Insulinresistens: patofysiologi och klinisk betydelse

Sammanfattning

Insulinresistens innebär att normala insulinkoncentrationer ger ett otillräckligt biologiskt svar. Tillståndet är vävnadsspecifikt och omfattar främst nedsatt insulinmedierat glukosupptag i skelettmuskel, bristande hämning av leverns glukosproduktion och otillräcklig hämning av lipolys i fettväv. Pankreas kompenserar initialt genom ökad insulinsekretion, vilket kan bevara normoglykemi under många år. Typ 2-diabetes uppstår först när beta-cellernas kompensationsförmåga inte längre motsvarar insulinbehovet [1].

Den vanligaste bakgrunden är en kombination av genetisk sårbarhet, energiöverskott, visceral fettansamling, fysisk inaktivitet, ektopisk lipidinlagring, sömnstörning och åldrande. Insulinresistens kan även förekomma vid normal vikt och ska inte likställas med obesitas. Kliniskt visar den sig vanligen indirekt genom bukfetma, hypertriglyceridemi, lågt HDL-kolesterol, hypertoni, glukosstegring, metabol dysfunktionsassocierad steatotisk leversjukdom, polycystiskt ovarialsyndrom eller acanthosis nigricans.

Insulinresistens är inte en självständig laboratoriediagnos med ett universellt gränsvärde. I rutinsjukvård bör utredningen därför inriktas på bakomliggande orsaker och behandlingsbara konsekvenser. Fasteglukos, HbA1c, blodfetter, blodtryck, midjemått och leverstatus är mer kliniskt användbara än fasteinsulin. Hyperinsulinemisk euglykemisk clamp är referensmetod, men används främst inom forskning. HOMA-IR och andra surrogatmått påverkas av insulinanalys, beta-cellsfunktion och population, och saknar ett generellt diagnostiskt gränsvärde [2].

Behandlingen riktas mot den kliniska fenotypen, inte mot ett enskilt insulinresistensvärde. Viktminskning vid övervikt, regelbunden fysisk aktivitet, minskat stillasittande, fiberrik kost av god kvalitet, tillräcklig sömn och behandling av associerad hyperglykemi, dyslipidemi, hypertoni, sömnapné, leversteatos och PCOS är centrala åtgärder. Det finns ingen generell indikation att läkemedelsbehandla isolerad insulinresistens hos en normoglykemisk person.

Bakgrund och epidemiologi

Insulinresistens är ett fysiologiskt och patofysiologiskt kontinuum snarare än en binär sjukdom. Insulinkänsligheten varierar mellan individer, mellan vävnader och över tid. Den påverkas akut av födointag, fysisk aktivitet, sömn, stress, infektion och läkemedel, samt mer långsiktigt av kroppssammansättning, fettvävsdistribution, genetik, ålder och hormonell miljö.

Mild, övergående insulinresistens kan vara ändamålsenlig. Under senare delen av graviditeten bidrar placentahormoner, kortisol och andra signaler till minskad maternell insulinkänslighet, vilket ökar tillgängligheten av glukos och fettsyror för fostret. Om beta-cellerna inte kan kompensera kan graviditetsdiabetes utvecklas [3]. Även pubertet, akut sjukdom och kortvarig inaktivitet kan medföra fysiologiska eller adaptiva förändringar i insulinkänslighet.

Någon tillförlitlig global prevalens för insulinresistens finns inte. Skälen är flera:

• Det saknas en enhetlig klinisk definition.
• Referensmetoderna är resurskrävande.
• Surrogatmått använder populationsspecifika gränser.
• Insulinanalyser är inte tillräckligt harmoniserade för universella gränsvärden.
• Samma individ kan ha olika grad av insulinresistens i lever, muskel och fettväv.

Metabola syndromet används ibland som klinisk approximation. Syndromet definieras genom en kombination av central adipositas, förhöjda triglycerider, lågt HDL-kolesterol, förhöjt blodtryck och förhöjt fasteglukos. Minst tre av fem komponenter krävs enligt den harmoniserade internationella definitionen [4]. Metabola syndromet är dock inte synonymt med insulinresistens. En person kan vara insulinresistent utan att uppfylla syndromkriterierna, och enskilda komponenter kan ha andra orsaker.

