Sammanfattning
Klimakteriet är övergången från reproduktiv ålder till postmenopaus. Menopaus är den sista menstruationen och fastställs i efterhand efter 12 månaders amenorré; den inträffar vanligen mellan 45 och 56 års ålder [1, 2]. Omkring 50–75 procent av kvinnorna får vasomotoriska besvär i form av värmevallningar och nattliga svettningar, som hos hälften varar mer än sju år, och mer än hälften utvecklar genitourinärt syndrom (GSM) som ofta är kroniskt [2, 3]. Hos kvinnor från 45 års ålder ställs diagnosen kliniskt utan laboratorieprov, medan FSH används vid misstänkt prematur ovariell insufficiens (POI, före 40 års ålder) och ibland vid 40–45 års ålder [4, 5]. Menopausal hormonbehandling (MHT) är den mest effektiva behandlingen av vasomotoriska besvär och har en gynnsam nytta-riskbalans när den påbörjas före 60 års ålder eller inom tio år från menopaus [6, 7]. Kvinnor med kvarvarande livmoder ska ha endometrieskydd med progestogen, transdermalt östradiol föredras eftersom det till skillnad från peroralt östrogen inte ökar risken för venös tromboembolism, och lokalt lågdosöstrogen är förstahandsval vid enbart urogenitala besvär [7, 8]. Kontraindikationer är bland annat odiagnostiserad vaginal blödning, bröstcancer, aktuell venös tromboembolism, aktuell eller nyligen genomgången arteriell kärlsjukdom och allvarlig lever- eller gallsjukdom [7]. Vid kontraindikation eller önskemål om hormonfri behandling finns neurokinin-3-receptorantagonisten fezolinetant, elinzanetant, SSRI/SNRI, gabapentin och kognitiv beteendeterapi [9, 10]. Kvinnor med POI eller tidig menopaus ska erbjudas MHT åtminstone till cirka 52 års ålder oberoende av symtom [7].
Definitioner
Begreppen bygger på stadieindelningen STRAW+10, där menstruationsmönstret är huvudkriterium och hormonanalyser endast är stödjande [1].
| Begrepp | Definition |
|---|---|
| Menopausal övergång, tidig fas | Ihållande skillnad på minst 7 dagar i längd mellan på varandra följande cykler [1] |
| Menopausal övergång, sen fas | Amenorré i 60 dagar eller mer; FSH ofta över 25 IE/l; varar i genomsnitt 1–3 år [1] |
| Menopaus | Sista menstruationen, fastställd i efterhand efter 12 månaders amenorré utan annan orsak [1] |
| Perimenopaus | Från tidig menopausal övergång till 12 månader efter sista menstruationen [1] |
| Tidig postmenopaus | FSH stiger och östradiol sjunker till cirka 2 år efter menopaus och stabiliseras därefter; fasen varar totalt 5–8 år [1] |
| Tidig menopaus | Menopaus före 45 års ålder [7] |
| Prematur ovariell insufficiens (POI) | Förlust av ovariell funktion före 40 års ålder, med oregelbundna eller uteblivna menstruationer och biokemisk bekräftelse [5] |
| Genitourinärt syndrom efter menopaus (GSM) | Symtom och fynd från vulva, vagina, urinrör och urinblåsa orsakade av östrogenbrist; symtomatisk vulvovaginal atrofi är en del av syndromet [11] |
| Menopausal hormonbehandling (MHT) | Systemisk behandling med östrogen ensamt eller östrogen kombinerat med progestogen (syntetiskt gestagen, progesteron eller dydrogesteron) [7] |
Epidemiologi
Menopaus inträffar vanligen mellan 45 och 56 års ålder. Omkring 50–75 procent av kvinnorna får vasomotoriska besvär under den menopausala övergången och mer än hälften får symtom på GSM [2]. I SWAN-studien var mediandurationen för frekventa vasomotoriska besvär 7,4 år och de kvarstod i median 4,5 år efter sista menstruationen. Kvinnor som fick besvär redan före eller tidigt i perimenopausen hade längst duration, i median mer än 11,8 år, medan kvinnor som fick besvär först efter menopaus hade kortast, i median 3,4 år [3]. GSM förekommer hos uppskattningsvis 27–84 procent av postmenopausala kvinnor och är sannolikt underdiagnostiserat och underbehandlat [11]. Prevalensen av POI har i nyare data angetts till omkring 3,5 procent, vilket är högre än tidigare antaget [5].
Patofysiologi
När follikelförrådet töms sjunker inhibin och östradiol och FSH stiger. Under den sena övergången svänger hormonnivåerna kraftigt och anovulatoriska cykler blir vanliga [1].
