Antifosfolipidsyndrom: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Antifosfolipidsyndrom (APS) är en förvärvad autoimmun trombofili som kännetecknas av venös, arteriell eller mikrovaskulär trombos och/eller definierad graviditetsmorbiditet tillsammans med kvarstående antifosfolipidantikroppar. Diagnosen kräver en förenlig klinisk bild och korrekt laboratoriediagnostik. Lupusantikoagulans, antikardiolipinantikroppar och antikroppar mot beta-2-glykoprotein I ska analyseras samtidigt och positivitet ska normalt bekräftas efter minst 12 veckor. Ett enstaka positivt prov, särskilt vid infektion, akut inflammation eller pågående antikoagulation, är inte tillräckligt.

Högst trombosrisk ses vid lupusantikoagulans, dubbel eller trippel antikroppspositivitet och kvarstående höga antikroppsnivåer. Efter APS-associerad venös trombos är vitamin K-antagonist, i Sverige vanligen warfarin, med mål-INR 2,0 till 3,0 förstahandsbehandling. Efter arteriell trombos väljs vanligen warfarin med mål-INR 2,0 till 3,0 eller 3,0 till 4,0, alternativt mål-INR 2,0 till 3,0 kombinerat med lågdos acetylsalicylsyra, efter individuell bedömning. Direktverkande orala antikoagulantia bör undvikas vid arteriell APS och trippel antikroppspositivitet. Randomiserade studier och metaanalyser visar fler framför allt arteriella recidiv med dessa läkemedel än med warfarin.

Vid obstetriskt APS utan tidigare trombos rekommenderas vanligen lågdos acetylsalicylsyra kombinerad med profylaktisk dos lågmolekylärt heparin under graviditeten. Vid tidigare trombotiskt APS används terapeutisk heparindos tillsammans med lågdos acetylsalicylsyra. Katastrofalt APS är ett akut multiorgansyndrom som kräver omedelbar multidisciplinär behandling med terapeutisk heparinbehandling, glukokortikoider, plasmautbyte och/eller intravenöst immunglobulin samt behandling av utlösande faktor.

Bakgrund och epidemiologi

APS kan förekomma som primärt APS eller tillsammans med annan autoimmun sjukdom, framför allt systemisk lupus erythematosus (SLE). Benämningen sekundärt APS används fortfarande, men associerat APS är mer precist eftersom APS inte nödvändigtvis är en följd av den andra sjukdomen.

Befolkningsbaserade studier uppskattar incidensen till omkring 1 till 2 fall per 100 000 personer och år och prevalensen till omkring 40 till 50 per 100 000. Uppskattningarna är osäkra eftersom definitioner, antikroppsmetoder och krav på upprepad provtagning har varierat. Mortaliteten är cirka 50 till 80 procent högre än i bakgrundsbefolkningen [1].

Antifosfolipidantikroppar kan påvisas hos 1 till 5 procent av friska personer, oftast i låg nivå och ibland övergående. Förekomsten ökar med ålder och vid infektioner. Antikroppspositivitet är också vanligare vid SLE, malignitet och vissa läkemedelsexponeringar. Ett positivt laboratorieprov är därför inte liktydigt med APS.

Venös tromboembolism är den vanligaste trombotiska manifestationen. Djup ventrombos förekommer hos cirka 30 till 40 procent av patienter i större APS-kohorter och lungemboli hos cirka 11 till 20 procent. Ischemisk stroke och transitorisk ischemisk attack är de vanligaste arteriella manifestationerna. Stroke har rapporterats hos 20 till 30 procent i stora remisskohorter. Mikrovaskulär sjukdom förekommer mer sällan men kan drabba njurar, hud, lungor, hjärta och centrala nervsystemet [2].

Katastrofalt antifosfolipidsyndrom, CAPS, utvecklas hos mindre än 1 procent av patienter med APS. Tillståndet kännetecknas av snabbt progredierande trombotisk multiorgansvikt och har trots behandling en mortalitet omkring 30 till 40 procent i modernare material [2].

Patofysiologi

De kliniskt viktigaste antikropparna är riktade mot fosfolipidbindande proteiner snarare än mot fosfolipiderna själva. Beta-2-glykoprotein I är ett centralt antigen. När proteinet binder till negativt laddade fosfolipidytor ändras dess konformation, vilket exponerar epitoper som kan bindas av autoantikroppar.