Kroppsmasseindex är ett ofullständigt riskmått. Personer med normalt BMI kan ha hög andel visceral fettväv, låg muskelmassa, leversteatos och metabol påverkan. Fenotypen har kallats metabol obesitas vid normal vikt, men definitionerna varierar. Omvänt kan vissa personer med obesitas ha relativt bevarad insulinkänslighet, särskilt om fettöverskottet huvudsakligen lagras subkutant och fettväven kan expandera utan uttalad inflammation eller ektopisk lipidinlagring [5].

Viktiga riskfaktorer

Patofysiologi

Normal insulinverkan

Insulin frisätts från pankreas beta-celler som svar på stigande plasmaglukos, inkretinsignaler och näringsämnen. Bindning till insulinreceptorn aktiverar receptorns tyrosinkinas och därefter insulinreceptorsubstrat, PI3K och AKT. Effekterna varierar mellan vävnader [1].

I skelettmuskel medför signaleringen att GLUT4 transporteras till cellmembranet. Glukosupptaget ökar och glukos används för oxidation eller lagras som glykogen. Skelettmuskulaturen står för huvuddelen av det insulinmedierade glukosupptaget efter en måltid.

I levern styr insulin balansen mellan glukosproduktion, glykogenomsättning och lipidsyntes. Insulin främjar glykogensyntes och minskar leverns glukosproduktion, både genom direkt hepatocellulär signalering och indirekt genom att hämma lipolys i fettväven. Minskad tillförsel av glycerol och fettsyror till levern begränsar substrat och energitillgång för glukoneogenes.

I fettväv stimulerar insulin glukosupptag och triglyceridlagring samt hämmar hormonkänsligt lipas och annan lipolys. Det minskar därmed frisättningen av icke-esterifierade fettsyror och glycerol till cirkulationen.

Insulin påverkar även proteinsyntes, endotelial kväveoxidproduktion, njurens natriumhantering, ovarial steroidogenes och centrala nervsystemets reglering av energiomsättning. Insulinresistens kan därför inte reduceras till enbart nedsatt glukosupptag.

Vävnadsspecifik insulinresistens

Fettvävens lagringskapacitet

Fettväven är ett endokrint organ och en metabol buffert. Metabolt gynnsam expansion sker huvudsakligen genom nybildning av relativt små adipocyter med bibehållen vaskularisering och insulinkänslighet. Ogynnsam expansion präglas av hypertrofiska adipocyter, hypoxi, fibros, celldöd och rekrytering av inflammatoriska celler [6].

När fettvävens lagringskapacitet överskrids ökar basal lipolys och fettsyror läcker till cirkulationen. Fett lagras då i lever, skelettmuskel, pankreas och andra organ. Lipodystrofi visar tydligt att absolut fettmassa inte är avgörande: personer med mycket liten mängd fungerande fettväv kan utveckla extrem insulinresistens, hypertriglyceridemi och leversteatos.

Visceral fettväv är mer lipolytiskt aktiv än gluteofemoral subkutan fettväv. Fettvävens anatomiska fördelning och funktion är därför ofta mer betydelsefull än total kroppsvikt. Gluteofemoral fettväv kan fungera som en relativt säker depå, medan visceral och ektopisk fettansamling är närmare kopplad till metabol risk [7].

Ektopiska lipider och störd insulinsignalering

Triglycerid i lever eller muskel är en markör för energiöverskott, men triglyceriden i sig är inte nödvändigtvis den direkt skadliga molekylen. Intracellulära lipidintermediärer, särskilt diacylglyceroler och vissa ceramidarter, kan påverka insulinets signalvägar.

I levern kan diacylglycerol aktivera proteinkinas C-epsilon, vilket hämmar insulinreceptorns kinasaktivitet. Resultatet blir försämrad insulinsignalering och otillräcklig kontroll av glukosproduktionen. Sambandet mellan diacylglycerol och hepatisk insulinresistens har stöd från humanstudier och experimentella modeller, även om subcellulär lokalisering och specifik lipidart sannolikt är avgörande [8].

