King's College-kriterier för paracetamoltoxicitet

Klinisk bakgrund

Paracetamolintoxikation är den vanligaste orsaken till akut leversvikt i västvärlden och kan leda till fulminant hepatocellulär nekros inom dygnet. De flesta patienter tillfrisknar med stödjande intensivvård och N-acetylcystein, men en minoritet utvecklar irreversibel leversvikt där akut levertransplantation är den enda livräddande åtgärden. Beslutet att lista för transplantation är tidskritiskt: patienter med paracetamolinducerad leversvikt kan förbli transplantationskandidater endast under ett kort fönster innan multiorgansvikt eller cerebral ödem gör ingreppet omöjligt. Samtidigt är transplantation inte utan risk, och organ är en bristvara. Instrumentet behövs för att skilja dem som har rimlig chans att överleva med medicinsk behandling från dem som inte har det.

King's College-kriterierna för paracetamoltoxicitet konstruerades just för detta beslut. De är utformade med hög specificitet som prioritet: ett positivt resultat ska innebära att patienten med stor sannolikhet kommer att dö utan transplantation, så att få patienter transplanteras i onödan. Priset för denna specificitet är en låg sensitivitet, vilket innebär att kriterierna inte fångar upp alla som faktiskt har ett dåligt utfall.

Beräkning av King's College-kriterierna

Kriterierna är binära och uppställda som ett logiskt uttryck med en ensam villkorsgren och en sammansatt sådan:

$$\text{Positivt om: } \text{pH}$$a < 7{,}30 \quad \lor \quad \left( \text{INR} > 6{,}5 \land S{\text{kreatinin}} > 3{,}4 \text{ mg/dL} \land \text{Encefalopati grad III/IV} \right)

Variablerna är:

• Arteriellt pH (efter vätskeresuscitering): mäts arteriellt efter att patienten fått adekvat volymsersättning. Ett pH under 7,30 ensamt utgör ett positivt kriterium, oavsett de övriga variablerna.
• INR (eller PT i sekunder via laboratoriet): tröskeln INR >6,5 motsvarar PT >100 sekunder. Ingår endast i den sammansatta grenen.
• S-kreatinin: tröskeln >3,4 mg/dL motsvarar >300 µmol/L. Ingår endast i den sammansatta grenen.
• Grad III eller IV hepatisk encefalopati: grad III innebär somnolens med reaktion på smärta eller rop, grad IV innebär koma utan reaktion på smärta. Svar "Ja" krävs för den sammansatta grenen.

Härledningskohorten utgjordes av 588 patienter med akut leversvikt som behandlades medicinskt vid King's College Hospital 1973 till 1985, alltså innan levertransplantation etablerades för denna indikation [1]. Multivariat analys identifierade arteriellt pH, protrombintid och S-kreatinin som oberoende prediktorer för dödlig utgång vid paracetamolinducerad leversvikt. Modellen validerades retrospektivt på 175 ytterligare patienter inskrivna 1986 till 1987, varvid de kombinerade trösklarna bekräftades som prediktorer för dålig prognos [1]. Totalt omfattade härlednings- och valideringskohorten 763 patienter [3]. Utfallsmåttet var överlevnad med enbart medicinsk behandling, eftersom transplantation inte var ett alternativ under större delen av perioden.

Tolkning i praktiken

Kriterierna ger endast två utfall: positiva eller inte positiva. Handläggningen skiljer sig markant åt.

Det är avgörande att förstå att ett icke-positivt resultat inte betyder låg risk. Det betyder att kriterierna inte har utlöst sin specifika, högtrösklade varning. En patient kan ha stigande INR, försämrad njurfunktion och övergå till grad II encefalopati utan att kriterierna slår till, och ändå vara på väg mot ett dåligt utfall. Upprepad bedömning under de första dygnen är därför en integrerad del av användningen, inte ett tillägg.

När kriterierna väl blir positiva kan patienten befinna sig i ett avancerat skede av multiorgansvikt. Tiden från kriterieuppfyllnad till transplantation är kritisk, och mortalitet på väntelistan är hög för paracetamolinducerad leversvikt just på grund av det snabba förloppet [3].

Validering och prestanda

Kriteriernas prestanda har testats i flera externa kohorter och i två metaanalyser. Den mest genomgripande svagheten som framkommit är den låga sensitiviteten.

I en analys av 803 patienter med paracetamolinducerad akut leversvikt i det amerikanska ALFSG-registret (inskrivna 1998 till 2013) uppvisade King's College-kriterierna vid ankomst till intensivvården en specificitet på 90 % men en sensitivitet på endast 27 %, med en AUROC på 0,58 [2]. Vid bedömning dag 3 till 7 låg sensitiviteten på 15 % och AUROC på 0,56, medan specificiteten steg till 97 % [2]. Detta innebär att kriterierna vid upprepad mätning blir ännu mer specifika men ännu mindre känsliga, eftersom patienter som snabbt förbättras eller avlider exkluderas från den senare bedömningen.

