Fettvävens biologi och ektopisk fettinlagring

Översikt

Fettväv är inte en passiv energireserv utan ett dynamiskt organ som lagrar och mobiliserar energi, isolerar kroppen, skyddar organ och kommunicerar med hjärna, lever, skelettmuskulatur, pankreas, immunsystem och hjärta. Den består av mogna adipocyter, preadipocyter och andra progenitorceller samt endotelceller, fibroblaster och flera typer av immunceller. Fettvävens biologiska egenskaper varierar dessutom mellan olika anatomiska depåer [1,2].

Den metabola risken bestäms därför inte bara av den totala fettmassan. Minst lika viktiga är:

• var fettet lagras
• om fettväven expanderar genom fler eller större adipocyter
• om kärlförsörjning och extracellulär matrix kan anpassas till expansionen
• graden av inflammation och fibros
• fettvävens insulinkänslighet och förmåga att hämma lipolys efter måltid
• dess utsöndring av adipokiner
• om lipider börjar ansamlas i organ som lever, skelettmuskulatur, pankreas och hjärta

En välfungerande subkutan fettväv kan fungera som en metabol buffert. När dess lagringskapacitet inte räcker ökar flödet av fettsyror till visceral fettväv och till organ som normalt inte är anpassade för långvarig lipidlagring. Detta bidrar till insulinresistens, aterogen dyslipidemi, metabol dysfunktion associerad steatotisk leversjukdom, typ 2-diabetes och hjärt kärlsjukdom [1,2].

Vit, brun och beige fettväv

Vit fettväv

Vit fettväv utgör den största delen av fettväven hos vuxna. Den mogna vita adipocyten innehåller vanligen en stor lipidvakuol som upptar huvuddelen av cellen och pressar kärnan mot periferin. Triglycerider lagras efter måltid och kan vid fasta eller fysisk aktivitet hydrolyseras till glycerol och fria fettsyror.

Insulin stimulerar glukosupptag och lipogenes samt hämmar lipolys. Katekolaminer och natriuretiska peptider kan i stället stimulera lipolys. I en frisk adipocyt är dessa processer noggrant reglerade så att fettväven tar upp lipider när energitillgången är hög och frisätter dem när andra organ behöver bränsle.

Vit fettväv har också mekaniska och termiska funktioner. Subkutant fett begränsar värmeförlust och fett kring bland annat njurar, ögon och leder ger stötdämpning och stöd. Den viktigaste moderna insikten är dock att vit fettväv fungerar som ett endokrint och immunologiskt organ, inte bara som en lagringsplats.

Brun fettväv

Bruna adipocyter innehåller många små lipiddroppar, rikligt med mitokondrier och hög uttrycksnivå av frikopplingsproteinet UCP1. När UCP1 aktiveras kan protoner återvända över mitokondriens innermembran utan att driva ATP-syntes. Energin från substratoxidationen omvandlas då till värme. Detta är grunden för icke huttrande termogenes [3].

Aktiveringen styrs framför allt av sympatisk noradrenalinfrisättning vid kyla. Brun fettväv tar då upp och oxiderar både fettsyror och glukos. Vävnaden är särskilt betydelsefull hos nyfödda men finns även hos vuxna, främst i djupa cervikala, supraklavikulära, paravertebrala och mediastinala regioner. Aktiviteten kan påvisas med köldstimulerad FDG-PET i forskningssammanhang [4].

Mängden aktiv brun fettväv tenderar att vara lägre vid högre ålder och större kroppsfettmassa. Köldacklimatisering kan öka aktiviteten och har i mindre humanstudier förbättrat glukosomsättning och insulinkänslighet. Den totala mängden brun fettväv hos vuxna är dock begränsad, och dess bidrag till dygnets energiförbrukning är vanligen för litet för att ensamt ge en kliniskt betydelsefull viktnedgång [4,5].

Beige fettväv

Beige adipocyter uppträder inom framför allt subkutan vit fettväv. I ostimulerat tillstånd liknar de vita adipocyter men kan efter till exempel långvarig köldexponering utveckla högre mitokondrieinnehåll, UCP1-uttryck och termogen kapacitet. Processen brukar kallas brunifiering.

Klassiska bruna och beige adipocyter överlappar funktionellt men har delvis olika utvecklingsursprung. Beige adipocyter kan bildas genom differentiering av specifika progenitorceller och sannolikt även genom fenotypisk omvandling av mogna vita adipocyter. Den relativa betydelsen av dessa mekanismer varierar mellan fettdepåer och fysiologiska tillstånd [4].