Antikroppskomplexen aktiverar endotelceller, trombocyter, monocyter och neutrofiler. Följden blir bland annat ökat uttryck av vävnadsfaktor, trombocytaktivering, minskad kväveoxidproduktion, hämmad fibrinolys och frisättning av prokoagulatoriska mikropartiklar. Neutrofila extracellulära fällor, NET, bidrar till både venös och arteriell trombos. Komplementsystemet aktiveras och förstärker inflammation, endotelpåverkan och koagulation [3,4].

Den kliniska variationen förklaras delvis av en tvåstegsmodell. Kvarstående antifosfolipidantikroppar skapar ett tromboinflammatoriskt grundtillstånd. En ytterligare utlösande faktor, exempelvis infektion, kirurgi, immobilisering, graviditet, östrogenbehandling, rökning eller utsättning av antikoagulation, kan därefter utlösa manifest trombos. Detta har särskild betydelse vid prevention och inför kirurgiska ingrepp.

Vid obstetriskt APS är mekanismen inte enbart placentatrombos. Antikropparna påverkar trofoblastinvasion, spiralartäromvandling och angiogenes samt aktiverar komplement och decidual inflammation. Detta förklarar kopplingen till tidiga graviditetsförluster, fosterdöd, fetal tillväxthämning, preeklampsi och placentainsufficiens.

Klinisk bild

Trombotiskt APS

APS kan ge trombos i kärl av valfri storlek och i praktiskt taget alla organ. Typiska presentationer är:

• Oprovocerad eller recidiverande djup ventrombos och lungemboli.
• Ischemisk stroke eller transitorisk ischemisk attack, särskilt hos yngre patienter.
• Cerebral venös sinustrombos.
• Splanchnisk, portal, hepatisk eller renal venös trombos.
• Hjärtinfarkt, ibland med icke-obstruktiva kranskärl.
• Perifer arteriell ischemi, digital ischemi eller gangrän.
• Retinal artär- eller ventrombos.
• Mikrovaskulär njur-, hud-, lung- eller hjärtpåverkan.

APS-trombos är inte morfologiskt specifik. Diagnosen bygger därför på kombinationen av klinisk händelse, antikroppsprofil och rimlig uteslutning av andra orsaker.

Obstetriskt APS

Klassiska obstetriska manifestationer enligt de reviderade Sapporo- eller Sydneykriterierna är:

• Minst tre konsekutiva spontana graviditetsförluster före graviditetsvecka 10, efter att anatomiska, hormonella och kromosomala orsaker bedömts.
• Minst en oförklarad fosterdöd från och med graviditetsvecka 10, med morfologiskt normalt foster.
• Minst en förlossning före graviditetsvecka 34 på grund av svår preeklampsi, eklampsi eller kliniskt definierad placentainsufficiens.

Manifestationerna är inte specifika för APS. Vid återkommande tidiga missfall ska bland annat kromosomavvikelse, uterusanomali, endokrin sjukdom och andra maternella eller fetala orsaker bedömas. Sen fosterdöd och tidig svår placentainsufficiens är generellt mer specifika APS-manifestationer än enstaka tidiga missfall.

Manifestationer utanför de äldre klassifikationskriterierna

Flera fynd kan stärka misstanken om APS men är ensamma otillräckliga för diagnos:

Trombocytopeni förekommer i olika material hos cirka 16 till 53 procent. APS-nefropati kan histologiskt visa akut trombotisk mikroangiopati eller kroniska småkärlsförändringar med intimahyperplasi, organiserade tromber och fokal kortikal atrofi [5,6].

Utredning och diagnostik

När bör APS misstänkas och provas?

Riktad provtagning är motiverad vid:

• Oprovocerad venös trombos hos yngre patient, särskilt före 50 års ålder.
• Arteriell trombos eller ischemisk stroke utan tillräcklig annan förklaring.
• Recidiverande trombos trots antikoagulation.
• Trombos på ovanlig plats.
• Trombos efter en oproportionerligt svag provocerande faktor.
• Kombination av trombos med trombocytopeni, livedo, klaffsjukdom eller autoimmun sjukdom.
• Obstetrisk anamnes förenlig med APS.
• Misstänkt CAPS eller annan trombotisk mikroangiopati.

