning och vävnadsskada. JAK-STAT-signalering är en central gemensam signalväg, vilket ger biologisk grund för behandling med JAK-hämmare [1,11].

Hemofagocytos innebär att aktiverade makrofager fagocyterar erytrocyter, leukocyter, trombocyter och deras förstadier. Fenomenet är en konsekvens av immunaktiveringen, inte dess grundorsak. Det kan saknas tidigt och förekommer även vid sepsis, efter transfusioner och vid andra kritiska sjukdomar.

Klinisk bild

Debuten kan vara akut eller subakut. Förloppet utvecklas ofta under dagar till veckor, men fulminant chock kan förekomma.

Typiska manifestationer

• ihållande eller återkommande hög feber
• splenomegali, ibland även hepatomegali och lymfadenopati
• trötthet, viktnedgång och allmänpåverkan
• cytopenier i två eller tre cellinjer
• hepatit, kolestas, hypoalbuminemi och koagulopati
• hudutslag eller purpura
• neurologiska symtom, exempelvis irritabilitet, medvetandepåverkan, kramper, ataxi eller fokalneurologi
• lunginfiltrat, hypoxemi, njursvikt, chock och multiorgansvikt

I det tyska vuxenregistret hade 98 procent feber, 86 procent splenomegali, 73 procent cytopeni i minst två cellinjer och praktiskt taget alla tecken på leverpåverkan. Neurologiska symtom förekom hos 31 procent, njursvikt hos 47 procent och disseminerad intravasal koagulation eller blödning hos ungefär en fjärdedel [8].

När HLH särskilt bör misstänkas

Misstanken ska väckas vid:

1. Sepsisliknande sjukdom som inte förbättras som förväntat av adekvat antimikrobiell behandling.
2. Feber och cytopenier i kombination med splenomegali eller hepatit.
3. Snabbt stigande ferritin, särskilt tillsammans med fallande trombocyter och fibrinogen.
4. Oförklarad akut leversvikt eller encefalopati.
5. Feber och organsvikt hos en patient med lymfom, leukemi, Stills sjukdom, systemisk lupus erythematosus eller känd immunbrist.
6. Uttalad inflammation efter CAR-T-cellsbehandling eller annan T-cellsaktiverande terapi.
7. EBV-viremi i kombination med cytopenier, hepatosplenomegali eller organpåverkan.

En enstaka ferritinnivå har begränsat diagnostiskt värde. Trenden är ofta mer informativ. Stigande ferritin samtidigt med sjunkande trombocyter, fibrinogen och albumin talar för progredierande hyperinflammation [2].

Utredning och diagnostik

HLH är en akut klinisk diagnos. Utredningen har tre samtidiga mål:

• identifiera hyperinflammationssyndromet
• bedöma organpåverkan och behandlingsbehov
• hitta genetisk orsak, predisponerande sjukdom och akut utlösare

Utredning av bakomliggande orsak får inte skjutas upp tills alla HLH-kriterier är uppfyllda. Omvänt får en möjlig infektion eller malignitet inte hindra behandling av livshotande hyperinflammation [2].

flowchart TD
A["Feber och hyperinflammation<br>med cytopeni eller organpåverkan"] --> B["Ta ferritin, blodstatus, leverstatus,<br>fibrinogen, triglycerider och koagulationsprover"]
B --> C["Beräkna HLH-2004 och HScore<br>bedöm klinisk dynamik"]
C -->|"Stark misstanke eller försämring"| D["Kontakta hematolog, barnhematolog,<br>reumatolog och intensivvård"]
C -->|"Låg misstanke och stabil patient"| E["Utred andra orsaker<br>upprepa prover vid kvarstående feber"]
D --> F["Benmärg och riktad utredning<br>av infektion, malignitet och genetik"]
F --> G["Behandla utlösare och hyperinflammation<br>parallellt"]
G --> H["Utvärdera klinik och laboratorier<br>minst dagligen initialt"]
H -->|"Otillräckligt svar"| I["Eskalera behandling<br>och diskutera transplantationscentrum"]
H -->|"Tydligt svar"| J["Fortsätt orsaksstyrd behandling<br>och planera nedtrappning"]

Initial provtagning

Följande bör tas omedelbart och därefter upprepas utifrån sjukdomens tempo:

• blodstatus med differentialräkning och retikulocyter
• ferritin
• fibrinogen, PK(INR), APTT och D-dimer
• triglycerider, helst fastande om det inte fördröjer handläggningen
• ALAT, ASAT, ALP, bilirubin, albumin och LD
• kreatinin, elektrolyter, glukos och laktat
• CRP och vid behov prokalcitonin
• blododlingar och andra mikrobiologiska odlingar
• kvantitativ PCR för EBV och CMV
• HIV, hepatit B och hepatit C
• löslig interleukin-2-receptor, sCD25, om snabbt tillgänglig
• blodgruppering och immunhematologisk utredning inför transfusion

Ferritin över 500 µg/L har hög sensitivitet men låg specificitet. I en validering av heterogena kohorter var sensitiviteten omkring 94 procent. Högre gränser ökar specificiteten men missar fler fall [4]. Hos vuxna förekommer ferritin över 10 000 µg/L även vid leversvikt, hematologisk malignitet, njursvikt, svår infektion och omfattande transfusioner. Ferritin får därför aldrig användas ensamt för att ställa eller avfärda diagnosen.

HLH-2004-kriterier

Diagnos enligt HLH-2004 föreligger vid en HLH-förenlig molekylär diagnos eller minst fem av åtta kriterier [3].

Kriterierna utvecklades för barn och kliniska studier, inte för att avgöra varje enskilt behandlingsbeslut hos vuxna. En modern multicentervalidering av sekundär HLH fann bäst sammanvägd sensitivitet och specificitet vid fyra uppfyllda kriterier. Fyra kriterier gav sensitivitet 86,5 procent och specificitet 86,1 procent, medan HScore minst 169 gav sensitivitet 82,4 procent och specificitet 87,6 procent [4]. Detta stödjer tidig diagnostik men innebär inte att fyra kriterier automatiskt kräver full HLH-94-behandling.

HScore

HScore är utvecklat för reaktiv HLH hos vuxna och använder nio variabler. Ett värde högst 90 motsvarade mindre än 1 procents sannolikhet i ursprungsstudien, medan minst 250 motsvarade mer än 99 procents sannolikhet [12].

HScore är mindre väl validerat vid primär HLH och MAS. Poängsystemet kan dessutom påverkas av att prover saknas eller tas sent. Använd det som beslutsstöd, inte som ensam grund för behandling.

Benmärg och vävnadsdiagnostik

Benmärgsaspiration och benmärgsbiopsi bör genomföras tidigt hos de flesta vuxna och hos barn där malignitet eller infektion är möjlig. Undersökningen kan visa hemofagocytos men är framför allt viktig för att identifiera leukemi, lymfom, myelodysplastiskt syndrom och infektiösa agens.

Frånvaro av hemofagocytos utesluter inte HLH. I vuxenregistret påvisades hemofagocytos hos 63 procent [8]. I malignitetskohorter har fyndet dessutom förekommit hos patienter utan klinisk HLH. Behandlingsstart ska därför inte invänta upprepad benmärgsundersökning [10].

Vid misstänkt lymfom bör PET-DT eller kontrastförstärkt DT utföras och lämplig lymfkörtel eller extranodal förändring biopseras. Glukokortikoider kan snabbt minska lymfomvävnad och försvåra histologisk diagnostik. Biopsi bör därför tas före steroider om detta kan ske utan farlig fördröjning [2]. Vid kvarstående stark lymfommisstanke krävs ofta upprepad bilddiagnostik eller ny vävnadsbiopsi.

Infektionsutredning

Utredningen styrs av epidemiologi, resor, immunstatus och organmanifestationer. Överväg bland annat:

• EBV, CMV, HSV, VZV, adenovirus och parvovirus B19
• HIV och akut viral hepatit
• influensa och andra luftvägsvirus
• tuberkulos
• visceral leishmaniasis
• histoplasmos och andra invasiva svampinfektioner
• malaria, denguefeber, rickettsios och tyfoidfeber efter relevant exponering
• bakteriell sepsis, endokardit och djupa abscesser

Leishmaniasis kan imitera HLH och förvärras av immunhämmande behandling. Vid relevant resa eller ursprung bör PCR och riktad diagnostik övervägas även om benmärgsmorfologin är negativ [8].