Brunifiering är tydligt metabolt gynnsam i flera djurmodeller, men översättningen till behandling av människor är svår. Adrenerg stimulering kan aktivera termogen fettväv men kan samtidigt höja puls och blodtryck. Det finns ännu ingen etablerad behandling där aktivering av brun eller beige fettväv används som självständig metod mot obesitas [5].

Adipocytens hypertrofi och hyperplasi

Fettväv kan expandera på två principiellt olika sätt. Hypertrofi innebär att befintliga adipocyter blir större. Hyperplasi innebär att nya adipocyter bildas genom rekrytering och differentiering av progenitorceller.

Båda processerna förekommer vid viktuppgång, men deras relativa betydelse varierar mellan individer och depåer. Vid ett begränsat energiöverskott lagrar befintliga adipocyter mer triglycerider. Om vävnaden har god adipogen kapacitet kan nya, små och insulinkänsliga adipocyter bildas. Lipidbelastningen fördelas då över fler celler. Detta betraktas som en mer gynnsam expansion än uttalad hypertrofi [2,6].

Adipogenesen regleras av ett nätverk av transkriptionsfaktorer där PPAR-gamma och C/EBP-alfa har centrala roller. Progenitorceller behöver först bestämmas till adipocytlinjen och därefter genomgå terminal differentiering. Den färdiga adipocyten utvecklar bland annat insulinkänslighet, glukostransportörer, lipogenetiska enzymer och förmåga att utsöndra adipokiner. Progenitorcellernas egenskaper skiljer sig mellan subkutan, visceral och organspecifik fettväv [7].

Hypertrofa adipocyter har ofta:

• sämre insulinkänslighet
• högre basal lipolys
• sämre hämning av lipolys efter måltid
• större frisättning av fria fettsyror
• lägre adiponektinproduktion
• ökad utsöndring av kemokiner och proinflammatoriska mediatorer
• större risk för hypoxi, cellulär stress och celldöd

Stora adipocyter är således inte bara större energilager utan har en förändrad biologisk fenotyp. Hypertrofi är särskilt ogynnsam när angiogenes, innervation och ombyggnad av extracellulär matrix inte håller jämna steg med expansionen.

Hyperplasi är inte alltid problemfri. En stor total fettmassa kan medföra mekanisk sjuklighet och långsiktig metabol risk även om adipocyterna är relativt välfungerande. På vävnadsnivå är en expansion med många mindre adipocyter dock vanligen förenad med bättre insulinverkan och mindre ektopisk fettinlagring än samma fettmassa fördelad på få, mycket stora adipocyter [2,6].

Fettväven som endokrint organ

Fettväven utsöndrar hormoner, cytokiner, kemokiner, tillväxtfaktorer, vasoaktiva substanser, lipider, extracellulära vesiklar och mikro-RNA. Dessa signaler verkar lokalt inom fettväven, på angränsande organ eller systemiskt via cirkulationen. Samlingsnamnet adipokiner används ofta, även om många av ämnena också bildas i andra celltyper [8].

Fettvävens sekretoriska funktion påverkar bland annat:

• aptit och energibalans
• insulinsekretion och insulinkänslighet
• leverns glukosproduktion och lipidomsättning
• muskelns glukosupptag
• inflammation och immunfunktion
• kärltonus och endotel
• blodtryck
• hemostas och fibrinolys
• reproduktionsfunktion
• benomsättning

Det sekretoriska mönstret beror på fettdepå, adipocytstorlek, könshormoner, energibalans, syresättning och inflammationsgrad. Alla adipokiner kommer inte från själva adipocyterna. Vid obesitas kan en betydande del av exempelvis tumörnekrosfaktor alfa, interleukin 6 och flera kemokiner produceras av makrofager och andra celler i fettvävens stromala vaskulära fraktion.

Dysfunktionell fettväv kännetecknas ofta av minskad utsöndring av insulinsensitiserande signaler, exempelvis adiponektin och adipsin, samtidigt som resistin, retinolbindande protein 4 och flera inflammatoriska mediatorer ökar. Detta förändrar kommunikationen med lever, pankreas, hjärta och andra målorgan [9].

Adipokiner: leptin, adiponektin och resistin

Leptin

Leptin produceras huvudsakligen i vita adipocyter och cirkulerande nivåer avspeglar i grova drag kroppens energilager. Hormonet verkar i hypotalamus och minskar hunger samtidigt som det signalerar att energitillgången är tillräcklig för bland annat reproduktion och normal neuroendokrin funktion.