Bred screening av asymtomatiska personer rekommenderas inte. Ett undantag kan vara patienter med SLE där antikroppsprofilen påverkar trombosrisk, graviditetsplanering och val av profylax.

Laboratorieprov

Samtliga tre kriterieanalyser bör beställas samtidigt:

1. Lupusantikoagulans.
2. Antikardiolipinantikroppar av IgG- och IgM-klass.
3. Antikroppar mot beta-2-glykoprotein I av IgG- och IgM-klass.

Lupusantikoagulans är en funktionell koagulationsanalys. Rekommenderad utredning omfattar minst två fosfolipidberoende testsystem med olika principer, vanligen dilute Russell viper venom time och en lupusantikoagulanskänslig APTT-metod. Analysen innefattar screening, blandningsförsök och bekräftelse av fosfolipidberoende [7].

Antikardiolipin och anti-beta-2-glykoprotein I mäts med immunologisk metod. Resultat från olika laboratorier och plattformar är inte fullt jämförbara. Uppföljande prov bör därför om möjligt analyseras med samma metod på samma laboratorium.

Positiviteten ska vara kvarstående i minst två prov med minst 12 veckors mellanrum. För diagnostik enligt de äldre Sydneykriterierna betraktas antikardiolipin över 40 GPL- eller MPL-enheter, eller över metodens 99:e percentil, som måttlig till hög nivå. För anti-beta-2-glykoprotein I används traditionellt nivån över 99:e percentilen. I 2023 års ACR/EULAR-kriterier används metodspecifika måttliga och höga nivåer, definierade som minst 40 respektive minst 80 enheter för standardiserad ELISA [8].

Antikroppsprofil och risk

Trippelpositivitet betyder inte nödvändigtvis tre oberoende antikroppskloner, eftersom samma antikropp kan ge utslag i flera testsystem. Profilen är ändå kliniskt användbar för riskvärdering [3].

Felkällor

Lupusantikoagulans är särskilt känsligt för påverkan av antikoagulantia och akut sjukdom.

• Direktverkande orala antikoagulantia kan ge både falskt positiva och falskt negativa resultat, framför allt i dilute Russell viper venom time.
• Warfarin förlänger koagulationstider genom faktorbrist och försvårar tolkningen.
• Ofraktionerat heparin kan störa analysen om reagensets neutraliseringskapacitet överskrids.
• Lågmolekylärt heparin ger mindre påverkan, men prov bör om möjligt tas strax före nästa dos.
• Akut trombos, kraftig inflammation, högt faktor VIII och högt CRP kan påverka analysen.
• Infektion kan orsaka övergående antikroppspositivitet.

Antikoagulation ska inte avbrytas enbart för provtagning om detta medför klinisk risk. Om lupusantikoagulans måste analyseras under behandling bör provtagningen planeras tillsammans med koagulationslaboratorium. Vid direktverkande oralt antikoagulantium föreslås i laboratorieriktlinjer minst 48 timmar efter senaste dos, längre vid njurfunktionsnedsättning, med samtidig kontroll av läkemedelsnivå när detta är möjligt. Vid warfarinbehandling kan tillfällig övergång till lågmolekylärt heparin övervägas endast om resultatet har avgörande betydelse och bytet kan göras säkert [7].

Klassifikation är inte samma sak som diagnos

De reviderade Sapporo- eller Sydneykriterierna har länge använts som ett kliniskt ramverk. De kräver minst ett kliniskt trombos- eller obstetriskt kriterium och minst ett kvarstående laboratoriekriterium.

2023 års ACR/EULAR-kriterier är viktade klassifikationskriterier avsedda för forskning. Ett ingångskriterium kräver minst ett positivt antifosfolipidprov inom tre år från en relevant klinisk manifestation. Därefter ges poäng inom sex kliniska och två laboratoriemässiga domäner. Minst tre kliniska och tre laboratoriemässiga poäng krävs. Kriterierna omfattar makrovaskulär venös och arteriell trombos, mikrovaskulär sjukdom, obstetriska manifestationer, klaffsjukdom och trombocytopeni. Specificiteten i valideringskohorten var 99 procent, jämfört med 86 procent för 2006 års kriterier, medan sensitiviteten var 84 respektive 99 procent [9].