Värmevallningar uppstår i hypotalamus. KNDy-neuron (kisspeptin, neurokinin B och dynorfin) i nucleus arcuatus förändras påtagligt hos postmenopausala kvinnor och projicerar till termoregulatoriska områden i preoptiska regionen som uttrycker neurokinin-3-receptorn. Aktivering av receptorn där sänker kroppstemperaturen via värmeavgivande mekanismer, och djurförsök talar för att KNDy-neuronen förmedlar östrogenets effekt på termoregulationen och kutan vasodilatation. Detta är den fysiologiska grunden för behandling med neurokinin-3-receptorantagonister [12].
Vävnaderna i vulva, vagina, urinrör och urinblåsa är östrogenberoende. Östrogenbortfallet ger tunnare och skörare slemhinna och minskad lubrikation, och GSM är till skillnad från vasomotoriska besvär ofta kroniskt [2, 11].
Klinisk bild
Vasomotoriska och allmänna symtom
| Symtomområde | Kliniska manifestationer |
|---|---|
| Vasomotoriska | Värmevallningar, nattliga svettningar, hjärtklappning i samband med vallningar |
| Sömn | Insomningssvårigheter och uppvaknanden, ofta kopplade till nattliga svettningar |
| Psykiska | Nedstämdhet, oro, irritabilitet och koncentrationssvårigheter |
| Muskuloskeletala | Led- och muskelvärk |
| Urogenitala (GSM) | Torrhet, sveda, klåda, dyspareuni, minskad lubrikation, trängningar, dysuri och recidiverande urinvägsinfektioner |
| Övergripande | Försämrad livskvalitet och arbetsförmåga |
Symtomens svårighetsgrad varierar mycket mellan individer, och det är kvinnans egen upplevelse av hur besvären påverkar livskvaliteten som avgör om behandling ska erbjudas [7]. Upplevelsen påverkas också av psykologiska, sociala och kontextuella faktorer, varav många är påverkbara [13]. För strukturerad bedömning och uppföljning kan självskattningsskalan Menopause Rating Scale (MRS) användas, med 11 frågor om fysiska och psykiska symtom som graderas från 0 (inga) till 4 (mycket svåra) [7].
Genitourinärt syndrom
GSM ger torrhet, sveda, irritation och klåda i underlivet, dyspareuni och minskad lubrikation, samt urologiska symtom som överaktiv blåsa, dysuri och recidiverande urinvägsinfektioner [7]. Symtomen kan påverka hälsa, sexuell funktion och livskvalitet betydligt men är sannolikt underdiagnostiserade och underbehandlade, varför de bör efterfrågas aktivt även när vasomotoriska besvär dominerar [11].
Abrupt hormonbortfall
Besvären blir ofta snabbt insättande och uttalade när äggstocksfunktionen upphör abrupt, till exempel efter bilateral salpingo-ooforektomi, strålbehandling som omfattar ovarierna eller gonadotoxisk cytostatikabehandling. Även kvinnor som redan är postmenopausala kan få påtagliga symtom när en kvarvarande hormonproduktion plötsligt upphör. Se avsnittet om iatrogen menopaus nedan.
Utredning och diagnostik
Klinisk diagnos
Hos i övrigt friska kvinnor från 45 års ålder med typiska symtom ställs diagnosen utan laboratorieprov: perimenopaus vid nytillkomna vasomotoriska besvär och förändrat menstruationsmönster, och menopaus efter minst 12 månaders amenorré hos kvinnor som inte använder hormonell antikonception. Efter hysterektomi baseras diagnosen på symtombilden [4]. AMH, inhibin, östradiol, antralfollikelantal och ovarialvolym ska inte användas för att fastställa menopaus hos kvinnor från 45 år [4].
| Situation | Handläggning |
|---|---|
| 45 år eller äldre, typiska symtom | Klinisk diagnos, ingen hormonanalys [4] |
| 40–45 år med symtom och förändrat menstruationsmönster | Överväg FSH för att bekräfta menopaus [4] |
| Under 40 år med misstänkt menopaus | Utred för POI; ett förhöjt FSH över 25 IE/l tillsammans med typisk klinisk bild räcker, upprepat FSH eller AMH vid diagnostisk osäkerhet [5] |
| Kombinerad hormonell antikonception eller högdos gestagen | FSH är inte användbart [4] |
| Hysterektomi eller endometrieablation | Menstruationskriterier kan inte användas; vänta minst 3 månader efter bäckenkirurgi innan hormonstatus bedöms, och ett enstaka FSH kan vara missvisande [1] |
| Tamoxifen eller nyligen genomförd cytostatikabehandling | FSH och östradiol kan vara missvisande, och menstruationer kan återkomma efter 12 månaders amenorré [1] |
Bedömning inför behandling
Vid första besöket kartläggs indikationer, kontraindikationer och individuella risker, och kvinnan får råd om levnadsvanor, vikt, rökning och fysisk aktivitet. Blodtrycket kontrolleras, gynekologisk undersökning görs vid indikation och kvinnan ska följa ordinarie mammografi- och cellprovskontroller [7]. Kardiovaskulär risk och bröstcancerrisk bör värderas innan MHT påbörjas [14].