I skelettmuskel har diacylglycerolrelaterad aktivering av bland annat proteinkinas C-theta kopplats till nedsatt signalering via insulinreceptorsubstrat och PI3K. Ceramider kan hämma AKT och påverka mitokondriefunktion och cellstress. Data för ceramiders direkta kausalitet är dock mindre entydiga än det ofta framställs. Lipidmetabolism, inflammation, endoplasmatiskt retikelstress och mitokondriell belastning är sammanlänkade, och någon enskild mekanism förklarar inte all insulinresistens [9].

Inflammation och adipokiner

Hypertrofisk fettväv frisätter mer proinflammatoriska signaler och mindre adiponektin. Makrofager och andra immunceller ansamlas kring skadade adipocyter. TNF, IL-1, IL-6, JNK, IKK och NF-kappa B har i experimentella modeller kopplats till störd insulinreceptorsignalering, bland annat genom förändrad fosforylering och nedbrytning av insulinreceptorsubstrat [6,7].

Inflammation är dock inte en isolerad primär förklaring. Den kan vara både orsak och följd av fettvävsdysfunktion, lipidöverskott och hyperglykemi. Cirkulerande inflammationsmarkörer är därför ospecifika och ska inte användas för att diagnostisera insulinresistens.

Adiponektin främjar fettsyraoxidation och insulinverkan och är vanligen lägre vid visceral obesitas. Leptin stiger i proportion till fettmassan, men obesitas kännetecknas ofta av leptinresistens. Rutinmässig mätning av adiponektin eller leptin har ingen etablerad roll i klinisk bedömning av insulinresistens.

Kompensatorisk hyperinsulinemi och beta-cellssvikt

När vävnadernas insulinkänslighet minskar ökar beta-cellerna insulinsekretionen. Så länge kompensationen är tillräcklig kan både fasteglukos och HbA1c vara normala. Hyperinsulinemin kan i sig få kliniska konsekvenser, exempelvis ökad ovarial androgenproduktion, natriumretention och fortsatt lipogen signalering.

Utvecklingen till typ 2-diabetes bestäms inte enbart av graden av insulinresistens utan av relationen mellan insulinbehov och beta-cellskapacitet. Två personer med samma insulinkänslighet kan därför ha helt olika glukosnivåer. När beta-cellernas sekretion inte längre kan kompensera uppstår först postprandial och senare fastande hyperglykemi. Gluko- och lipotoxicitet kan därefter ytterligare försämra beta-cellsfunktionen.

Selektiv insulinresistens

Alla insulinets signalvägar blir inte nödvändigtvis lika resistenta. I levern kan insulinets förmåga att kontrollera glukosproduktion vara nedsatt samtidigt som lipogen signalering delvis kvarstår. Kombinationen av hyperinsulinemi, hög substrattillförsel och kvarstående lipogenes bidrar till leversteatos och ökad VLDL-sekretion.

I kärlendotel är PI3K-AKT-eNOS-signaleringen ofta nedsatt, med minskad kväveoxidproduktion, medan MAPK-relaterad mitogen och vasokonstriktiv signalering kan vara relativt bevarad. Detta kan bidra till endoteldysfunktion, inflammation och aterogenes [10].

Klinisk bild och klinisk betydelse

Insulinresistens ger vanligen inga specifika symtom. Trötthet, sötsug och postprandial dåsighet är ospecifika och ska inte ensamma tillskrivas insulinresistens. Misstanken väcks i stället av en metabol riskprofil eller associerad sjukdom.