Immunologisk och genetisk utredning

Genetisk utredning bör initieras tidigt hos:

• alla barn med sannolik HLH
• patienter med debut under spädbarnsåret
• patienter med familjeanamnes, konsangvinitet eller tidigare syskondöd
• recidiverande, refraktär eller CNS-dominerad HLH
• unga män med EBV-HLH
• patienter med partiell albinism, inflammatorisk tarmsjukdom eller atypiska infektioner
• vuxna utan tydlig utlösare där resultatet kan påverka transplantation eller familjerådgivning

Flödescytometri för perforinuttryck och degranulationstest med CD107a kan snabbt rikta genetisk diagnostik. Analys av SAP och XIAP är relevant vid misstänkt X-kromosomal lymfoproliferativ sjukdom. Ett negativt funktionellt test utesluter inte alla genetiska former. Multigenpanel eller bred sekvensering rekommenderas när klinisk misstanke kvarstår [2,6].

Utredning av CNS-engagemang

Alla patienter ska genomgå neurologisk undersökning. MRT hjärna med kontrast och lumbalpunktion bör göras vid neurologiska symtom, debut under ett års ålder, misstänkt genetisk HLH eller otillförlitligt neurologiskt status. Likvor analyseras avseende celler, protein, glukos, laktat, cytologi och mikrobiologi. Koagulopati, trombocytopeni eller förhöjt intrakraniellt tryck kan kräva att lumbalpunktion skjuts upp, men systemisk behandling ska inte fördröjas [2,13].

Differentialdiagnoser

HLH överlappar ofta med den utlösande sjukdomen. Differentialdiagnostik och utlösarutredning är därför delvis samma process.

Behandling

HLH ska handläggas multidisciplinärt. Hos vuxna behövs ofta hematolog, infektionsläkare, reumatolog och intensivvårdsläkare. Barn bör handläggas tillsammans med barnhematolog och barnimmunolog. Tidig kontakt med transplantationscentrum rekommenderas vid misstänkt genetisk, recidiverande eller refraktär sjukdom.

Behandlingen består av fyra samtidiga delar:

1. stabilisering och organunderstöd
2. behandling av utlösande infektion, malignitet eller reumatisk sjukdom
3. dämpning av hyperinflammationen
4. definitiv behandling med allogen stamcellstransplantation när detta är indicerat

Initial riskbedömning

Omedelbar behandling är särskilt angelägen vid:

• chock eller snabbt ökande behov av syrgas
• progredierande lever- eller njursvikt
• encefalopati eller kramper
• uttalad koagulopati eller blödning
• snabbt sjunkande trombocyter eller fibrinogen
• stigande ferritin trots riktad behandling av misstänkt utlösare
• stark misstanke om genetisk, EBV-associerad eller malignitetsassocierad HLH

En stabil patient som snabbt förbättras av specifik infektionsbehandling kan ibland följas utan etoposid. En patient som fortsätter försämras trots behandling av utlösaren behöver däremot HLH-riktad immunmodulering även innan samtliga kriterier är uppfyllda [4].

Glukokortikoider

Dexametason används vid primär HLH och svår sekundär HLH eftersom preparatet har god CNS-penetration. HLH-94 använder 10 mg/m² dagligen under vecka 1 och 2, därefter 5 mg/m² dagligen under vecka 3 och 4, 2,5 mg/m² under vecka 5 och 6, 1,25 mg/m² under vecka 7 och nedtrappning under vecka 8 [3,14].

Vid MAS används ofta intravenös metylprednisolon, exempelvis 10 till 30 mg/kg dagligen, högst 1 g per dygn, under en till tre dagar, följt av individualiserad fortsatt behandling [2]. Dosen måste anpassas till svårighetsgrad, samsjuklighet och infektionsrisk.

Etoposid

Etoposid eliminerar aktiverade T-lymfocyter och är centralt vid primär HLH. I HLH-94 ges 150 mg/m² intravenöst två gånger per vecka under de första två veckorna och därefter en gång per vecka till och med vecka 8 [3,14]. Behandlingen förbättrade långtidsöverlevnaden jämfört med historiskt obehandlad sjukdom. I HLH-94 var femårsöverlevnaden 54 procent, och efter stamcellstransplantation 66 procent [14]. HLH-2004 gav inte någon tydlig överlevnadsvinst genom att lägga till ciklosporin redan från start [15].