Anamnesen bör omfatta:
- vasomotoriska besvär, sömn, stämningsläge och urogenitala symtom samt deras påverkan på livskvaliteten
- menstruationsmönster, blödningar efter menopaus och användning av hormonella preventivmedel
- tidigare ooforektomi, strålbehandling mot bäckenet och cytostatikabehandling
- bröstcancer, endometriecancer och annan östrogenberoende cancer
- venös tromboembolism, trombofili, kranskärlssjukdom, stroke och transitorisk ischemisk attack
- diabetes, migrän med aura, lever- och gallsjukdom samt systemisk lupus erythematosus
Differentialdiagnostik
Svettningar, hjärtklappning och sömnstörning är ospecifika symtom. Vid atypisk bild, till exempel debut långt efter menopaus, viktnedgång, feber, diarré eller attackvisa symtom med hypertoni, bör hypertyreos, infektion, lymfom, feokromocytom, karcinoid och läkemedelsbiverkningar övervägas. Vaginal blödning efter menopaus eller oregelbunden blödning under MHT ska inte tillskrivas klimakteriet utan utredas, i första hand med gynekologisk undersökning och vaginalt ultraljud [7].
Behandling
Allmänna principer
MHT är den mest effektiva behandlingen av vasomotoriska besvär och GSM och förebygger benförlust och frakturer [6]. Systemisk östrogenbehandling minskar frekvensen av värmevallningar med omkring 75 procent jämfört med placebo, men placeboeffekten är stor, med omkring 58 procents minskning i placebogrupperna [2, 15]. Behandlingen ska individualiseras med hänsyn till ålder, tid sedan menopaus, hälsorisker och kvinnans preferenser, och lägsta effektiva östrogendos eftersträvas [7]. MHT ska inte ges i syfte att förebygga kranskärlssjukdom, bröstcancer eller demens [14, 16].
Indikationer för systemisk MHT
| Indikation | Kommentar |
|---|---|
| Klimakteriebesvär med negativ påverkan på livskvaliteten hos kvinnor under 60 år eller inom 10 år från menopaus | Gynnsam nytta-riskbalans [6, 7] |
| Tidig spontan eller kirurgisk menopaus (före 45 år) och POI (före 40 år) | Ska erbjudas oberoende av symtom, åtminstone till cirka 52 års ålder, om kontraindikationer saknas [7] |
| Förebyggande av benförlust vid ökad frakturrisk hos kvinnor under 60 år eller inom 10 år från menopaus | Rekommenderas [6, 7] |
| Start efter 60 års ålder eller mer än 10 år efter menopaus | Rekommenderas inte rutinmässigt på grund av högre absoluta risker för kranskärlssjukdom, stroke, venös tromboembolism och demens; kan övervägas individuellt [6, 7] |
Kontraindikationer och försiktighet
| Kategori | Tillstånd |
|---|---|
| Kontraindikation | Odiagnostiserad vaginal blödning eller misstänkt endometriecancer [7] |
| Kontraindikation | Bröstcancer, aktuell eller tidigare, och annan känd eller misstänkt östrogenberoende malignitet [7, 17] |
| Kontraindikation | Aktuell venös tromboembolism (djup ventrombos eller lungemboli) [7] |
| Kontraindikation | Pågående eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom, till exempel angina, hjärtinfarkt eller ischemisk stroke [7] |
| Kontraindikation | Allvarlig pågående lever- eller gallsjukdom [7] |
| Kontraindikation enligt produktresumé | Obehandlad endometriehyperplasi, känd trombofili, tidigare venös tromboembolism och porfyri [17] |
| Transdermalt östrogen efter individuell bedömning | Diabetes med trolig kärlpåverkan, gallblåsesjukdom, tidigare venös tromboembolism eller känd trombofili, migrän med aura (kontinuerlig behandling i lägsta effektiva dos) [7] |
| Försiktighet och samråd med annan specialist | Tidigare endometriecancer, tidigare arteriell tromboembolisk sjukdom, akut intermittent porfyri, systemisk lupus erythematosus, epilepsi samt leversjukdom med kvarstående avvikande leverprover [7] |
Produktresuméerna är på vissa punkter strängare än SFOG-råden, till exempel för tidigare venös tromboembolism, vilket bör beaktas och dokumenteras när transdermal behandling ändå väljs efter individuell bedömning [7, 17].