Kriterierna ska inte mekaniskt användas för att avsluta behandling hos en kliniskt väl dokumenterad APS-patient som inte når den nya klassifikationsgränsen.

Seronegativt och icke-kriteriebaserat APS

Seronegativt APS är en omdiskuterad uteslutningsdiagnos hos patienter med starkt förenlig klinisk bild men upprepat negativa standardanalyser. Före diagnos måste vanliga och ovanliga orsaker till trombos, inklusive malignitet, kärlsjukdom, ärftlig trombofili och behandlingssvikt, värderas.

Antikroppar mot fosfatidylserin-protrombinkomplex, IgA-antikroppar och andra så kallade icke-kriterieantikroppar kan påvisas hos en del patienter, men metoderna är otillräckligt standardiserade. De bör inte ingå i rutinmässig diagnostik. Analys kan övervägas vid stark klinisk misstanke efter specialistbedömning och bör göras på laboratorium med särskild erfarenhet [10,11].

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Trombos, graviditetsmorbiditet<br>eller mikrovaskulär sjukdom"] --> B["Bedöm andra orsaker<br>och provocerande faktorer"]
B --> C["Analysera lupusantikoagulans,<br>antikardiolipin och anti-beta-2-GPI"]
C -->|"Alla negativa"| D["Omvärdera sannolikheten<br>och differentialdiagnoser"]
C -->|"Minst ett positivt"| E["Bedöm nivå, isotyp,<br>läkemedel och akut inflammation"]
E --> F["Upprepa efter minst 12 veckor<br>med samma laboratoriemetod"]
F -->|"Kvarstående positivitet"| G["Samlad klinisk diagnos<br>och riskklassificering"]
F -->|"Övergående positivitet"| H["APS inte bekräftat<br>utred annan orsak"]
G --> I["Välj profylax eller behandling<br>utifrån klinisk fenotyp"]

Differentialdiagnoser

Vid venös eller arteriell trombos

• Malignitet.
• Aterosklerotisk kärlsjukdom och kardioembolisk stroke.
• Förmaksflimmer, klaffsjukdom eller endokardit.
• Myeloproliferativ neoplasi och paroxysmal nokturn hemoglobinuri.
• Ärftlig antitrombin-, protein C- eller protein S-brist.
• Faktor V Leiden eller protrombinvariant.
• Heparininducerad trombocytopeni.
• Nefrotiskt syndrom.
• Behçets sjukdom, vaskulit eller vaskulär dissektion.
• Infektion, immobilisering, kirurgi, graviditet, östrogenbehandling eller annan förvärvad riskfaktor.

När trombos inträffar under antikoagulation ska man först verifiera händelsen med bilddiagnostik och jämföra med tidigare undersökningar. Därefter bedöms följsamhet, interaktioner, faktisk behandlingstid inom mål-INR, vikt, njurfunktion och eventuell malignitet. Lupusantikoagulans kan i vissa reagens ge missvisande högt INR. Specialistlaboratorium kan i utvalda fall använda kromogen faktor X som kompletterande mått [12].

Vid trombotisk mikroangiopati eller multiorgansvikt

CAPS måste skiljas från:

• Trombotisk trombocytopen purpura, framför allt genom ADAMTS13-aktivitet.
• Komplementmedierat hemolytiskt uremiskt syndrom.
• Disseminerad intravasal koagulation.
• Sepsis.
• Heparininducerad trombocytopeni.
• Skleroderm njurkris.
• Malign hypertoni.
• HELLP-syndrom.
• Småkärlsvaskulit.
• Akut SLE med nefrit eller alveolär blödning.

Övergående antifosfolipidantikroppar kan förekomma i flera av dessa tillstånd. Ett positivt prov bevisar därför inte CAPS.

Behandling

Gemensamma behandlingsprinciper

Alla patienter med APS eller högriskprofil bör få strukturerad prevention av ytterligare riskfaktorer:

• Rökstopp.
• Behandling av hypertoni, diabetes och dyslipidemi.
• Regelbunden fysisk aktivitet och behandling av obesitas.
• Undvikande av östrogeninnehållande preventivmedel när säkrare alternativ finns.
• Planerad profylax vid kirurgi, immobilisering och puerperium.
• Noggrann information om följsamhet, interaktioner och perioperativ hantering av warfarin.
• Graviditetsplanering tillsammans med obstetriker och APS-kunnig specialist.