Hos vuxna individualiseras dos och behandlingslängd. Vid lever- eller njurfunktionsnedsättning behövs farmakologiskt och hematologiskt stöd för dosanpassning. Cytopeni i sig är inte ett skäl att avstå om den bedöms bero på aktiv HLH. Vid malignitetsassocierad HLH används ofta 50 till 100 mg/m² som initial dos, följt av snabb övergång till malignitetsriktad behandling när organfunktionen tillåter [10]. En metaanalys av sju vuxenstudier fann högre respons och bättre överlevnad med etoposidbaserad induktion än utan etoposid, men underlaget var huvudsakligen icke-randomiserat och heterogent [16].

Anakinra och intravenöst immunglobulin

Anakinra blockerar interleukin-1-receptorn och används framför allt vid MAS, reumatisk sjukdom och tidig odifferentierad HLH där man vill undvika initial cytotoxisk behandling. Högre doser än vid reumatoid artrit behövs ofta. Vanliga specialistregimer är 2 till 4 mg/kg per dygn subkutant eller intravenöst, uppdelat på två till fyra doser, med eskalering upp till 8 till 10 mg/kg per dygn vid svår sjukdom. Hos vuxna används ofta 100 mg två till fyra gånger dagligen. Evidensen består främst av observationsstudier och expertkonsensus [2].

Intravenöst immunglobulin kan ges med totaldos 1 till 2 g/kg fördelad över en till fem dagar, särskilt vid infektionstriggad eller ännu odifferentierad HLH. Det ska inte ersätta etoposid vid fulminant primär eller svår EBV-associerad HLH. Beakta vätskebelastning, trombosrisk, hemolys och påverkan på efterföljande serologiska analyser.

Samlad dostabell

Doserna är protokoll- och specialistbehandling. Barn, äldre, patienter med organfunktionsnedsättning och patienter som samtidigt får cytostatika kräver individualisering.

Utlösarspecifik behandling

EBV-associerad HLH

Svår EBV-HLH kräver ofta dexametason och tidigt etoposid. Rituximab kan minska EBV-reservoaren när viruset huvudsakligen finns i B-lymfocyter, men påverkar inte EBV-infekterade T- eller NK-celler. I en retrospektiv serie med 42 patienter gav rituximab, vanligen 375 mg/m² i kombination med annan HLH-behandling, en kraftig minskning av EBV-DNA och ferritin [17]. Kvantitativ EBV-PCR bör följas. Unga män och patienter med recidiv ska utredas för SH2D1A-, XIAP- och andra immunbrister.

Malignitetsassocierad HLH

Diagnostik och behandling av maligniteten är avgörande. Om patienten tolererar tumörriktad behandling bör den inledas snabbt och helst innehålla ett etoposidbaserat moment när detta är lämpligt för tumörtypen. Vid svår organsvikt kan kort initial behandling med dexametason och reducerad etoposiddos behövas för att möjliggöra definitiv cytostatikabehandling [10].

Glukokortikoider före vävnadsbiopsi kan maskera lymfom. När patientens tillstånd tillåter ska benmärg, lymfkörtel eller annan tumörmisstänkt vävnad därför säkras först.

MAS vid reumatisk sjukdom

Högdos glukokortikoid och anakinra är vanliga förstahandsalternativ. Samtidigt behandlas den reumatiska grundsjukdomen. Ciklosporin kan övervägas vid otillräckligt svar, särskilt vid systemisk juvenil idiopatisk artrit. Etoposid reserveras vanligen för fulminant eller refraktär MAS, CNS-engagemang eller en klinisk bild som närmar sig klassisk HLH [2].

Infektionsassocierad HLH

Ge omedelbar riktad eller empirisk antimikrobiell behandling. Immunmodulering anpassas till infektionen. Visceral leishmaniasis behandlas exempelvis med liposomalt amfotericin B och kräver inte rutinmässigt etoposid om hyperinflammationen snabbt förbättras. Vid okontrollerad intracellulär infektion kan intensiv immunhämning försämra prognosen.

Refraktär eller recidiverande HLH

Avsaknad av tydlig klinisk och laboratoriemässig förbättring inom några dygn, eller fortsatt progression efter en till två veckor, kräver omprövning av både diagnos, utlösare och behandling.

Räddningsalternativ omfattar:

• emapalumab
• ruxolitinib
• alemtuzumab
• DEP, liposomalt doxorubicin, etoposid och metylprednisolon
• Ru-DEP, ruxolitinib kombinerat med DEP
• allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

Emapalumab, en antikropp mot interferon-gamma, gav respons hos 63 procent av tidigare behandlade barn med primär HLH och gjorde det möjligt för 70 procent att gå vidare till transplantation. Allvarliga infektioner var vanliga [18].