Vid medfödd leptinbrist leder hormonbristen till uttalad hyperfagi och svår obesitas. Vid vanlig obesitas är leptinnivåerna däremot oftast höga. Trots detta uteblir den förväntade aptitdämpningen, vilket brukar beskrivas som leptinresistens. Möjliga mekanismer är nedsatt transport över blod hjärnbarriären och störd signalering i leptinkänsliga neuron.

Leptin har även effekter på immunsystem, sympatikus, trombocyter, endotel och kärlvägg. Höga leptinnivåer har associerats med inflammation, hypertension och ateroskleros, men sambanden påverkas starkt av samtidig fettmassa och insulinresistens. Leptin ska därför inte tolkas som ett isolerat mått på kardiovaskulär risk [10,11].

Adiponektin

Adiponektin bildas framför allt i adipocyter men skiljer sig från leptin genom att cirkulerande nivåer ofta sjunker vid visceral obesitas och adipocytdysfunktion. Hormonet främjar fettsyraoxidation och är kopplat till bättre insulinverkan, antiinflammatoriska effekter och skyddande verkan i kärlväggen.

Låga adiponektinnivåer är associerade med insulinresistens, typ 2-diabetes, steatotisk leversjukdom och hjärt kärlsjukdom. Sambanden är dock inte enkla. Vid vissa avancerade sjukdomstillstånd, särskilt hjärtsvikt och njursvikt, kan höga nivåer förekomma och spegla förändrad elimination, katabolism eller kompensatorisk signalering.

Adiponektin är biologiskt intressant men används inte rutinmässigt som diagnostiskt prov vid obesitas eller metabol sjukdom.

Resistin

Hos försöksdjur produceras resistin i stor utsträckning av adipocyter och har kopplats till insulinresistens. Hos människor kommer en betydande del i stället från monocyter och makrofager. Resistin är associerat med inflammation, endotelpåverkan och aterosklerotisk sjukdom, men dess självständiga betydelse för human insulinresistens är mindre klar än för leptin och adiponektin [9,11].

Fler signalmolekyler

Fettväven producerar även bland annat adipsin, chemerin, omentin, visfatin, apelin, fibroblasttillväxtfaktor 21 och retinolbindande protein 4. Vissa signaler är övervägande skyddande, andra övervägande skadliga, men många har kontextberoende effekter. Indelningen i goda och dåliga adipokiner är därför en förenkling.

Subkutant och visceralt fett

Anatomiska och funktionella skillnader

Subkutan fettväv ligger mellan hud och fascia och utgör vanligen kroppens största fettdepå. Visceral fettväv ligger inne i bukhålan, bland annat i oment och mesenterium. Retroperitonealt fett räknas ibland separat men ingår ofta i bredare mått på intraabdominellt fett.

Subkutant fett är heterogent. Bukens subkutana fett skiljer sig från gluteofemoralt fett på lår och säte. Gluteofemoral fettväv har god kapacitet att ta upp och långsiktigt hålla kvar fettsyror. Den kan därmed fungera som en metabol buffert som begränsar lipidflödet till lever och andra organ [1].

Viscerala adipocyter har i genomsnitt högre lipolytisk aktivitet och är mindre känsliga för insulinets antilipolytiska effekt. Mesenteriska fettsyror och glycerol kan nå levern via portacirkulationen. Detta kan bidra till leverns triglyceridbildning, glukosproduktion och produktion av VLDL [12].

Visceral fettväv innehåller ofta fler immunceller och har ett mer proinflammatoriskt sekretoriskt mönster än gluteofemoral subkutan fettväv. Den metabola risken speglar samtidigt ett större systemfel: hög visceral fettmängd sammanfaller ofta med begränsad subkutan expansionsförmåga, leversteatos och annan ektopisk fettinlagring [12,13].

Kön, ålder och hormoner

Före menopaus lagrar kvinnor i genomsnitt en större andel fett subkutant, särskilt gluteofemoralt, medan män oftare har en högre andel visceralt fett. Östrogensignalering bidrar till denna skillnad. Efter menopaus ökar den relativa viscerala fettinlagringen och den metabola riskprofilen förändras [14,15].

Åldrande, fysisk inaktivitet, sömnbrist, genetisk predisposition och hormonella förändringar påverkar också fördelningen. Kroppsmasseindex kan därför inte ensamt förutsäga mängden visceralt fett.