Vanliga kliniska fynd

• Central adipositas eller ökande midjemått
• Hypertriglyceridemi och lågt HDL-kolesterol
• Hypertoni
• Förhöjt fasteglukos, HbA1c eller tvåtimmarsglukos
• Leversteatos eller oförklarat förhöjt ALAT
• PCOS, menstruationsrubbning eller hyperandrogenism
• Tidigare graviditetsdiabetes
• Obstruktiv sömnapné
• Acanthosis nigricans, särskilt uttalad i nacke och axiller
• Många hudflikar, vilket är ospecifikt men kan samvariera med hyperinsulinemi
• Prematur hjärt-kärlsjukdom eller stark hereditet för typ 2-diabetes
• Oväntat högt insulinbehov hos person med diabetes

Typ 2-diabetes och prediabetes

Insulinresistens föregår ofta typ 2-diabetes med flera år. Prediabetes identifierar dysglykemi, inte insulinresistens i sig. Följande internationellt använda gränser är kliniskt relevanta, men diagnostik ska följa gällande svenska rekommendationer och laboratoriemetod:

Internationella organisationer använder delvis olika nedre gräns för förhöjt fasteglukos. I klinisk praxis bör diagnosen bekräftas enligt sedvanliga diabeteskriterier om inte tydliga symtom och uttalad hyperglykemi föreligger. Intensiv livsstilsintervention och metformin har i diabetespreventiva studier minskat utvecklingen av typ 2-diabetes, med kvarstående men avtagande effekt under lång uppföljning [11].

Metabol leversteatos

Leversteatos och hepatisk insulinresistens är nära kopplade. Fettlever är vanlig vid typ 2-diabetes och kan finnas hos personer med normalt BMI. Leverns triglyceridinnehåll korrelerar ofta bättre med hepatisk insulinresistens än mängden visceral fettväv. Samtidigt kan genetiska varianter ge leversteatos utan motsvarande grad av insulinresistens, vilket understryker att steatos inte är en direkt mätning av insulinverkan [8].

Den kliniska betydelsen ligger både i risken för fibrosprogression och i den höga samvariationen med typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom. Normala aminotransferaser utesluter inte leversteatos eller fibros.

Hjärt-kärlsjukdom

Insulinresistens samvarierar med flera aterogena processer:

• Ökad VLDL-produktion och hypertriglyceridemi
• Lågt HDL-kolesterol
• Ökad mängd små, täta LDL-partiklar
• Endoteldysfunktion
• Hypertoni och sympatikusaktivering
• Proinflammatorisk och protrombotisk miljö
• Hyperglykemi när beta-cellskompensationen sviktar

Observationsstudier visar samband mellan insulinresistensmått och kardiovaskulär risk, men ett högt HOMA-IR är inte ett etablerat behandlingsmål. Riskreduktionen uppnås genom behandling av blodtryck, aterogena lipider, rökning, obesitas, diabetes och övriga etablerade riskfaktorer, inte genom att normalisera fasteinsulin [10].

PCOS

Insulinresistens är vanlig vid PCOS och förekommer även hos normalviktiga. Hyperinsulinemi stimulerar ovariernas tekaceller, förstärker LH-medierad androgenproduktion och minskar leverns produktion av SHBG, vilket ökar mängden biologiskt tillgängligt androgen. Obesitas förstärker vanligen denna mekanism men är inte nödvändig [12].

Insulinresistens ingår inte som diagnostiskt krav för PCOS. Klinisk handläggning ska i stället omfatta bedömning av glukosmetabolism, kardiometabol risk, menstruationsmönster, hyperandrogenism och fertilitetsönskemål. Livsstilsbehandling är förstahandsåtgärd vid övervikt, men ger hälsovinster även utan större viktförändring [13].

Sömnstörning och dygnsrytm

Kort sömn är i kohortstudier associerad med obesitas och typ 2-diabetes. Experimentell sömnrestriktion kan försämra insulinkänslighet och beta-cellsfunktion samt öka energiintag och aptit. Sambanden är dubbelriktade och påverkas av obesitas, depression, skiftarbete och sömnapné [14].

Skiftarbete har också kopplats till metabolt syndrom. I en metaanalys av hälso- och sjukvårdspersonal var oddskvoten 2,17 jämfört med dagarbete, men studierna var heterogena och huvudsakligen tvärsnittsstudier [15]. Resultatet stödjer riskmedvetenhet men bevisar inte att förändrat arbetsschema ensamt reverserar insulinresistens.