Östrogen: administrationssätt och dos
Peroralt och transdermalt östrogen har likvärdig effekt på vasomotoriska besvär [2]. Transdermalt östradiol undviker leverns förstapassagemetabolism och påverkar inte hepatiska markörer för östrogeneffekt, till skillnad från peroralt östrogen [18]. I en stor brittisk fall-kontrollstudie var peroral MHT associerad med ökad risk för venös tromboembolism (justerad oddskvot 1,58), medan transdermala preparat inte var det (oddskvot 0,93) [8]. Transdermalt östrogen i låg dos var inte heller associerat med ökad strokerisk, till skillnad från peroralt östrogen (rate ratio 1,28) och plåster i hög dos, över 50 µg/24 h (rate ratio 1,89) [19]. Transdermala preparat (plåster, gel, spray) föredras därför, särskilt vid ökad risk för kardiovaskulär sjukdom, metabol sjukdom eller lever- och gallsjukdom [7].
Effekten är dosberoende. I en randomiserad studie av peroralt mikroniserat östradiol gav 1 och 2 mg snabb symtomlindring, medan 0,5 mg var effektivt vid 12 men inte vid 4 veckor; 1 mg bedömdes som lämplig startdos [20]. Transdermalt östradiol 25–200 mikrogram per dygn gav dosberoende minskning av värmevallningar [18].
Ungefärlig ekvipotens för östradiolpreparat i Sverige [7]:
| Beredning | Dosering | Låg dos | Medeldos | Hög dos |
|---|---|---|---|---|
| Tablett (Femanest, Progynon) | 1 gång dagligen | 0,5 mg | 1 mg | 2 mg |
| Depotplåster (Estradot) | Byts 2 gånger per vecka | 25 µg/24 h | 37,5–50 µg/24 h | 75–100 µg/24 h |
| Gel i dospåse (Divigel) | 1 gång dagligen | 0,5 mg | 1 mg | 1,5 mg |
| Gel i pump (Estrogel) | 1–2 appliceringar dagligen | 0,75 mg | 1,5 mg | |
| Spray (Lenzetto) | 1–3 sprayningar dagligen | 1,53 mg | 3,06–4,59 mg |
Det finns ingen exakt metod för att beräkna ekvipotens mellan administrationssätt. Vid byte utvärderas effekten på symtom och blödningsmönster efter cirka tre månader [7].
Endometrieskydd vid kvarvarande livmoder
Östrogen utan progestogen ökar risken för endometriehyperplasi redan efter ett år (oddskvot 5,9 jämfört med placebo, 22–43 jämfört med 5 fall per 1 000 kvinnor). Kontinuerlig kombinerad behandling ger liten eller ingen riskökning, medan sekventiell behandling kan ge en viss ökning första året [21]. Efter hysterektomi ges östrogen ensamt; vid kvarvarande livmoder ska systemiskt östrogen alltid kombineras med progestogen i form av tablett, plåster eller hormonspiral [7].
- Sekventiell regim rekommenderas till perimenopausala och tidigt postmenopausala kvinnor. Progestogen ges 12 dagar varje månad eller, utglesat, 14 dagar var tredje månad [7].
- Kontinuerlig kombinerad regim kan prövas efter en tids sekventiell behandling, när kvinnan är postmenopausal [7].
- Hormonspiral med levonorgestrel ger endometrieskydd jämförbart med systemiskt progestogen och bättre än sekventiellt medroxiprogesteronacetat; stänkblödningar är vanliga de första 3–6 månaderna [7, 22].
- Mikroniserat progesteron peroralt 200 mg dagligen i 12–14 dagar per månad ger endometrieskydd i upp till 5 år; transdermalt progesteron ger inget skydd [23].
| Progestogen | Sekventiell regim | Kontinuerlig regim |
|---|---|---|
| Mikroniserat progesteron (Utrogestan, Gepretix) | 200 mg dagligen i 12 dagar per månad | 100 mg dagligen |
| Dydrogesteron (Duphaston, licens) | 10 mg dagligen i 12 dagar per månad | 2,5–5 mg dagligen beroende på östrogendos |
| Noretisteronacetat (Primolut Nor) | 5 mg dagligen i 12 dagar per månad eller 14 dagar 4 gånger per år | 0,35 mg (Mini-Pe) eller 2,5 mg (en halv tablett) dagligen beroende på östrogendos |
| Medroxiprogesteronacetat (Provera) | 10 mg dagligen i 12 dagar per månad | 2,5–5 mg dagligen |
| Levonorgestrelspiral (Mirena) | Ej aktuellt | 20 µg/24 h |
Doser enligt SFOG-råden [7]. Färdiga kombinationspreparat finns som tabletter och plåster i både sekventiell och kontinuerlig regim, liksom tibolon 2,5 mg dagligen [7].
