WHOs diagnostiska kriterier för polycytemia vera

Klinisk bakgrund

Polycytemia vera (PV) är den vanligaste myeloproliferativa neoplasmen och karakteriseras av en klonal erytrocytos med supprimerad erytropoetinproduktion. Diagnosen är kliniskt avgörande av två skäl: PV medför en påtaglig trombosrisk som kräver omedelbar behandling med flebotomi och eventuellt cytoreduktion, och sjukdomen kan övergå i myelofibros eller akut leukemi. Utmaningen ligger i att skilja PV från den betydligt vanligare sekundära erytrocytosen, där orsakerna sträcker sig från hypoxi och rökning till tumörer med paraneoplastisk erytropoetinproduktion. Utan standardiserade kriterier blir gränsdragningen subjektiv och varierar mellan kliniker.

WHOs diagnostiska kriterier för polycytemia vera togs fram för att integrera morfologiska, molekylärgenetiska och kliniska fynd i en enhetlig algoritm. Kriterierna reviderades senast 2016, då hemoglobintrösklarna sänktes och benmärgsbiopsi formellt infördes som huvudkriterium, med syfte att fånga även patienter med "maskerad" PV där erytrocytosen inte når de tidigare högre gränsvärdena [1].

Beräkning av WHOs diagnostiska kriterier

Kalkylatorn implementerar 2016 års WHO-kriterier [1]. Diagnos ställs när antingen alla tre huvudkriterierna är uppfyllda, eller huvudkriterium 1 och 2 plus bikriteriet:

$$\text{Diagnos PV} = (\text{HK1} \land \text{HK2} \land \text{HK3}) \lor (\text{HK1} \land \text{HK2} \land \text{BK})$$

där:

• HK1: Hgb >165 g/L (män) eller >160 g/L (kvinnor), eller EVF >49 % (män) eller >48 % (kvinnor), eller påvisat ökad erytrocytmassa.
• HK2: Benmärgsbiopsi med hypercellularitet och trelinjeväxt (panmyelos), innefattande uttalad erytroid, granulocytär och megakaryocytär proliferation med pleomorfa, mogna megakaryocyter.
• HK3: Förekomst av JAK2 V617F- eller JAK2 exon 12-mutation.
• BK: Subnormal S-erytropoetin.

Kriterierna härleddes inte ur en singulär kohortstudie utan utgör en expertkonsensus publicerad som en del av WHOs klassifikation av tumörer i hematopoetiska och lymfoida vävnader [1]. Revisionen 2016 utarbetades av en internationell grupp av hematopatologer, hematologer, onkologer och genetiker och bygger på data som tillkommit sedan 2008 års klassifikation, särskilt kring JAK2-mutationens roll och benmärgsmorfologins värde. JAK2 V617F återfinns hos cirka 95 % av patienter med PV, och JAK2 exon 12-mutationer hos ytterligare en mindre andel, varför sammantaget över 98 % bär en JAK2-mutation [2,3].

Tolkning i praktiken

Kalkylatorn ger ett binärt utfall: kriterierna uppfyllda eller inte uppfyllda. Handläggningen skiljer sig åt beroende på vilket mönster av uppfyllda kriterier som föreligger:

Ett subnormalt S-erytropoetin är ett starkt stödjande fynd men räcker inte ensamt. Omvänt utesluter ett normalt EPO inte PV, särskilt inte i tidig fas [2].

Validering och prestanda

Den 2016-års revision har utvärderats i flera retrospektiva kohorter. I en japansk studie jämfördes 2008- och 2016-års kriterier på en PV-kohort, och 2016-års kriterier identifierade additionala fall, inklusive patienter med maskerad PV som inte fångats av de tidigare högre hemoglobintrösklarna [4]. I en indisk retrospektiv studie omklassificerades 26 patienter med tidigare diagnos PV enligt 2016-års kriterier; 21 av 26 uppfyllde de nya kriterierna [5]. Av dessa 21 hade 17 JAK2 V617F-mutation, och samtliga visade hypercellularitet med panmyelos och megakaryocytär dyspoiesis i benmärg. Medianhemoglobin var 17,5 g/dL och median-EVF 56,7 %, vilket bekräftar att majoriteten av klassiska PV-fall har värden långt över trösklarna och att sänkningen av gränsvärdena främst gagnar patienter med lägre värden [5].