Klinisk betydelse

Visceral och ektopisk fettinlagring är starkare kopplad till insulinresistens och kardiometabol sjukdom än subkutant fett på lår och säte. Personer med samma kroppsmasseindex kan ha mycket olika metabol risk. Även en person med normalt kroppsmasseindex kan ha en ogynnsam kombination av låg muskelmassa, mycket visceralt fett och leversteatos. Omvänt kan en person med obesitas ha stor subkutan fettmassa men förhållandevis lite visceral och ektopisk fettinlagring [1,13].

Midjeomfång ger mer information om central fettansamling än kroppsmasseindex ensamt, men kan inte skilja subkutant bukfett från visceralt fett. Datortomografi och magnetresonanstomografi kan kvantifiera depåerna betydligt bättre, men används inte rutinmässigt enbart för metabol riskbedömning.

Inflammation i fettväven

Frisk fettväv innehåller immunceller som bidrar till vävnadsunderhåll, ombyggnad och bortstädning av döda celler. Inflammation är därför inte i sig patologisk. Kortvarig och reglerad inflammation behövs bland annat vid angiogenes och expansion av fettväven. Problemet uppstår när processen blir kronisk [16].

Hypertrofa adipocyter kan utveckla relativ hypoxi när kärlförsörjningen inte växer i takt med cellernas storlek. Mekanisk stress, endoplasmatisk retikelstress, oxidativ stress, fria fettsyror och celldöd bidrar till frisättning av kemokiner. Monocyter rekryteras från cirkulationen och differentierar till makrofager.

Makrofager ansamlas ofta runt döda eller svårt skadade adipocyter och bildar kronsliknande strukturer. De tar upp lipider och cellrester och producerar bland annat interleukin 1 beta, interleukin 6, tumörnekrosfaktor alfa och CCL2. Dessa mediatorer kan förstärka lipolys, försämra insulinverkan och rekrytera ytterligare immunceller [16,17].

Den klassiska indelningen i antiinflammatoriska M2-makrofager och proinflammatoriska M1-makrofager är pedagogiskt användbar men biologiskt förenklad. Enkelcellsanalyser visar flera delpopulationer, inklusive lipidassocierade makrofager med olika funktioner. Vissa kan begränsa vävnadsskada genom att hantera lipider, medan andra driver inflammation och fibros [17].

Även T-celler, B-celler, neutrofiler, mastceller och medfödda lymfoida celler deltar. Vid metabolt frisk fettväv är regulatoriska T-celler och flera vävnadsbevarande immunceller relativt framträdande. Vid obesitas förskjuts balansen ofta mot en mer inflammatorisk miljö.

Inflammatoriska kinaser kan hämma insulinets signalvägar genom förändrad fosforylering av insulinreceptorsubstrat. Bioaktiva lipider som diacylglyceroler och ceramider kan samtidigt påverka intracellulära signalvägar i fettväv, lever och muskel. Fettvävsinflammation och lipidöverskott förstärker därför varandra [18,19].

Humanstudier visar tydliga samband mellan fettvävsinflammation och insulinresistens, men den fullständiga orsakskedjan är svårare att fastställa hos människor än i djurmodeller. Inflammation är en viktig del av adipocytdysfunktionen, men inte den enda förklaringen till metabol sjukdom.

Fettvävens expansionsförmåga och adipocytdysfunktion

Expansionshypotesen utgår från att subkutan fettväv har en individuell, begränsad kapacitet att lagra triglycerider på ett säkert sätt. Kapaciteten påverkas av genetik, ålder, könshormoner, tidigare viktutveckling, adipogenes, blodförsörjning, extracellulär matrix och graden av inflammation [2,6].

När expansionen fungerar väl sker följande:

1. Progenitorceller rekryteras och bildar nya adipocyter.
2. Kapillärnätet växer i takt med vävnaden.
3. Extracellulär matrix omorganiseras utan uttalad fibros.
4. Adipocyterna behåller insulinkänslighet.
5. Lipolysen hämmas effektivt efter måltid.
6. Fettsyror lagras som relativt inerta triglycerider.
7. Adipokinprofilen förblir förhållandevis gynnsam.

När kapaciteten överskrids dominerar i stället hypertrofi, hypoxi, fibros, inflammation och insulinresistens. Insulin kan då inte hämma lipolysen tillräckligt, vilket ökar tillförseln av fria fettsyror och glycerol till levern. Samtidigt blir fettväven sämre på att ta hand om cirkulerande triglyceridrika lipoproteiner.