Lokal östrogenbehandling vid GSM
Vid enbart urogenitala besvär rekommenderas lågdos vaginalt östrogen [7]. Lindriga besvär kan ofta behandlas med receptfria glidmedel och fuktgivande medel [11]. Vaginala östrogenpreparat förbättrar symtomen jämfört med placebo utan säkra effektskillnader mellan kräm, tablett och vaginalring [24], och subjektiv symtomlindring på omkring 60–80 procent har rapporterats [2]. Lokal behandling kan kombineras med systemisk MHT om urogenitala besvär kvarstår.
Vid lågdos vaginalt östrogen, vaginalt prasteron (DHEA) eller ospemifen behövs inget progestogentillägg, även om endometriesäkerheten inte studerats i mer än ett år [11]. Vaginala östrogener var det enda MHT-alternativet som inte var associerat med ökad bröstcancerrisk i den stora individdatametaanalysen [25].
| Preparat | Beredning | Substans och dos |
|---|---|---|
| Oestring | Vaginalinlägg | Östradiol 7,5 µg/24 h |
| Vagifem, Vagidonna, Vagirux | Vaginaltablett | Östradiol 10 µg |
| Ovesterin | Vaginalkräm, vagitorium | Östriol 500 µg |
| Blissel | Vaginalgel | Östriol 50 µg |
| Estrokad | Vagitorium | Östriol 30 µg |
| Gynoflor | Vaginaltablett | Östriol 30 µg med Lactobacillus acidophilus |
| Intrarosa | Vagitorium | Prasteron (DHEA) 6,5 mg dagligen |
Preparat enligt SFOG-råden [7]. Östradiolpreparat är mer potenta än östriolpreparat på den urogenitala slemhinnan [7].
Hos kvinnor med bröstcancer är säkerhetsdata för vaginalt östrogen begränsade och behandlingen bör planeras tillsammans med onkologen [11]. Det svenska nationella vårdprogrammet för bröstcancer rekommenderar lågdos östriol, i första hand Blissel, till kvinnor som behandlas med aromatashämmare och har vulvovaginal atrofi när östrogenfria medel inte räcker [7].
Icke-hormonell behandling
Icke-hormonella alternativ är aktuella vid kontraindikation mot MHT, exempelvis efter östrogenberoende cancer eller vid hjärt-kärlsjukdom, och när kvinnan inte vill använda hormoner [9].
| Behandling | Dos i studier | Effekt och kommentar |
|---|---|---|
| Fezolinetant (Veoza), neurokinin-3-receptorantagonist | 45 mg 1 gång dagligen (godkänd dos) | Minskade antalet måttliga till svåra vallningar med 2,6 per dygn mer än placebo efter 12 veckor, med effekt redan efter en vecka och kvarstående effekt i 52 veckor [7, 26] |
| Elinzanetant, neurokinin-1- och -3-receptorantagonist | 120 mg 1 gång dagligen | Minskade antalet vallningar med 3,2 per dygn mer än placebo efter 12 veckor och förbättrade sömn och menopausrelaterad livskvalitet [10]; godkänt för måttliga till svåra vasomotoriska besvär och studerat även vid besvär orsakade av endokrin bröstcancerbehandling [27] |
| Paroxetin, lågdos | 7,5 mg dagligen | Minskade frekvens och svårighetsgrad av vasomotoriska besvär med kvarstående effekt i 24 veckor [28] |
| Escitalopram | 10–20 mg dagligen | 55 procent jämfört med 36 procent på placebo fick minst halverad vallningsfrekvens efter 8 veckor [29] |
| Venlafaxin | 37,5–75 mg dagligen | 75 mg minskade vallningspoängen med 61 procent jämfört med 27 procent på placebo; muntorrhet, illamående och aptitförlust vanligare vid högre dos [30] |
| Gabapentin | 900 mg dagligen | Minskade vallningsfrekvensen med 45 procent jämfört med 29 procent på placebo [31] |
| Kognitiv beteendeterapi och klinisk hypnos | Rekommenderas med starkt evidensstöd [9] |
SSRI, SNRI och gabapentin minskar vasomotoriska besvär med omkring 40–65 procent [2]. Även oxybutynin rekommenderas, liksom viktnedgång och stellatumblockad som har svagare evidensstöd. Kosttillskott och örtpreparat, sojaprodukter, akupunktur, yoga, kylningstekniker, att undvika utlösande faktorer, klonidin och pregabalin rekommenderas inte för vasomotoriska besvär i den nordamerikanska positionsrapporten [9]. Fysisk aktivitet och rökstopp rekommenderas ändå av allmänna hälsoskäl [7].
