Myelofibrosis Secondary to PV and ET Prognostic Model (MYSEC-PM)

Klinisk bakgrund

Sekundär myelofibros, det vill säga fibrotisk transformation av polycytemia vera (post-PV MF) eller essentiell trombocytemi (post-ET MF), skiljer sig biologiskt och prognostiskt från primär myelofibros. Drivermutationsfördelningen avviker, sjukdomsfenotypen är mer hyperproliferativ, och överlevnaden är generellt längre [4]. Trots detta har riskstratifiering historiskt byggts på IPSS, DIPSS och DIPSS-plus, som alla är härledda i kohorter med primär myelofibros. Detta skapar ett konkret kliniskt problem: dessa modeller tenderar att felklassificera patienter med sekundär myelofibros, ofta genom att tilldela en för hög riskkategori, vilket kan leda till för tidig eller onödigt aggressiv intervention [3].

MYSEC-PM togs fram för att fylla detta gap. Instrumentet är det första prognostiska verktyget som specifikt modellerar överlevnad i sekundär myelofibros och integrerar CALR-mutationsstatus, en variabel som saknas i IPSS/DIPSS men som har etablerad prognostisk relevans i myeloproliferativa neoplasmer [1]. Beslutet instrumentet tjänar är framför allt två: när JAK-hämmare ska initieras och när patienten ska remitteras för bedömning av allogen stamcellstransplantation, den enda potentiellt kurativa behandlingen [5].

Beräkning av MYSEC-PM

Poängen beräknas enligt:

$$\text{Poäng} = 0{,}15 \times \text{ålder (år)} + 2 \cdot \mathbb{1}[\text{Hb} < 11,\text{g/dL}] + 2 \cdot \mathbb{1}[\text{cirkulerande blaster} \geq 3$$

där $\mathbb{1}[\cdot]$ är en indikatorfunktion som ger 1 om villkoret är uppfyllt och 0 annars. Variablerna är:

• Ålder: kontinuerlig, 0,15 poäng per levnadsår
• Hemoglobin: 2 poäng om under 11 g/dL
• Cirkulerande blaster: 2 poäng om 3 procent eller mer i perifert blod
• CALR-omuterad genotyp: 2 poäng om CALR saknas (inkluderar okänd CALR-status, vilket innebär att patienter utan utfört CALR-test behandlas som omuterade)
• Trombocytantal: 1 poäng om under 150 × 10⁹/L
• Konstitutionella symtom: 1 poäng vid feber, nattliga svettningar eller viktnedgång över 10 procent

Härledningskohorten utgjordes av 685 patienter med JAK2-, CALR- och MPL-annoterad sekundär myelofibros (både post-PV och post-ET) samlade från internationella centra. Modelleringsutfallet var totalöverlevnad, och prediktorerna identifierades genom straffad Cox-regression med poängtilldelning baserad på betakoefficienterna. Medianöverlevnaden i hela kohorten var 9,3 år (95% KI: 8, ej uppnådd) [1].

Tolkning i praktiken

MYSEC-PM allokerar patienter i fyra riskkategorier med distinkt överlevnad:

Riskgrupperna är inte statiska. En patient som initialt ligger i låg eller intermediär-1 kategori kan passera till en högre kategori genom åldrande, utveckling av anemi eller tillkomst av konstitutionella symtom. Poängen bör därför omberäknas vid kliniska förändringar och i samband med årlig uppföljning [1].

Validering och prestanda

I härledningskohorten separerade MYSEC-PM fyra riskkategorier med signifikant olika överlevnad (P < 0,0001) [1]. En viktig validering gjordes i en multicenterstudie av 421 ruxolitinib-behandlade patienter varav 44,2 procent hade sekundär myelofibros. MYSEC-PM identifierade fyra riskkategorier med signifikant olika överlevnadsprobabilitet (P < 0,001), medan IPSS inte förmådde stratifiera post-PV/post-ET-patienter korrekt vid diagnos. MYSEC-PM omklassificerade 41,8 procent av patienterna till en lägre och 13,6 procent till en högre riskkategori jämfört med IPSS, vilket återspeglar att IPSS systematiskt överskattar risk i sekundär myelofibros [3].