En metaanalys av kriteriernas förmåga att förutsäga död vid paracetamolinducerad leversvikt, refererad i en översikt från 2018, redovisade en sammanslagd sensitivitet på 59 % och specificitet på 79 % över både paracetamol- och icke-paracetamoletiologier [3]. För paracetamoletiologin var prestandan bättre än för övriga etiologier. En annan metaanalys, omfattande 1105 fall av icke-paracetamolinducerad leversvikt, visade sensitivitet 68 % och specificitet 82 %, med bäst prestanda när kriterierna bestämdes sekventiellt under sjukdomsförloppet och hos patienter med höggradig encefalopati [3].

Sammanfattningsvis: kriterierna behåller en hög specificitet på 85 till 90 % i de flesta externa kohorter, vilket bekräftar att ett positivt resultat är en stark varning. Sensitiviteten varierar mellan 25 och 60 %, vilket bekräftar att ett negativt resultat inte kan användas för att utesluta dåligt utfall. AUROC i modernare kohorter ligger kring 0,58 till 0,76, vilket är långt ifrån vad som krävs för ett fristående beslutsstöd [2, 3].

Kalibrering har inte systematiskt utvärderats för kriterierna i traditionell mening, eftersom de är binära och inte producerar en sannolikhetsskattning. Den dynamiska modell som senare utvecklats vid King's College, baserad på 912 patienter och inkluderande arteriell laktat och förändringar i INR över tid, uppvisar betydligt bättre diskrimination (AUROC cirka 0,92 i extern validering) men har ännu inte ersatt de ursprungliga kriterierna i bred klinisk praxis [3].

Begränsningar

Kriterierna gäller endast paracetamolinducerad akut leversvikt. Den ursprungliga publikationen innehöll även separata kriterier för icke-paracetamoletiologier (viral hepatit, läkemedelsreaktioner), men kalkylatorn här avser enbart paracetamolgruppen [1]. Att tillämpa paracetamolkriterierna på andra etiologier är fel.

Arteriellt pH ska mätas efter adekvat vätskeresuscitering. En patient med paracetamolintoxikation kan vara hypovolemisk vid ankomsten, och ett lågt pH kan då återspegla chock snarare än leversvikt. Om pH mäts före volymkorrektion kan kriterierna utlösas i förtid och leda till felaktig listning.

Kreatinin ingår endast i den sammansatta grenen och ska tolkas med försiktighet hos patienter som får renal ersättningsbehandling. Ett kreatininvärde som hålls artificiellt lågt genom hemofiltration kan maskera den verkliga njurfunktionen.

Den största begränsningen är den låga sensitiviteten. Att inte uppfylla kriterierna är ett vanligt utfall även hos patienter som dör, och kalkylatorn får inte användas för att fördröja remiss eller transplantation hos en patient där den kliniska bilden försämras. Kriterierna är konstruerade för att svara på frågan "är risken för död utan transplantation så hög att transplantation är indicerad?", inte på frågan "är risken låg?".

Modern intensivvård har förbättrat överlevnaden vid paracetamolinducerad leversvikt avsevärt sedan kriterierna härleddes. Transplantfri överlevnad har ökat från cirka 17 % till nära 50 % i historiska kohorter från King's College, framför allt genom bättre kontroll av ammoniak och cerebral ödem med kontinuerlig hemofiltration [3]. Detta innebär att kriterierna, som härleddes i en era utan transplantation och med sämre intensivvård, kan överdriva risken i dagens praxis. En andel av de patienter som uppfyller kriterierna skulle förmodligen överleva med modern medicinsk behandling, vilket har väckt frågor om transplantationsnytta i denna grupp [3].

Arteriell laktat har föreslagits som komplement till kriterierna och har inkluderats i brittiska waitlisting-kriterier, men en metaanalys har inte kunnat bekräfta att tillägget förbättrar diagnostisk prestation i tillräcklig grad [3]. Laktat kan vara ett värdefullt kliniskt observationsmål, särskilt 12 timmar efter ankomst, men det ingår inte i kalkylatorn.

Källor

1. O'Grady JG m.fl. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989. PMID: 2490426
2. Speiser JL m.fl. Predicting outcome on admission and post-admission for acetaminophen-induced acute liver failure using classification and regression tree models. PLoS One 2015. PMID: 25885260
3. Bernal W, Williams R. Beyond KCH selection and options in acute liver failure. Hepatol Int 2018. PMID: 29858744