I en vuxen pilotstudie med fem patienter gav ruxolitinib 15 mg två gånger dagligen kliniskt svar hos samtliga, men studien var mycket liten och exkluderade aktiv malignitet och svår organsvikt [11]. Ruxolitinib ska därför betraktas som specialistbehandling, inte som dokumenterad ersättning för etoposid vid primär eller svår EBV-associerad HLH.

Alemtuzumab gav partiellt svar hos 64 procent av 22 patienter med refraktär HLH och gjorde det möjligt för 77 procent att gå vidare till transplantation, men CMV- och adenovirusreaktivering förekom [19]. DEP gav 76 procent total respons i en prospektiv vuxenstudie med 63 refraktära fall [20]. Dessa regimer bör användas vid erfaren enhet.

CNS-HLH

Systemisk dexametasonbaserad behandling ska inledas utan att invänta MRT eller lumbalpunktion. Intratekal metotrexat och kortikosteroid används främst vid genetisk HLH med kvarstående eller progredierande CNS-sjukdom trots systemisk behandling. Evidensen är observationsbaserad och neurotoxicitet måste vägas mot risken för irreversibel CNS-skada [13].

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

Allogen transplantation är den enda etablerade kurativa behandlingen vid familjär HLH och flera andra genetiska former. Den rekommenderas också vid:

• molekylärt verifierad primär HLH
• persisterande eller återkommande HLH trots adekvat behandling
• progressiv eller återkommande CNS-HLH
• vissa svåra immunbristsyndrom
• utvalda vuxna med återkommande EBV-HLH eller idiopatisk HLH

Patienten bör helst ha god sjukdomskontroll före transplantation, men aktiv sjukdom är inte alltid ett skäl att avvakta om fortsatt försening innebär större risk. Reducerad konditioneringsintensitet har förbättrat tolerabiliteten, särskilt hos barn, men blandad chimerism kan medföra återfallsrisk [21].

Understödjande behandling och infektionsprofylax

Patienter med organsvikt ska vårdas enligt intensivvårdsprinciper, inklusive tidig behandling av chock, respiratorisk svikt, njursvikt, koagulopati och blödning. Transfusioner ges efter kliniskt behov. Fibrinogen bör följas tätt och substitueras vid blödning eller inför invasiva ingrepp.

Vid intensiv eller långvarig immunhämning ska profylax mot Pneumocystis jirovecii och invasiv svampinfektion övervägas. Antiviral profylax och regelbunden PCR-övervakning för CMV och EBV behövs vid vissa regimer, särskilt alemtuzumab och emapalumab. Kontrollera latent eller tidigare hepatit B före rituximab.

Uppföljning och prognos

Tidig behandlingsuppföljning

Klinisk bedömning och laboratorieprover görs minst dagligen vid aktiv svår HLH. Följ:

• temperatur och cirkulation
• neurologiskt status
• blodstatus med differentialräkning
• ferritin
• fibrinogen och övriga koagulationsprover
• triglycerider
• lever- och njurstatus
• CRP, albumin och LD
• kvantitativ EBV- eller CMV-PCR när relevant
• sCD25 om tillgängligt och om svaret kan påverka handläggningen

Förbättring kännetecknas av stabiliserad organfunktion, avtagande feber, stigande trombocyter och fibrinogen samt sjunkande ferritin, transaminaser och sCD25. Ferritin kan sjunka långsammare än kliniska symtom och ska inte ensamt styra behandlingseskalering.

Om värdena försämras ska man aktivt söka efter:

• otillräckligt behandlad utlösare
• dold malignitet
• opportunistisk eller nosokomial infektion
• läkemedelstoxicitet
• trombotisk mikroangiopati eller disseminerad intravasal koagulation
• CNS-progression
• genetisk HLH som kräver transplantation

Prognos

Prognosen påverkas främst av utlösare, tid till behandling, graden av organpåverkan och möjligheten att uppnå inflammationskontroll. Malignitetsassocierad HLH har generellt sämst prognos, medan MAS vid välbehandlad reumatisk sjukdom ofta har bättre utfall [2,10].

I det tyska vuxenregistret var ålder över 50 år, neutrofiler under 1,0 x 10⁹/L, trombocyter under 20 x 10⁹/L och albumin under 20 g/L oberoende riskfaktorer för sämre överlevnad. Trombocyter under 20 x 10⁹/L och albumin under 20 g/L var också kopplade till tidig död [8].