Extracellulär matrix har en dubbel roll. En viss ombyggnad krävs för expansion, men uttalad kollageninlagring gör vävnaden stel och begränsar adipocyternas möjlighet att expandera. Fibros kan därmed främja cellstress och lipidspill trots att den totala fettmassan inte är extrem.

Begreppet personlig fetttröskel beskriver att olika individer utvecklar ektopisk fettinlagring och metabol dekompensation vid olika total fettmassa. Personer med liten subkutan lagringskapacitet kan därför utveckla typ 2-diabetes vid ett relativt lågt kroppsmasseindex, medan andra kan lagra betydligt mer fett subkutant innan glukos och lipidmetabolismen påverkas allvarligt [6].

Fenotypen metabolt frisk obesitas är associerad med mindre leverfett och visceralt fett, bättre subkutan expansionsförmåga, mindre inflammation och bättre kondition än metabolt sjuk obesitas. Den ska dock inte betraktas som permanent eller riskfri. En stor andel utvecklar med tiden metabola avvikelser, och risken är högre än hos metabolt friska personer utan obesitas [30].

Ektopisk fettinlagring i lever, muskel och pankreas

Ektopisk fettinlagring innebär att lipider ansamlas i eller kring vävnader som inte är specialiserade för långvarig energilagring. Triglyceridlagret är inte alltid direkt toxiskt. Det kan initialt skydda cellen genom att binda upp fettsyror. Skadan är snarare kopplad till kroniskt substratöverskott, otillräcklig oxidation, inflammation och bildning av reaktiva lipidintermediärer.

Lever

Leverfett tillförs genom flera vägar:

• fria fettsyror från fettvävens lipolys
• kostlipider
• hepatisk de novo-lipogenes från främst kolhydratsubstrat
• bristande export eller oxidation av triglycerider

När levern blir insulinresistent kan insulinets hämning av glukosproduktion försämras samtidigt som lipogen signalering delvis kvarstår. Resultatet kan bli en kombination av ökad glukosproduktion, hyperinsulinemi, fortsatt lipogenes och ökad VLDL-sekretion [19].

Steatotisk leversjukdom är nära kopplad till insulinresistens och typ 2-diabetes. Sambandet är dubbelriktat. Diabetes ökar risken för progressiv leversjukdom, medan leversteatos och leverinsulinresistens bidrar till hyperglykemi och aterogen dyslipidemi [20].

Enbart mängden triglycerid avgör inte om steatosen utvecklas till inflammation och fibros. Genetiska faktorer, lipidernas sammansättning, oxidativ stress, mitokondriefunktion, immunsvar och samtidig metabol sjukdom påverkar risken. Leverfett kan förekomma även utan obesitas, särskilt vid liten subkutan lagringskapacitet eller genetisk predisposition.

Skelettmuskulatur

Fett i skelettmuskulatur kan ligga mellan muskelgrupper, mellan muskelfibrer eller som små lipiddroppar inne i muskelfibrerna. Dessa depåer har olika biologisk betydelse. Intermuskulär fettväv liknar annan vit fettväv och kan bidra till lokal inflammation. Intramyocellulära triglycerider är däremot ett normalt och snabbt tillgängligt bränsle vid fysisk aktivitet.

Hög halt intramyocellulära lipider är ofta associerad med insulinresistens, men sambandet är inte linjärt. Uthållighetsidrottare kan ha stora intramyocellulära triglyceridlager och samtidigt mycket god insulinkänslighet. Detta kallas idrottarparadoxen [21].

Skillnaden ligger bland annat i lipidomsättningen. Tränade muskler har fler mitokondrier, hög oxidativ kapacitet och små lipiddroppar nära mitokondrierna. Lipiderna omsätts snabbt under arbete. Vid insulinresistens ses oftare större och mer ogynnsamt lokaliserade lipiddroppar samt ansamling av diacylglyceroler, ceramider och andra intermediärer som stör insulinsignaleringen.

Myosteatos är ett bredare bilddiagnostiskt begrepp för ökad fettinfiltration och sänkt muskeldensitet. Den är associerad med sämre muskelstyrka, mobilitet och prognos vid flera kroniska sjukdomar, men ska inte likställas med sarkopeni. Sarkopeni kräver nedsatt muskelstyrka och vanligen minskad muskelmassa eller muskelkvalitet [22].

Pankreas

Fett kan ansamlas både mellan pankreaslobuli och inne i parenkymets celler. Mängden pankreasfett är associerad med obesitas, visceral fettansamling, insulinresistens och typ 2-diabetes. Möjliga skadevägar är lokal inflammation, oxidativ stress, påverkan på mikrocirkulation och exponering av betaceller för toxiska lipidintermediärer.