Asymtomatisk antikroppspositivitet

Asymtomatiska personer med låg riskprofil ska inte rutinmässigt behandlas med antikoagulantia. Vid högriskprofil rekommenderar EULAR lågdos acetylsalicylsyra 75 till 100 mg dagligen, särskilt vid samtidig SLE eller ytterligare kardiovaskulära riskfaktorer [13].

Underlaget bygger främst på observationsstudier. I en metaanalys var lågdos acetylsalicylsyra associerad med ungefär halverad risk för första trombos, men selektionsbias och andra störfaktorer kan inte uteslutas [14]. Beslutet bör därför väga antikroppsprofil och absolut trombosrisk mot gastrointestinal och annan blödningsrisk.

Akut trombos

Akut venös eller arteriell trombos behandlas initialt enligt sedvanliga principer med terapeutisk dos lågmolekylärt eller ofraktionerat heparin. Vid känd eller starkt misstänkt APS bör övergång till vitamin K-antagonist planeras. Heparin fortsätts tills warfarin uppnått terapeutiskt INR enligt lokalt protokoll.

Trombolys, trombektomi, kateterintervention eller kärlkirurgi följer i huvudsak organ- och kärlspecifika riktlinjer. APS är inte i sig en kontraindikation, men samtidig trombocytopeni och blödningsrisk måste beaktas.

Venöst trombotiskt APS

Efter en första oprovocerad venös trombos rekommenderas långvarig, vanligen tillsvidare, behandling med warfarin med mål-INR 2,0 till 3,0. Studier har inte visat bättre skydd med rutinmässigt mål-INR 3,0 till 4,0, och högre intensitet kan öka mindre blödningar [13,15].

Efter en tydligt provocerad första venös trombos kan behandlingstiden i vissa fall följa sedvanliga riktlinjer för venös tromboembolism. Längre behandling bör dock övervägas vid lupusantikoagulans, dubbel eller trippel positivitet, höga kvarstående nivåer, SLE eller andra kvarstående riskfaktorer.

Arteriellt trombotiskt APS

Efter ischemisk stroke eller annan arteriell APS-trombos rekommenderas vitamin K-antagonist framför enbart trombocythämning. Möjliga strategier är:

• Warfarin med mål-INR 2,0 till 3,0.
• Warfarin med mål-INR 3,0 till 4,0.
• Warfarin med mål-INR 2,0 till 3,0 kombinerat med lågdos acetylsalicylsyra.

Valet styrs av tromboslokal, antikroppsprofil, tidigare recidiv och blödningsrisk. Underlaget för högintensiv behandling är svagt. En nätverksmetaanalys talade för färre recidiv med warfarin kombinerat med trombocythämmare än med enbart trombocythämmare, men studierna var små och heterogena [16].

Direktverkande orala antikoagulantia

Direktverkande orala antikoagulantia ska inte användas rutinmässigt vid trombotiskt APS. I en metaanalys av fem randomiserade studier med 624 patienter inträffade trombos hos 29 av 305 patienter behandlade med direktverkande antikoagulantium och hos 10 av 319 behandlade med vitamin K-antagonist. Sammanvägd oddskvot var 3,01. Risken för arteriell trombos var särskilt förhöjd, oddskvot 5,5, utan säker skillnad i större blödning [17].

TRAPS-studien av högriskpatienter med trippelpositivitet avbröts i förtid på grund av fler händelser med rivaroxaban. Under två års uppföljning efter studiestopp inträffade utfall hos 33,3 procent av dem som stod kvar på direktverkande antikoagulantium och hos 5,7 procent av dem som behandlades med warfarin [18]. I en liten randomiserad studie inträffade stroke hos 6 av 23 patienter med apixaban och hos 0 av 25 med warfarin [19].

Direktverkande antikoagulantia bör därför undvikas vid:

• Tidigare arteriell trombos.
• Trippel antikroppspositivitet.
• Mikrovaskulärt APS.
• CAPS.
• Recidiv under tidigare antikoagulation.