Fezolinetant och leverpåverkan. I 52-veckorsstudien SKYLIGHT 4 fick 12 av 589 kvinnor på 45 mg transaminasstegring över tre gånger övre referensgränsen, jämfört med 6 av 583 på placebo, utan fall som uppfyllde Hy's lag; kriterierna för endometriesäkerhet uppfylldes och bentätheten påverkades inte [32]. Efter rapporter om läkemedelsorsakad leverskada ska leverprover tas före start, varje månad under de första tre månaderna, därefter efter klinisk bedömning och alltid vid symtom på leverskada. Behandling ska inte påbörjas om ALAT eller ASAT är minst 2 gånger övre referensgränsen eller vid förhöjt totalbilirubin (till exempel minst 2 gånger övre referensgränsen). Den ska avbrytas vid transaminaser över 5 gånger övre referensgränsen, eller vid transaminaser minst 3 gånger övre referensgränsen i kombination med totalbilirubin över 2 gånger övre referensgränsen eller symtom på leverskada, och leverproverna följs tills de normaliserats [33, 40]. Fezolinetant är kontraindicerat vid samtidig användning av måttliga eller starka CYP1A2-hämmare, rekommenderas inte under pågående onkologisk behandling av bröstcancer eller tillsammans med systemisk östrogenbehandling, och det saknas dosrekommendation för kvinnor som börjar behandlingen efter 65 års ålder [40].
SSRI och tamoxifen. Paroxetin hämmar CYP2D6 irreversibelt. En kanadensisk kohortstudie fann ökad bröstcancermortalitet när paroxetin gavs under tamoxifenbehandling [34], medan en senare amerikansk multidatabasstudie inte fann ökad totalmortalitet med potenta CYP2D6-hämmare jämfört med andra SSRI [35]. Vid tamoxifenbehandling väljs därför ofta ett alternativ utan stark CYP2D6-hämning; venlafaxin har studerats hos kvinnor med tidigare bröstcancer [30].
Risker med MHT
Riskerna varierar med typ av östrogen och progestogen, dos, behandlingstid, administrationssätt och ålder vid start [6].
| Utfall | Evidens |
|---|---|
| Bröstcancer | Alla systemiska MHT-typer var associerade med ökad risk som steg med behandlingstiden och var större med kombinerad behandling än med östrogen ensamt. Fem års MHT från 50 års ålder beräknades hos normalviktiga kvinnor ge ett extra bröstcancerfall vid 50–69 års ålder per cirka 50 användare av östrogen med dagligt progestogen, 70 användare av östrogen med intermittent progestogen och 200 användare av östrogen ensamt. Viss överrisk kvarstod mer än 10 år efter avslutad behandling, men var liten efter mindre än ett års användning [25] |
| Bröstcancer, randomiserade data | I WHI ökade konjugerat östrogen med medroxiprogesteronacetat risken (HR 1,24), medan konjugerat östrogen ensamt var associerat med lägre risk under den kumulativa uppföljningen (HR 0,79) [16] |
| Bröstcancer, typ av progestogen | Observationsstudier visar lägre risk med östradiol kombinerat med mikroniserat progesteron eller dydrogesteron än med syntetiskt gestagen, men efter mer än fem års användning ses en något ökad risk även med dessa kombinationer [7] |
| Venös tromboembolism | Peroral MHT oddskvot 1,58, högst för konjugerat östrogen med medroxiprogesteronacetat (2,10) och lägst för östradiol med dydrogesteron (1,18); transdermal behandling ingen riskökning [8]. Risken med peroral behandling är störst under de första två åren [7] |
| Stroke | Ökad med peroral behandling och högdosplåster, inte med lågdosplåster [19] |
| Kranskärlssjukdom och totalmortalitet | I WHI påverkades inte totalmortaliteten; kvinnor 50–59 år som fick östrogen ensamt hade gynnsammare utfall [16]. Absoluta risker ökar vid start efter 60 års ålder eller mer än 10 år efter menopaus [6] |
| Endometriecancer | Östrogen utan progestogen ökar risken för hyperplasi; därför krävs progestogen vid kvarvarande livmoder [21]. Observationsstudier visar ökad risk för endometriecancer med östrogen kombinerat med mikroniserat progesteron, medan kontinuerlig kombinerad behandling med syntetiskt gestagen minskar risken jämfört med ingen behandling [7] |
| Nyttor | Minskade höftfrakturer, diabetes och vasomotoriska besvär i WHI [16]; förebygger benförlust [6] |
I absoluta tal är riskerna små hos yngre kvinnor. I WHI motsvarade det globala riskindexet 12 extra negativa händelser per 10 000 kvinnor och år med kombinerad behandling i åldern 50–59 år, och 19 färre med östrogen ensamt i samma åldersgrupp, medan överrisken var betydligt större i åldern 70–79 år [16]. Kvinnan behöver få denna information för att kunna fatta ett informerat beslut tillsammans med läkaren [13].