Det är dock svårare att fastställa ett direkt orsakssamband mellan pankreasfett och betacellssvikt än mellan leverfett och leverinsulinresistens. Pankreasfett är heterogent fördelat och mätmetoderna varierar. Det kan därför både vara en markör för generell ektopisk fettinlagring och en lokal bidragande faktor till försämrad insulinsekretion [9].

Är ektopiskt fett reversibelt?

Ektopiskt fett är dynamiskt. Viktminskning genom energiunderskott minskar vanligen leverfett relativt snabbt. Fysisk aktivitet kan förbättra insulinverkan och minska leverfett även vid begränsad viktförändring. I en systematisk översikt av livsstilsinterventioner minskade ektopiskt fett i lever och hjärta, medan resultaten för pankreas och intramyocellulära lipider var mer osäkra. Kombinationen av kostförändring och motion gav större effekt än motion ensam [23].

I skelettmuskulatur är behandlingsmålet inte nödvändigtvis att eliminera alla intramyocellulära triglycerider. Uthållighetsträning kan i stället omorganisera lipiddropparna, öka mitokondriernas kapacitet och förbättra lipidomsättningen trots oförändrad eller till och med ökad triglyceridmängd [21].

Epikardiellt och perivaskulärt fett

Definitioner

Epikardiellt fett ligger mellan myokardiet och det viscerala perikardiet. Det har direkt kontakt med hjärtmuskeln och kranskärlen utan avskiljande fascia och försörjs av kranskärlens cirkulation. Parakardiellt fett ligger utanför det parietala perikardiet. Perivaskulär fettväv omger artärer och arterioler i flera organ [24,25].

Intramyokardiellt fett, alltså lipiddroppar inne i kardiomyocyter, är en annan depå och ska inte förväxlas med epikardiell fettväv.

Fysiologiska funktioner

Frisk epikardiell och perivaskulär fettväv kan:

• ge mekaniskt stöd
• fungera som lokal energireserv
• buffra höga fettsyrakoncentrationer
• utsöndra adiponektin och kärlrelaxerande faktorer
• modulera kärltonus och lokal inflammation

Eftersom depåerna ligger direkt intill myokard och kärlvägg kan deras signalmolekyler nå målvävnaden genom diffusion eller via kärlväggens vasa vasorum.

Dysfunktion

När depåerna expanderar kan de bli hypoxiska och inflammerade. Utsöndringen förskjuts då från adiponektin och kärlrelaxerande mediatorer mot bland annat interleukin 6, tumörnekrosfaktor alfa, resistin och oxidativa signaler. Detta kan bidra till endoteldysfunktion, kärlsammandragning, glatta muskelcellers proliferation och fibrotisk ombyggnad [25,26].

Ökad epikardiell fettvolym är associerad med kranskärlssjukdom och förmaksflimmer. Periatrial fettväv kan tänkas främja lokal inflammation och förmaksfibros. Epikardiell fettmängd samvarierar emellertid starkt med visceral bukfetma, och stora delar av evidensen är observationsbaserad. Det är därför inte alltid möjligt att avgöra hur stor del av risken som orsakas lokalt och hur stor del som speglar generell metabol dysfunktion [25,27].

Epikardiellt fett kan mätas med ekokardiografi, datortomografi eller magnetresonanstomografi. Metoderna mäter delvis olika egenskaper, och standardiserade kliniska gränsvärden saknas. Mätningen används därför främst som kompletterande information och i forskning, inte som ett fristående diagnostiskt kriterium.

Lipodystrofi som spegelbild

Lipodystrofi visar tydligt att metabol sjukdom inte kräver stor total fettmassa. Tillstånden kännetecknas av generaliserad eller partiell brist på funktionell fettväv. De kan vara medfödda eller förvärvade.

När säkra subkutana lager saknas kan triglycerider inte lagras normalt. Lipider omdirigeras då till lever, muskel och andra organ. Följden kan bli:

• svår insulinresistens
• diabetes
• uttalad hypertriglyceridemi
• steatotisk leversjukdom och steatohepatit
• polycystiskt ovarialsyndrom
• kardiomyopati och hjärt kärlsjukdom

Leptinnivåerna är särskilt låga vid generaliserad lipodystrofi, vilket bidrar till hyperfagi och förvärrat energiöverskott. Lipodystrofi kan därför betraktas som en biologisk spegelbild av obesitas: i det ena fallet finns mycket fettväv som inte längre kan lagra energi på ett säkert sätt, i det andra finns för lite funktionell fettväv redan från början [28].