Hos enstaka patienter med enbart venös trombos, enkel eller dubbel låggradig positivitet och stark kontraindikation mot warfarin kan behandlingen diskuteras individuellt med koagulationsspecialist. Osäkerheten och den möjliga risken för arteriellt recidiv ska dokumenteras.

Recidiv trots warfarin

Vid misstänkt behandlingssvikt ska följande göras innan behandlingen intensifieras:

1. Bekräfta en ny trombos objektivt.
2. Kontrollera INR vid händelsen och patientens tid inom terapeutiskt intervall.
3. Bedöm följsamhet, kost, läkemedelsinteraktioner och alkohol.
4. Bedöm om lupusantikoagulans kan ha påverkat INR-mätningen.
5. Sök ytterligare utlösande faktor, särskilt cancer, infektion, immobilisering eller östrogen.
6. Gör förnyad blödningsriskbedömning.

Vid säker recidivtrombos trots stabilt terapeutiskt INR kan man överväga mål-INR 3,0 till 4,0, tillägg av lågdos acetylsalicylsyra eller byte till långtidsbehandling med lågmolekylärt heparin. Evidensen är begränsad och strategin bör väljas i multidisciplinärt samråd [12,13].

Hydroxiklorokin används vid SLE enligt indikation för grundsjukdomen och kan ha antitrombotiska effekter. Statin är indicerat vid dyslipidemi eller etablerad aterosklerotisk kärlsjukdom. Varken hydroxiklorokin eller statin ersätter adekvat antikoagulation vid trombotiskt APS.

Obstetriskt APS

Graviditeter vid APS bör följas av specialistmödravård i samarbete med reumatolog, koagulationsspecialist eller internmedicinare. Behandlingen anpassas efter tidigare trombos och obstetrisk fenotyp.

Vid obstetriskt APS utan tidigare trombos rekommenderas lågdos acetylsalicylsyra, helst insatt före konception, tillsammans med profylaktisk dos lågmolekylärt heparin från bekräftad graviditet. En systematisk översikt av 13 studier med 1 916 patienter fann att heparin, med eller utan acetylsalicylsyra, ökade andelen levande födda, relativ risk 1,20, och minskade preeklampsi, men evidenssäkerheten var låg och mindre blödningar var vanligare [20].

Vid tidigare förlossning före vecka 34 på grund av svår preeklampsi eller placentainsufficiens kan acetylsalicylsyra ensam eller i kombination med profylaktiskt heparin användas efter individuell riskbedömning.

Vid tidigare trombotiskt APS rekommenderas lågdos acetylsalicylsyra och terapeutisk dos lågmolekylärt heparin. Warfarin bör bytas till heparin så snart graviditet konstaterats, helst före graviditetsvecka 6. Direktverkande orala antikoagulantia ska inte användas under graviditet.

Efter förlossning bör profylaktiskt heparin vanligen fortsätta i sex veckor hos patienter som behandlats för obstetriskt APS. Patienter med trombotiskt APS återgår till långvarig terapeutisk antikoagulation.

Vid graviditetskomplikation trots acetylsalicylsyra och profylaktiskt heparin kan terapeutisk heparindos, tillägg av hydroxiklorokin eller prednisolon 10 mg dagligen till och med graviditetsvecka 14 övervägas. Underlaget är mycket begränsat. En metaanalys av hydroxiklorokin fann ingen säker ökning av andelen levande födda, men endast retrospektiva och heterogena studier var tillgängliga [21]. Intravenöst immunglobulin reserveras för särskilt selekterade refraktära fall.

Samlad dosering och behandlingsintensitet

Exakt profylaktisk eller terapeutisk dos av lågmolekylärt heparin beror på preparat, vikt, njurfunktion, graviditet och lokalt protokoll. Svenska dosrekommendationer och produktresuméer ska följas.

Katastrofalt antifosfolipidsyndrom

CAPS ska misstänkas vid snabbt insättande påverkan på minst tre organ, särskilt vid kombinationen njursvikt, lungpåverkan, neurologiska symtom, hudischemi, trombocytopeni och mikroangiopatisk hemolys. Manifestationerna utvecklas typiskt samtidigt eller inom en vecka. Histologi visar småkärlstrombos, men behandling får inte fördröjas i väntan på biopsi eller upprepad antikroppsanalys.