Hos barn med HLH-2004-baserad behandling var femårsöverlevnaden 61 procent. Överlevnaden efter transplantation var 66 procent totalt och 70 procent vid genetiskt verifierad familjär HLH [15]. CNS-engagemang ökar risken för både död och bestående motoriska, kognitiva eller epileptiska komplikationer [13].

Långtidsuppföljning

Efter remission ska uppföljningen anpassas till bakomliggande orsak. Den bör omfatta:

• återkommande blodstatus, ferritin, leverstatus och fibrinogen under nedtrappning
• kontroll av EBV- eller CMV-DNA när relevant
• uppföljning av malignitet eller reumatisk grundsjukdom
• neurologisk och neuropsykologisk bedömning efter CNS-HLH
• bedömning av endokrina, infektiösa och hematologiska sena komplikationer efter transplantation
• genetisk vägledning till patient och familj vid verifierad eller sannolik ärftlig sjukdom

Nytillkommen feber under behandling är inte automatiskt HLH-recidiv. Sekundär infektion är vanlig och måste utredas innan ytterligare immunhämning ges. Samtidigt kan infektion utlösa ett verkligt recidiv, varför mikrobiologisk diagnostik och bedömning av HLH-aktivitet behöver göras parallellt.

Källor

1. Canna SW, Marsh RA. Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 2020. PMID: 32107531
2. Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M m.fl. The 2022 EULAR/ACR points to consider at the early stages of diagnosis and management of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome. Ann Rheum Dis 2023. PMID: 37487610
3. Henter JI, Horne A, Aricó M m.fl. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007. PMID: 16937360
4. Lachmann G, Heeren P, Schuster FS m.fl. Multicenter validation of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis diagnostic criteria. J Intern Med 2025. PMID: 39868852
5. La Rosée P, Horne A, Hines M m.fl. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood 2019. PMID: 30992265
6. Henter JI, Sieni E, Eriksson J m.fl. Diagnostic guidelines for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis revisited. Blood 2024. PMID: 39046779
7. Meeths M, Horne A, Sabel M m.fl. Incidence and clinical presentation of primary hemophagocytic lymphohistiocytosis in Sweden. Pediatr Blood Cancer 2015. PMID: 25382070
8. Birndt S, Schenk T, Heinevetter B m.fl. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: collaborative analysis of 137 cases of a nationwide German registry. J Cancer Res Clin Oncol 2020. PMID: 32076823
9. West J, Card TR, Bishton MJ m.fl. Incidence and survival of haemophagocytic lymphohistiocytosis: A population-based cohort study from England. J Intern Med 2022. PMID: 34875131
10. Daver N, McClain K, Allen CE m.fl. A consensus review on malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Cancer 2017. PMID: 28621800
11. Ahmed A, Merrill SA, Alsawah F m.fl. Ruxolitinib in adult patients with secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis: an open-label, single-centre, pilot trial. Lancet Haematol 2019. PMID: 31537486
12. Fardet L, Galicier L, Lambotte O m.fl. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol 2014. PMID: 24782338
13. Horne A, Wickström R, Jordan MB m.fl. How to Treat Involvement of the Central Nervous System in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis? Curr Treat Options Neurol 2017. PMID: 28155064
14. Trottestam H, Horne A, Aricò M m.fl. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood 2011. PMID: 21900192
15. Bergsten E, Horne A, Aricó M m.fl. Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood 2017. PMID: 28935695
16. Gao T, Suolitiken D, Yang C m.fl. Assessing the effectiveness of etoposide treatment in adult haemophagocytic lymphohistiocytosis: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Med 2025. PMID: 39955467
17. Chellapandian D, Das R, Zelley K m.fl. Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens. Br J Haematol 2013. PMID: 23692048
18. Locatelli F, Jordan MB, Allen C m.fl. Emapalumab in Children with Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med 2020. PMID: 32374962
19. Marsh RA, Allen CE, McClain KL m.fl. Salvage therapy of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab. Pediatr Blood Cancer 2013. PMID: 22522603
20. Wang Y, Huang W, Hu L m.fl. Multicenter study of combination DEP regimen as a salvage therapy for adult refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 2015. PMID: 26289641
21. Nikiforow S. The Role of Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Treatment of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 2015. PMID: 26461153