Vid obstruktiv sömnapné har CPAP i randomiserade studier gett en liten förbättring av HOMA-IR hos personer utan diabetes, men CPAP ska ordineras utifrån sömnapnéindikation och symtom, inte som isolerad insulinresistensbehandling [16].

Utredning och diagnostik

Klinisk princip

Utred inte insulinresistens som ett fristående laboratoriefynd om resultatet inte förändrar handläggningen. Bedöm i stället:

1. Finns dysglykemi eller diabetes?
2. Finns central adipositas, dyslipidemi, hypertoni eller leverpåverkan?
3. Finns en bakomliggande endokrin sjukdom, läkemedelseffekt eller ovanlig fettvävsfenotyp?
4. Vilka etablerade riskfaktorer behöver behandlas?

flowchart TD
A["Misstänkt insulinresistens<br>utifrån klinisk fenotyp"] --> B["Anamnes, läkemedel,<br>BMI, midja och blodtryck"]
B --> C["Fasteglukos eller HbA1c,<br>lipider och leverstatus"]
C --> D["Dysglykemi eller diabetes"]
D -->|"Ja"| E["Bekräfta och klassificera<br>glukosrubbningen"]
D -->|"Nej"| F["Bedöm samlad<br>kardiometabol risk"]
B --> G["Atypisk fenotyp eller<br>mycket svår insulinresistens"]
G -->|"Ja"| H["Riktad endokrin utredning<br>och specialistbedömning"]
G -->|"Nej"| I["Livsstilsåtgärder och behandling<br>av enskilda riskfaktorer"]
E --> I
F --> I

Anamnes och status

Anamnesen bör omfatta viktutveckling, fysisk aktivitet, matvanor, alkohol, rökning, sömn, snarkning, graviditetsdiabetes, menstruationsmönster, hyperandrogena symtom, hereditet och kardiovaskulär sjukdom. Efterfråga särskilt systemiska glukokortikoider och antipsykotiska läkemedel.

Status bör innefatta:

• Längd, vikt och BMI
• Midjemått, mätt standardiserat
• Blodtryck
• Fettvävsdistribution och tecken på lipodystrofi
• Acanthosis nigricans
• Tecken på hyperkortisolism eller akromegali när klinisk misstanke finns
• Hirsutism och andra hyperandrogena tecken när relevant

Midjemått är mer informativt än BMI för central adipositas, men etnicitet, kön och kroppskonstitution påverkar tolkningen. Det finns ingen midjegräns som diagnostiserar insulinresistens.

Grundläggande laboratorieutredning

Lämpliga prover styrs av kliniken men omfattar ofta:

• Fasteglukos eller HbA1c
• Lipidprofil, inklusive triglycerider och HDL-kolesterol
• ALAT, ASAT och trombocyter vid risk för metabol leversteatos
• Kreatinin och skattad GFR inför eventuell läkemedelsbehandling
• TSH vid symtom eller klinisk misstanke om tyreoideasjukdom
• Oral glukosbelastning vid diskrepans mellan riskprofil och fasteprov, efter graviditetsdiabetes eller enligt riktlinjer vid PCOS

Fasteinsulin bör inte ingå rutinmässigt. Ett högt värde kan stödja hyperinsulinemi men påverkas av provtagning, analysmetod, akut stress, leverns insulinclearance och beta-cellskapacitet. Ett normalt eller lågt insulinvärde utesluter inte insulinresistens om beta-cellsfunktionen är nedsatt.

Metoder för att mäta insulinresistens

Hyperinsulinemisk euglykemisk clamp är förstahandsmetod när insulinresistens är primärt forskningsutfall. Fastebaserade index speglar främst leverns insulinresistens, medan dynamiska index bättre fångar samspelet mellan perifer insulinverkan och insulinsekretion [2,17].

HOMA-IR beräknas som:

fasteinsulin i mE/L × fasteglukos i mmol/L / 22,5

Värdet bör tolkas relativt en väldefinierad kontrollpopulation med samma insulinanalys. Rapporterade gränsvärden varierar kraftigt med ålder, pubertet, etnicitet, kroppssammansättning och laboratoriemetod. Mellan olika insulinanalyser kan beräknat HOMA-IR skilja upp till omkring tvåfaldigt [2]. Ett lokalt eller studiespecifikt gränsvärde får därför inte användas som en generell klinisk diagnosgräns.