Särskilda situationer
Prematur ovariell insufficiens och tidig menopaus
POI påverkar fertilitet, skelett, hjärt-kärlsystem, kognition, sexuell funktion och livskvalitet [5]. MHT ska erbjudas kvinnor med POI eller tidig spontan eller kirurgisk menopaus oberoende av symtom, åtminstone till normal menopausålder, cirka 52 år, och längre vid behov [7]. Den internationella riktlinjen för POI ger rekommendationer om östrogendoser och regimer och tar även upp kontinuerlig användning av kombinerade p-piller som alternativ [5].
Iatrogen menopaus efter cancerbehandling
Bilateral ooforektomi och strålbehandling som omfattar ovarierna ger bestående östrogenbortfall. Oocyten är mycket strålkänslig, med en uppskattad LD50 under 2 Gy [36]. Den effektiva steriliserande dosen, som ger omedelbar ovarialsvikt hos 97,5 procent, minskar med åldern och har beräknats till 20,3 Gy vid födseln och 14,3 Gy vid 30 års ålder [37]. Cytostatika, särskilt alkylerande medel, kan ge övergående eller bestående ovarialsvikt, och menstruationer kan återkomma även efter mer än 12 månaders amenorré [1].
Kvinnor som får cancerbehandling som kan påverka ovarierna bör informeras om risken för prematur menopaus före, under och efter behandlingen, och det bör vara tydligt vem som ansvarar för insättning och uppföljning av hormonbehandling. Enligt det nationella vårdprogrammet för bäckencancerrehabilitering föredras transdermala östrogenpreparat, MHT rekommenderas fortgå till förväntad menopaus vid cirka 52 års ålder och lokalt verkande östrogen rekommenderas livslångt [38]. Vid tidigare hormonberoende cancer gäller kontraindikationerna ovan, och icke-hormonella alternativ samt lokalbehandling planeras tillsammans med onkologen [7, 11].
Kirurgi och immobilisering
Peroralt östrogen är en riskfaktor för venös tromboembolism, medan transdermalt östrogen har lägre risk [8]. Vissa riktlinjer rekommenderar uppehåll med MHT inför större kirurgi, men en systematisk genomgång fann otillräckligt underlag för rutinmässig utsättning; den enda jämförande studien såg ingen signifikant ökning av postoperativ tromboembolism vid fortsatt behandling [39]. Handläggningen bör därför individualiseras utifrån administrationssätt, ingreppets storlek och övriga riskfaktorer, och trombosprofylax ges efter sedvanlig riskbedömning.
Uppföljning, behandlingstid och utsättning
| Tidpunkt | Innehåll |
|---|---|
| Efter cirka 3 månader | Kontroll av symtomlindring och biverkningar, kan ske per telefon [7] |
| Var 1–2 år | Återbesök med förnyad nytta-riskvärdering; dos, regim och administrationssätt anpassas efter behov och stigande ålder [7] |
| Vid oregelbunden blödning | Gynekologisk undersökning med vaginalt ultraljud [7] |
| Efter 5 års behandling med mikroniserat progesteron eller dydrogesteron, eller med utglesad sekventiell regim | Gynekologisk undersökning med vaginalt ultraljud [7] |
| Löpande | Ordinarie mammografi och cellprovtagning [7] |
Byte till transdermalt östrogen kan övervägas vid stigande ålder eller när kardiovaskulära eller metabola riskfaktorer tillkommer [7].
Det finns ingen fast övre gräns för behandlingstiden; den tidigare rekommendationen om högst fem års behandling gäller inte längre. Beslut om fortsatt behandling efter 60 års ålder fattas individuellt utifrån kvarstående symtom, frakturprevention, livskvalitet och risker [6, 7]. Längre behandling bör ha en dokumenterad indikation, till exempel kvarstående vasomotoriska besvär, och omprövas regelbundet [6].
Upprepade årliga utsättningsförsök riskerar att misslyckas, medan dossänkning gärna kan prövas. Det finns inget belägg för att besvären återkommer mer sällan vid nedtrappning än vid abrupt utsättning [7]. Lokal östrogenbehandling bedöms separat, eftersom GSM ofta är kroniskt, och kan fortsätta även när systemisk MHT avslutas [2, 38].