En extern validering genomfördes i 159 patienter med sekundär myelofibros i EBMT-registret som genomgick allogen stamcellstransplantation. I denna transplantkohort var MYSEC-PM prediktivt för överlevnad (P = 0,05), medan DIPSS inte var det (P = 0,28). MYSEC-PM uppvisade bättre diskrimination än DIPSS, men skillnaden mellan intermediär-2 och hög-risk-grupper var inte signifikant (P = 0,44), vilket tyder på att modellens förmåga att särskilja de två högsta kategorierna är svagare i en transplantselekterad population [2].

En aktuell översikt bekräftar att MYSEC-PM förblir den mest validerade sjukdomsspecifika modellen för sekundär myelofibros, och att PMF-härledda modeller som MIPSS70 och GIPSS inte utan vidare kan extrapoleras till post-PV/post-ET MF [4].

Begränsningar

MYSEC-PM gäller endast sekundär myelofibros (post-PV och post-ET). Vid primär myelofibros ska IPSS, DIPSS eller MIPSS användas i stället [4].

Modellen inkluderar inte hög-molekylär-risk-mutationer (ASXL1, SRSF2, U2AF1, EZH2, IDH1/2, TP53), vilka har etablerad prognostisk betydelse i myelofibros. En patient med MYSEC-PM intermediär-1 men med två eller flera hög-molekylär-risk-mutationer kan ha en betydligt sämre prognos än poängen anger [4]. Vid tillgång till molekylär profilering bör dessa data integreras i den kliniska bedömningen oberoende av MYSEC-PM-poängen.

CALR-omuterad genotyp ger 2 poäng, men kalkylatorn tillämpar samma poäng för okänd CALR-status. Detta innebär en konservativ hantering som kan överskatta risk för patienter där CALR-test inte utförts men som i själva verket bär en CALR-mutation. CALR-analys bör därför utföras innan poängen användes för beslutsfattande, i synnerhet vid post-ET MF där CALR-mutationer är vanliga [1, 4].

Transplantvalideringen visade att MYSEC-PM inte särskiljer intermediär-2 från hög-risk tillfredsställande i en transplantselekterad kohort [2]. Detta kan återspegla att transplantkandidater utgör en selekterad subpopulation där andra faktorer (donortyp, CMV-status, konditionering) påverkar utfallet. MYSEC-PM bör därför inte användas ensamt för att avgöra transplanttiming, utan kombineras med transplant-specifika bedömningsverktyg och klinisk bedömning [5].

Modellen är härledd i en kohort före bred spridning av JAK-hämmare och inkluderar inte behandlingsrespons som variabel. Det är ännu inte fullt klarlagt hur MYSEC-PM presterar hos patienter som redan behandlas med moderna JAK-hämmare, även om multicenterstudien av ruxolitinib-behandlade patienter visade bibehållen prognostisk value [3].

Källor

1. Passamonti F, m.fl. A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia 2017. PMID: 28561069
2. Gagelmann N, m.fl. Comparison of Dynamic International Prognostic Scoring System and MYelofibrosis SECondary to PV and ET Prognostic Model for Prediction of Outcome in Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia Myelofibrosis after Allogeneic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2019. PMID: 30930192
3. Palandri F, m.fl. Differences in presenting features, outcome and prognostic models in patients with primary myelofibrosis and post-polycythemia vera and/or post-essential thrombocythemia myelofibrosis treated with ruxolitinib. Semin Hematol 2018. PMID: 30502854
4. Al-Shibly R, m.fl. Precision medicine in myelofibrosis: from molecular profiling to personalized therapy. Front Oncol 2026. PMID: 42528739
5. Wall SA, m.fl. Optimization of allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib: eligibility, best practices, and improving transplant outcomes. Ann Hematol 2025. PMID: 40119918