När specialistutredning behövs

Överväg endokrinologisk bedömning vid:

• Svår acanthosis nigricans med oproportionerlig hyperinsulinemi
• Diabetes med mycket stort insulinbehov trots säkerställd följsamhet och injektionsteknik
• Generaliserad eller partiell lipodystrofi
• Uttalad hypertriglyceridemi eller leversteatos hos en mager person
• Misstanke om Cushings syndrom eller akromegali
• Tidig debut, syndromdrag eller stark familjär ansamling
• Hyperandrogenism med snabb progression eller virilisering
• Misstanke om antikroppar mot insulinreceptor eller annan sällsynt form av insulinresistens

Differentialdiagnoser

Insulinresistens är ofta en del av differentialdiagnostiken snarare än slutdiagnosen.

Glukokortikoider ökar leverns glukoneogenes, minskar glukosupptag och glykogensyntes i muskel, stimulerar proteolys och kan främja visceral fettansamling. Både endogent och läkemedelsorsakat glukokortikoidöverskott kan därför ge uttalad insulinresistens [18].

Behandling

Behandla risk och orsak, inte HOMA-IR

Målet är att förebygga eller behandla typ 2-diabetes, hjärt-kärlsjukdom, leverfibros och andra kliniska konsekvenser. Ett surrogatmått för insulinresistens är sällan ett relevant behandlingsmål. Uppföljningen bör därför bygga på vikt, midjemått, fysisk kapacitet, blodtryck, lipider, glukoskontroll och organspecifika utfall.

Vikt och kroppssammansättning

Vid övervikt eller obesitas förbättrar viktminskning vanligen leverns insulinverkan, minskar fettvävslipolys och reducerar ektopisk fettinlagring. Redan måttlig viktminskning kan ge metabol effekt, men responsen varierar. I PCOS rekommenderas ofta 5 till 10 procents viktminskning vid övervikt, samtidigt som viktstabilitet och förebyggande av fortsatt viktuppgång är viktiga mål [13].

Viktminskning ska inte vara det enda måttet. Ökad muskelmassa, minskat midjemått och förbättrad kondition kan förbättra metabolismen utan stor förändring på vågen. Hos äldre ska energirestriktion kombineras med styrketräning och tillräckligt proteinintag för att begränsa sarkopeni.

Läkemedel mot obesitas och metabol kirurgi kan vara indicerade enligt vanliga kriterier. De ska inte ordineras enbart på grund av högt fasteinsulin eller HOMA-IR. Behandlingsvalet avgörs av BMI, följdsjukdomar, tidigare behandlingsförsök, kontraindikationer och patientens preferenser.

Fysisk aktivitet

Muskelkontraktion stimulerar glukosupptag genom delvis insulinoberoende mekanismer. En träningsperiod kan förbättra GLUT4-uttryck, mitokondriell kapacitet, kapillärtäthet och glykogenomsättning. Effekten av ett enskilt träningspass på insulinkänsligheten är tidsbegränsad, vilket talar för aktivitet återkommande under veckan.

Praktiska mål är:

• Minst 150 minuter per vecka av måttlig aerob aktivitet, alternativt 75 minuter med hög intensitet
• Muskelstärkande aktivitet minst två dagar per vecka
• Avbrott i långvarigt stillasittande
• Gradvis ökning utifrån samsjuklighet och funktionsnivå

Vid typ 2-diabetes ger strukturerad träning gynnsamma effekter på glukoskontroll, även om metaanalyser av HOMA-IR är heterogena och inte alltid visar säker förbättring av själva indexet [19]. Klinisk nytta ska därför inte bedömas enbart med fasteinsulin.