Vanliga utlösande faktorer är infektion, kirurgi, trauma, graviditet, malignitet och utsättning av antikoagulation. Omkring 60 procent har minst en identifierbar utlösande faktor [22].

Förstahandsbehandlingen omfattar:

• Terapeutisk antikoagulation, vanligen intravenöst ofraktionerat heparin.
• Systemiska glukokortikoider.
• Plasmautbyte och/eller intravenöst immunglobulin.
• Omedelbar behandling av infektion eller annan utlösande faktor.
• Intensivvård och organspecifik stödbehandling.

Ofraktionerat heparin föredras ofta eftersom effekten snabbt kan justeras. Lupusantikoagulans kan dock förlänga APTT före behandlingsstart, varför anti-Xa-baserad monitorering kan behövas.

Vid samtidig aktiv SLE kan cyklofosfamid övervägas. Refraktärt CAPS kan efter expertbedömning behandlas med rituximab eller komplementhämmaren eculizumab. Evidensen för dessa behandlingar består huvudsakligen av fallserier. I CAPS-registret har kombinationen antikoagulation, glukokortikoider och plasmautbyte varit associerad med bättre överlevnad än mindre intensiv behandling, men randomiserade studier saknas [22].

Uppföljning och prognos

Uppföljning vid antikoagulation

Patienter med warfarin behöver regelbunden INR-kontroll och uppföljning av:

• Tid inom terapeutiskt INR-intervall.
• Blödningar och anemi.
• Nya trombotiska eller neurologiska symtom.
• Läkemedels- och kostinteraktioner.
• Njurfunktion och leverfunktion.
• Kardiovaskulära riskfaktorer.
• Planerade ingrepp, graviditet och preventivmedel.

Patienten bör få en skriftlig perioperativ plan. Profylaktiskt lågmolekylärt heparin rekommenderas i högrisksituationer som kirurgi, längre immobilisering och puerperium. Hos patienter med mycket hög trombosrisk kan överbryggande heparinbehandling krävas vid tillfälligt warfarinuppehåll.

Rutinkontroll av antifosfolipidnivåer under stabil behandling är sällan kliniskt värdefull. Sjunkande eller negativ antikroppsnivå innebär inte automatiskt att antikoagulation kan avslutas efter trombotiskt APS. Beslut om behandlingslängd ska i första hand baseras på den kliniska trombosen, recidivrisken och blödningsrisken.

Organspecifik uppföljning

Blodtryck, kreatinin, estimerad glomerulär filtrationshastighet, urinsticka och albuminuri bör följas vid misstänkt eller dokumenterad njurpåverkan. Njursjukdom kan bero på renal artär- eller ventrombos, APS-nefropati, SLE-nefrit eller annan trombotisk mikroangiopati och kan kräva njurbiopsi [6].

Ekokardiografi är motiverad vid blåsljud, embolisk stroke utan annan källa eller misstänkt klaffsjukdom. Patienter med tidigare lungemboli och kvarstående dyspné ska bedömas för kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension.

Trombocytopeni följs med blodstatus. Mild stabil trombocytopeni innebär inte i sig att antikoagulation ska avslutas. Vid snabbt sjunkande trombocytantal, hemolys eller organsvikt ska trombotisk mikroangiopati, CAPS, heparininducerad trombocytopeni och SLE-aktivitet omedelbart utredas.

Graviditetsuppföljning

Graviditet följs med blodtryck, urinprotein, trombocytantal och bedömning av fostertillväxt. Ultraljud med Doppler används vid misstänkt placentainsufficiens. Behandlingsplanen ska omfatta tidpunkt för uppehåll av heparin inför förlossning eller regional anestesi, återinsättning efter förlossning och långsiktig antikoagulation.

Kvinnor med enbart obstetriskt APS har även senare ökad risk för trombos. Efter graviditeten bör antikroppsprofil, SLE-status, traditionella riskfaktorer och behov av lågdos acetylsalicylsyra bedömas.

Prognos

Recidivrisken varierar betydligt. Den är högst vid trippelpositivitet, lupusantikoagulans, tidigare arteriell eller återkommande trombos, SLE, dålig INR-kontroll och kvarstående kardiovaskulära riskfaktorer. I långtidskohorter har trombosrecidiv förekommit trots behandling, vilket understryker vikten av följsamhet och riskfaktorkontroll [12].