En kritisk genomgång av WHOs kriterier har formulerats av Spivak [2], som påpekat att hemoglobin och EVF är ofullständiga surrogat för erytrocytmassa. I den 2008-års version av kriterierna, med högre trösklar, var diagnostisk felklassificering 65 % för män och 35 % för kvinnor när erytrocytmassa användes som guldstandard. Sänkningen av trösklarna 2016 reducerade felklassificeringen till cirka 35 % för båda könen, vilket fortfarande är betydande [2]. Polycythemia Vera Study Groups kriterier, som inkluderade direkt mätning av erytrocytmassa, rapporterades ha en diagnostisk träffsäkerhet på 99 % [2]. WHO har dock valt att inte inkludera erytrocytmässemätning som kriterium, delvis på grund av metodens begränsade tillgänglighet.

Begränsningar

Maskerad PV. PV kan presentera med normalt eller till och med lågt EVF på grund av samtidig plasmavolymexpansion, särskilt hos kvinnor och vid splenomegali [2]. Dessa patienter fångas inte av HK1 om erytrocytmassa inte mäts. Sänkningen av hemoglobintrösklarna 2016 delvis åtgärdar detta, men inte helt. Järnbrist kan ytterligare maskera erytrocytosen genom att sänka hemoglobinet och MCV, vilket kan leda till att patienten felaktigt klassificeras som sekundär erytrocytos [2,5].

Benmärgsbiopsins specificitet. De morfologiska fynden i HK2 (panmyelos, pleomorfa megakaryocyter) är inte specifika för PV; de förekommer även vid essentiell trombocytemi och primär myelofibros och påverkas av JAK2-allelburden och sjukdomsduration [2]. Vid tidig PV kan benmärgsmorfologin vara normal [2]. Biopsin kräver dessutom erfaren hematopatolog för tolkning.

JAK2-negativa fall. Cirka 3 till 5 % av patienter med PV saknar känd drivermutation [2]. Dessa fall kan diagnostiseras via den alternativa vägen (HK1 + HK2 + BK), men ett negativt JAK2-resultat leder ofta till diagnostisk osäkerhet och fördröjning. Omvänt kan mycket låga JAK2-allelburden (0,1 till 1 %) påvisas hos friska individer, vilket skapar risk för falskt positiva resultat om känsligheten i assayen är hög utan att allelburden rapporteras [2].

Sekundär erytrocytos. Kriterierna gäller endast efter att sekundära orsaker har övervägts och rimligen uteslutits. Hypoxi, rökning, renala tumörer och erytropoetinproducerande neoplasmer kan ge en erytrocytos som formellt uppfyller HK1, och benmärgen kan visa hypercellularitet. Ett subnormalt EPO talar starkt mot sekundär orsak, men ett normalt EPO utesluter varken PV eller sekundär erytrocytos.

Källor

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, m.fl. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. PMID: 27069254
2. Spivak JL. Myeloproliferative Neoplasms: Challenging Dogma. J Clin Med. 2024;13(22):6957. PMID: 39598101
3. Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):680-692. PMID: 28028026
4. Misawa K, Yasuda H, Araki M, m.fl. The 2016 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera renders an accurate diagnosis to a broader range of patients including masked polycythemia vera: Comparison with the 2008 WHO diagnostic criteria. Am J Hematol. 2017;92(7):E128-E130. PMID: 28376569
5. Nathany S, Koulmane Laxminarayana SL, Tewari S, m.fl. Impact of World Health Organization (WHO) Revised Criteria-2016 on the Diagnosis of Polycythemia Vera. Indian J Hematol Blood Transfus. 2020;36(3):477-483. PMID: 32647421