Kost

Ingen enskild makronutrientfördelning är överlägsen för alla. Kosten bör vara genomförbar och stödja energibalans, viktmål, glykemisk kontroll och kardiovaskulär riskreduktion. En medelhavslik kost har i kontrollerade studier förbättrat vikt, midjemått, glukos, insulin, HOMA-IR, blodfetter, leverfett och inflammationsmarkörer, men studierna är heterogena [20].

Prioritera:

• Grönsaker, baljväxter, fullkorn, frukt, nötter och frön
• Omättade fetter framför mättade fetter
• Fisk och andra näringsrika proteinkällor
• Minskad mängd sockersötad dryck, raffinerad stärkelse och ultraprocessad energität mat
• Individuell energirestriktion när viktminskning är ett mål

För personer med prediabetes eller diabetes kan ett fiberintag omkring 35 g per dag, eller en ökning med cirka 15 g per dag från låg utgångsnivå, vara ett rimligt mål. En metaanalys visade förbättring av fasteglukos, HbA1c, insulin, HOMA-IR, blodfetter och kroppsvikt, men interventionsstudierna hade hög heterogenitet [21].

Sömn, stress och sömnapné

Efterfråga sömnlängd, insomnia, snarkning och dagtrötthet. Sömnhygien och behandling av insomnia kan förbättra allmän hälsa och förutsättningarna för livsstilsförändring, men evidensen för att sömnförlängning ensam långsiktigt förebygger diabetes är otillräcklig [14].

Obstruktiv sömnapné behandlas enligt sömnmedicinsk indikation. CPAP kan ge en mindre förbättring av insulinresistens, men ersätter inte viktbehandling, fysisk aktivitet eller övrig riskfaktorbehandling [16].

Läkemedel

Det finns inget läkemedel med generell indikation för isolerad insulinresistens utan definierad associerad sjukdom.

Metformin kan vara aktuellt vid typ 2-diabetes och i vissa situationer vid prediabetes eller PCOS. Vid prediabetes är livsstilsintervention förstahandsåtgärd. Metformin kan övervägas hos personer med särskilt hög progressionsrisk, men kriterier och förskrivningspraxis varierar internationellt. Svenska rekommendationer och godkända indikationer ska följas.

GLP-1-receptoragonister, kombinerade GIP- och GLP-1-receptoragonister, SGLT2-hämmare, tiazolidindioner och andra glukossänkande läkemedel kan förbättra metabola utfall i sina respektive patientgrupper. De ska väljas utifrån diabetes, obesitas, hjärt-kärlsjukdom, hjärtsvikt, njursjukdom och biverkningsprofil, inte utifrån ett isolerat insulinvärde.

Statiner, antihypertensiva läkemedel och annan kardiovaskulär prevention ordineras enligt den samlade risken. En eventuell mindre ökning av diabetesrisk med vissa läkemedel ska vägas mot dokumenterad kardiovaskulär nytta.

Uppföljning och prognos

Uppföljningen individualiseras efter riskprofil. Hos en normoglykemisk person med måttlig risk kan årlig eller flerårig kontroll vara tillräcklig. Tätare uppföljning behövs vid prediabetes, tidigare graviditetsdiabetes, PCOS med hög metabol risk, uttalad obesitas, snabb viktökning eller läkemedel som höjer glukos.

Följ i första hand:

• Vikt, midjemått och fysisk aktivitetsnivå
• Blodtryck
• Fasteglukos eller HbA1c
• Triglycerider, HDL- och LDL-kolesterol
• Leverstatus och vid behov validerad fibrosbedömning
• Symtom och behandlingseffekt vid sömnapné eller PCOS
• Läkemedelsbiverkningar och följsamhet

Upprepade fasteinsulin eller HOMA-IR rekommenderas normalt inte. Förändringen kan spegla variation i provtagning, insulinsekretion eller analys snarare än en kliniskt meningsfull förändring i insulinverkan.

Prognosen bestäms framför allt av beta-cellskapacitet, fettvävsdistribution, leverfett, muskelmassa, fysisk aktivitet, sömn och samtidig kardiovaskulär risk. Insulinresistens är delvis reversibel. Fysisk aktivitet kan förbättra insulinverkan inom dagar, och minskat leverfett kan snabbt minska hepatisk glukosproduktion. Långvarig viktstabilitet, bevarad muskelmassa och behandling av etablerade riskfaktorer är viktigare än kortvarig normalisering av ett surrogatindex.