Den uppskattade tioårsöverlevnaden i större APS-kohorter är omkring 90 procent, men stroke, hjärtinfarkt, infektion, blödning och CAPS bidrar till överdödlighet [1,2]. Vid obstetriskt APS kan kombinationen av lågdos acetylsalicylsyra och heparin ge levande födsel i ungefär 70 till 80 procent av behandlade graviditeter, men risken för preeklampsi, prematuritet och fetal tillväxthämning kvarstår [14,20].

Källor

1. Dabit JY m.fl. Epidemiology of Antiphospholipid Syndrome in the General Population. Current Rheumatology Reports 2022. PMID: 34985614
2. Gaspar P m.fl. Epidemiology of antiphospholipid syndrome: macro- and microvascular manifestations. Rheumatology 2024. PMID: 38320589
3. Knight JS, Kanthi Y. Mechanisms of immunothrombosis and vasculopathy in antiphospholipid syndrome. Seminars in Immunopathology 2022. PMID: 35122116
4. Chaturvedi S m.fl. Complement in the Pathophysiology of the Antiphospholipid Syndrome. Frontiers in Immunology 2019. PMID: 30923524
5. Sciascia S m.fl. Diagnosing antiphospholipid syndrome: extra-criteria manifestations and technical advances. Nature Reviews Rheumatology 2017. PMID: 28769114
6. De Simone E m.fl. Antiphospholipid Syndrome and Kidney Involvement. Kidney and Blood Pressure Research 2023. PMID: 37734329
7. Qiao J m.fl. Key Issues at the Forefront of Diagnosis and Testing for Antiphospholipid Syndrome. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2024. PMID: 39692090
8. Devreese KMJ m.fl. An update on laboratory detection and interpretation of antiphospholipid antibodies for diagnosis of antiphospholipid syndrome: guidance from the ISTH-SSC Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2025. PMID: 39510414
9. Barbhaiya M m.fl. The 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Arthritis and Rheumatology 2023. PMID: 37635643
10. Pignatelli P m.fl. Seronegative antiphospholipid syndrome: refining the value of non-criteria antibodies for diagnosis and clinical management. Haematologica 2020. PMID: 32001534
11. Sayar Z m.fl. Thrombotic antiphospholipid syndrome: A practical guide to diagnosis and management. Thrombosis Research 2021. PMID: 33485122
12. Tektonidou MG m.fl. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Annals of the Rheumatic Diseases 2019. PMID: 31092409
13. Tektonidou MG m.fl. Management of thrombotic and obstetric antiphospholipid syndrome: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. RMD Open 2019. PMID: 31168416
14. Bala MM m.fl. Antiplatelet and anticoagulant agents for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in people with antiphospholipid syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 33045766
15. Attachaipanich T m.fl. Antithrombotic therapy in antiphospholipid syndrome with arterial thrombosis: a systematic review and network meta-analysis. Frontiers in Medicine 2023. PMID: 37396906
16. Adelhelm JBH m.fl. Therapy with direct oral anticoagulants for secondary prevention of thromboembolic events in the antiphospholipid syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lupus Science and Medicine 2023. PMID: 37899090
17. Pengo V m.fl. Trial of Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome: Two-year outcomes after the study closure. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2021. PMID: 33128325
18. Woller SC m.fl. Apixaban compared with warfarin to prevent thrombosis in thrombotic antiphospholipid syndrome: a randomized trial. Blood Advances 2022. PMID: 34662890
19. Alijotas-Reig J m.fl. Pathogenesis, Diagnosis and Management of Obstetric Antiphospholipid Syndrome: A Comprehensive Review. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35160128
20. Guerby P m.fl. Heparin for preventing adverse obstetrical outcomes in pregnant women with antiphospholipid syndrome, a systematic review and meta-analysis. Journal of Gynecology Obstetrics and Human Reproduction 2021. PMID: 33171281
21. Frishman M m.fl. Hydroxychloroquine and antiphospholipid antibody-related pregnancy morbidity: a systematic review and meta-analysis. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2020. PMID: 32675702
22. Jacobs L m.fl. Diagnosis and Management of Catastrophic Antiphospholipid Syndrome and the Potential Impact of the 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Antibodies 2024. PMID: 38534211