Källor
- Harlow SD m.fl. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause 2012. PMID: 22343510
- Crandall CJ m.fl. Management of Menopausal Symptoms: A Review. JAMA 2023. PMID: 36749328
- Avis NE m.fl. Duration of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition. JAMA Internal Medicine 2015. PMID: 25686030
- National Institute for Health and Care Excellence. Menopause: identification and management (NG23). 2015, senast uppdaterad 2026.
- Panay N m.fl. Evidence-based guideline: premature ovarian insufficiency. Human Reproduction Open 2024. PMID: 39660328
- The 2022 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society Advisory Panel. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2022. PMID: 35797481
- Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi, Endokrin-ARG (Cruz N, Hammar M, Lindén Hirschberg A m.fl.). SFOG-råd Menopausal hormonbehandling 2019, uppdaterad version 2025. 2025.
- Vinogradova Y m.fl. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2019. PMID: 30626577
- The 2023 Nonhormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society Advisory Panel. The 2023 nonhormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2023. PMID: 37252752
- Pinkerton JV m.fl. Elinzanetant for the Treatment of Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: OASIS 1 and 2 Randomized Clinical Trials. JAMA 2024. PMID: 39172446
- The NAMS 2020 GSM Position Statement Editorial Panel. The 2020 genitourinary syndrome of menopause position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2020. PMID: 32852449
- Rance NE m.fl. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDy (kisspeptin, neurokinin B and dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Frontiers in Neuroendocrinology 2013. PMID: 23872331
- Hickey M m.fl. An empowerment model for managing menopause. Lancet 2024. PMID: 38458214
- Stuenkel CA m.fl. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015. PMID: 26444994
- MacLennan AH m.fl. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004. PMID: 15495039
- Manson JE m.fl. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA 2013. PMID: 24084921
- Läkemedelsindustriföreningen (FASS). Estalis 50 mikrogram/250 mikrogram/24 timmar, depotplåster, produktresumé. 2025.
- Judd H. Efficacy of transdermal estradiol. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1987. PMID: 3034062
- Renoux C m.fl. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ 2010. PMID: 20525678
- Notelovitz M m.fl. Initial 17beta-estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstetrics and Gynecology 2000. PMID: 10775738
- Kim D m.fl. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia or endometrial cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 41128095
- Somboonporn W m.fl. Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system plus estrogen therapy in perimenopausal and postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. Menopause 2011. PMID: 21720280
- Stute P m.fl. The impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review. Climacteric 2016. PMID: 27277331
- Lethaby A m.fl. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016. PMID: 27577677
- Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 2019. PMID: 31474332
- Lederman S m.fl. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study. Lancet 2023. PMID: 36924778
- Pinkerton JV m.fl. Consistency of efficacy and safety of elinzanetant for vasomotor symptoms and sleep disturbance associated with menopause across different populations: a review of the OASIS clinical trial program. Maturitas 2026. PMID: 42537360
- Simon JA m.fl. Low-dose paroxetine 7.5 mg for menopausal vasomotor symptoms: two randomized controlled trials. Menopause 2013. PMID: 24045678
- Freeman EW m.fl. Efficacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2011. PMID: 21245182
- Loprinzi CL m.fl. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2000. PMID: 11145492
- Guttuso T Jr m.fl. Gabapentin's effects on hot flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology 2003. PMID: 12576259
- Neal-Perry G m.fl. Safety of Fezolinetant for Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: A Randomized Controlled Trial. Obstetrics and Gynecology 2023. PMID: 36897180
- Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Fezolinetant (Veoza): risk of liver injury; new recommendations to minimise risk. Drug Safety Update. 2025.
- Kelly CM m.fl. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010. PMID: 20142325
- Donneyong MM m.fl. Risk of mortality with concomitant use of tamoxifen and selective serotonin reuptake inhibitors: multi-database cohort study. BMJ 2016. PMID: 27694571
- Wallace WH m.fl. The radiosensitivity of the human oocyte. Human Reproduction 2003. PMID: 12525451
- Wallace WH m.fl. Predicting age of ovarian failure after radiation to a field that includes the ovaries. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2005. PMID: 15936554
- Regionala cancercentrum i samverkan. Nationellt vårdprogram bäckencancerrehabilitering, version 1.1, avsnittet Sexuell och hormonell dysfunktion. 2025.
- Helmy O m.fl. Perioperative hormone replacement therapy (HRT) and venous thromboembolism risk: a scoping review of available evidence and guidance. JRSM Open 2026. PMID: 42137613
- Läkemedelsindustriföreningen (FASS). Veoza 45 mg filmdragerade tabletter (fezolinetant), produktresumé. 2026.