Källor

1. Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiological Reviews 2018. PMID: 30067154
2. Borai A, Livingstone C, Kaddam I m.fl. Selection of the appropriate method for the assessment of insulin resistance. BMC Medical Research Methodology 2011. PMID: 22112229
3. Plows JF, Stanley JL, Baker PN m.fl. The Pathophysiology of Gestational Diabetes Mellitus. International Journal of Molecular Sciences 2018. PMID: 30373146
4. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM m.fl. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement. Circulation 2009. PMID: 19805654
5. Pluta W, Dudzińska W, Lubkowska A. Metabolic Obesity in People with Normal Body Weight: Review of Diagnostic Criteria. International Journal of Environmental Research and Public Health 2022. PMID: 35055447
6. Choe SS, Huh JY, Hwang IJ m.fl. Adipose Tissue Remodeling: Its Role in Energy Metabolism and Metabolic Disorders. Frontiers in Endocrinology 2016. PMID: 27148161
7. Kojta I, Chacińska M, Błachnio-Zabielska A. Obesity, Bioactive Lipids, and Adipose Tissue Inflammation in Insulin Resistance. Nutrients 2020. PMID: 32375231
8. Petersen MC, Shulman GI. Roles of Diacylglycerols and Ceramides in Hepatic Insulin Resistance. Trends in Pharmacological Sciences 2017. PMID: 28551355
9. Samuel VT, Shulman GI. Integrating Mechanisms for Insulin Resistance: Common Threads and Missing Links. Cell 2012. PMID: 22385956
10. Ormazabal V, Nair S, Elfeky O m.fl. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease. Cardiovascular Diabetology 2018. PMID: 30170598
11. Carris NW, Magness RR, Labovitz AJ. Prevention of Diabetes Mellitus in Patients With Prediabetes. American Journal of Cardiology 2019. PMID: 30528418
12. Genazzani AD, Genazzani AR. Polycystic Ovary Syndrome as Metabolic Disease: New Insights on Insulin Resistance. touchREVIEWS in Endocrinology 2023. PMID: 37313240
13. Cowan S, Lim S, Alycia C m.fl. Lifestyle management in polycystic ovary syndrome: beyond diet and physical activity. BMC Endocrine Disorders 2023. PMID: 36647089
14. Antza C, Kostopoulos G, Mostafa S m.fl. The links between sleep duration, obesity and type 2 diabetes mellitus. Journal of Endocrinology 2022. PMID: 34779405
15. Sooriyaarachchi P, Jayawardena R, Pavey T m.fl. Shift work and the risk for metabolic syndrome among healthcare workers: A systematic review and meta-analysis. Obesity Reviews 2022. PMID: 35734805
16. Iftikhar IH, Khan MF, Das A m.fl. Meta-analysis: continuous positive airway pressure improves insulin resistance in patients with sleep apnea without diabetes. Annals of the American Thoracic Society 2013. PMID: 23607839
17. Muniyappa R, Lee S, Chen H m.fl. Current approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism 2008. PMID: 17957034
18. Kokkinopoulou I, Diakoumi A, Moutsatsou P. Glucocorticoid Receptor Signaling in Diabetes. International Journal of Molecular Sciences 2021. PMID: 34681832
19. Sampath Kumar A, Maiya AG, Shastry BA m.fl. Exercise and insulin resistance in type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Annals of Physical and Rehabilitation Medicine 2019. PMID: 30553010
20. Papadaki A, Nolen-Doerr E, Mantzoros CS. The Effect of the Mediterranean Diet on Metabolic Health: A Systematic Review and Meta-Analysis of Controlled Trials in Adults. Nutrients 2020. PMID: 33143083
21. Reynolds AN, Akerman AP, Mann J. Dietary fibre and whole grains in diabetes management: Systematic review and meta-analyses. PLOS Medicine 2020. PMID: 32142510