Diagnosen är klinisk och bygger på mönstret av fettförlust, anamnes, kroppsundersökning och metabol profil. Kroppsfotografier från tidigare åldrar, hudvecksmätning, DXA eller magnetresonanstomografi kan ge stöd. Leptinnivåer överlappar mellan olika grupper och kan inte ensamma bekräfta eller utesluta diagnosen. Genetisk analys är värdefull vid misstänkt ärftlig form [28,29].

Patienter med de flesta former av lipodystrofi bör följas för diabetes, dyslipidemi och lever-, njur- och hjärtsjukdom. Metreleptin kan förbättra hyperfagi, glukoskontroll, triglycerider och leversteatos vid hypoleptinemisk generaliserad lipodystrofi och hos utvalda patienter med partiell lipodystrofi [28]. Tillgång och godkända indikationer varierar mellan länder, och svensk förskrivning behöver bedömas enligt aktuella nationella regler.

Metabolt frisk obesitas och normalviktig metabol sjukdom

Begreppet metabolt frisk obesitas beskriver personer med obesitas som vid en viss tidpunkt saknar diabetes, hypertoni och uttalad dyslipidemi. Gruppen har ofta mindre leverfett och visceral fettväv, mer subkutant benfett, mindre fettvävsinflammation och bättre kondition än personer med metabolt sjuk obesitas [30].

Fenotypen är emellertid varken enhetligt definierad eller stabil. Många övergår med stigande ålder eller fortsatt viktuppgång till metabolt sjuk obesitas. Även personer som förblir metabolt friska har högre risk för vissa framtida komplikationer än metabolt friska personer utan obesitas.

Den motsatta fenotypen förekommer också: personer med normalt kroppsmasseindex men mycket visceralt fett, leverfett, låg muskelmassa och insulinresistens. Detta understryker att kroppsvikt inte kan ersätta bedömning av blodtryck, glukos, blodfetter, midjeomfång och organpåverkan.

Bedömning av fettfördelning och ektopiskt fett

Antropometri

Kroppsmasseindex är enkelt och användbart för populationsstudier men skiljer inte fettmassa från muskelmassa och säger lite om fettfördelningen. Midjeomfång kompletterar kroppsmasseindex genom att fånga central fettansamling, men kan inte skilja visceralt från subkutant bukfett.

Bioimpedans kan uppskatta total fettmassa men påverkas av vätskestatus, nyligt födointag, fysisk aktivitet och mätutrustning. Metoden är inte tillräcklig för säker kvantifiering av visceralt eller ektopiskt fett [31].

Bilddiagnostik

Magnetresonanstomografi har hög precision för organfett och fettfördelning. Datortomografi kan ge viktig information när undersökningen redan utförs av annan anledning, men bör inte beställas enbart för fettmätning utan tydlig klinisk frågeställning. Bilddiagnostiska fettmått saknar dessutom ofta enhetliga kliniska gränsvärden [22,31].

Klinisk tolkning

Det centrala budskapet är att fettväv kan vara både skyddande och sjukdomsdrivande. En frisk adipocyt binder energirika fettsyror i ett relativt inert triglyceridlager och skyddar därmed lever, muskel, pankreas, kärl och hjärta. Denna funktion kräver välfungerande adipogenes, kärlförsörjning, insulinsignalering och vävnadsombyggnad.

Metabol risk ökar när:

• subkutan lagringskapacitet är liten
• adipocyterna blir kraftigt hypertrofa
• fettväven blir hypoxisk, fibrotisk och inflammerad
• insulin inte längre hämmar lipolysen
• adipokinprofilen blir ogynnsam
• visceralt och ektopiskt fett ökar
• muskelns oxidativa kapacitet är låg

Fett på fel plats är därför ofta farligare än samma mängd fett i en välfungerande subkutan depå. Detta betyder inte att stor total fettmassa är ofarlig. Obesitas kan även utan tydlig metabol dysfunktion orsaka mekaniska, respiratoriska, reproduktiva och muskuloskeletala komplikationer. Fettfördelning och fettvävsfunktion förklarar framför allt varför risken varierar så mycket mellan personer med liknande kroppsvikt.

Källor

1. Neeland IJ, Poirier P, Després JP. Cardiovascular and Metabolic Heterogeneity of Obesity: Clinical Challenges and Implications for Management. Circulation 2018. PMID: 29581366
2. Longo M m.fl. Adipose Tissue Dysfunction as Determinant of Obesity-Associated Metabolic Complications. International Journal of Molecular Sciences 2019. PMID: 31085992
3. Cannon B, Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiological Reviews 2004. PMID: 14715917
4. Kiefer FW. The significance of beige and brown fat in humans. Endocrine Connections 2017. PMID: 28465400
5. Harb E m.fl. Brown adipose tissue and regulation of human body weight. Diabetes Metabolism Research and Reviews 2023. PMID: 36398906
6. Cuthbertson DJ m.fl. What have human experimental overfeeding studies taught us about adipose tissue expansion and susceptibility to obesity and metabolic complications? International Journal of Obesity 2017. PMID: 28077863
7. Favaretto F m.fl. Adipogenic progenitors in different organs: Pathophysiological implications. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2022. PMID: 34716543
8. Rabe K m.fl. Adipokines and insulin resistance. Molecular Medicine 2008. PMID: 19009016
9. Gilani A m.fl. Adipose Signals Regulating Distal Organ Health and Disease. Diabetes 2024. PMID: 38241508
10. Landecho MF m.fl. Relevance of Leptin and Other Adipokines in Obesity-Associated Cardiovascular Risk. Nutrients 2019. PMID: 31694146
11. Liu L m.fl. Adipokines, adiposity, and atherosclerosis. Cellular and Molecular Life Sciences 2022. PMID: 35503385
12. Tchernof A, Després JP. Pathophysiology of human visceral obesity: an update. Physiological Reviews 2013. PMID: 23303913
13. Piché ME, Tchernof A, Després JP. Obesity Phenotypes, Diabetes, and Cardiovascular Diseases. Circulation Research 2020. PMID: 32437302
14. Tramunt B m.fl. Sex differences in metabolic regulation and diabetes susceptibility. Diabetologia 2020. PMID: 31754750
15. Palmer BF, Clegg DJ. The sexual dimorphism of obesity. Molecular and Cellular Endocrinology 2015. PMID: 25578600
16. Lee YS, Olefsky J. Chronic tissue inflammation and metabolic disease. Genes and Development 2021. PMID: 33649162
17. Li X m.fl. Adipose tissue macrophages as potential targets for obesity and metabolic diseases. Frontiers in Immunology 2023. PMID: 37153549
18. Kojta I, Chacińska M, Błachnio-Zabielska A. Obesity, Bioactive Lipids, and Adipose Tissue Inflammation in Insulin Resistance. Nutrients 2020. PMID: 32375231
19. Samuel VT, Shulman GI. The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux. Journal of Clinical Investigation 2016. PMID: 26727229
20. Rhee EJ. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Diabetes: An Epidemiological Perspective. Endocrinology and Metabolism 2019. PMID: 31565874
21. Gemmink A, Schrauwen P, Hesselink MKC. Exercising your fat metabolism into shape: a muscle-centred view. Diabetologia 2020. PMID: 32529413
22. Garcia-Diez AI m.fl. Myosteatosis: diagnostic significance and assessment by imaging approaches. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery 2024. PMID: 39544479
23. Hens W m.fl. The Effect of Lifestyle Interventions on Excess Ectopic Fat Deposition Measured by Noninvasive Techniques in Overweight and Obese Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Physical Activity and Health 2016. PMID: 26694194
24. Lim S, Meigs JB. Links between ectopic fat and vascular disease in humans. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2014. PMID: 25035342
25. Iozzo P. Myocardial, perivascular, and epicardial fat. Diabetes Care 2011. PMID: 21525485
26. Tanaka K, Sata M. Roles of Perivascular Adipose Tissue in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Frontiers in Physiology 2018. PMID: 29487532
27. Akoumianakis I, Antoniades C. The interplay between adipose tissue and the cardiovascular system: is fat always bad? Cardiovascular Research 2017. PMID: 28582523
28. Brown RJ m.fl. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 27710244
29. Fourman LT m.fl. A rapid action plan to improve diagnosis and management of lipodystrophy syndromes. Frontiers in Endocrinology 2024. PMID: 38952397
30. Blüher M. Metabolically Healthy Obesity. Endocrine Reviews 2020. PMID: 32128581
31. Vilalta A m.fl. Adipose tissue measurement in clinical research for obesity, type 2 diabetes and NAFLD/NASH. Endocrinology, Diabetes and Metabolism 2022. PMID: 35388643