APC-resistens: utredning och klinisk betydelse

Sammanfattning

APC-resistens innebär att aktiverat protein C inte ger förväntad antikoagulant effekt. Den vanligaste ärftliga orsaken är faktor V Leiden, en variant i F5 som gör aktiverad faktor V mindre känslig för proteolytisk inaktivering. Faktor V Leiden är vanligt hos personer med europeiskt ursprung, men de flesta heterozygota bärare får aldrig venös tromboembolism, VTE. Risken påverkas starkt av ålder, hereditet, graviditet, östrogen, obesitas, cancer, kirurgi, immobilisering och andra trombofila tillstånd [1].

APC-resistens kan undersökas funktionellt med ett koagulationsbaserat test, medan faktor V Leiden fastställs med riktad genetisk analys. Funktionella test påverkas av bland annat lupusantikoagulans, vissa antikoagulantia, graviditet och andra förvärvade förändringar i koagulationen. Genetisk analys påverkas inte av akut trombos eller antikoagulantiabehandling, men påvisar bara den variant som analysen är utformad för [2,3]. Testning bör därför inte beställas som rutinmässig del av ett brett trombofilipaket. Före provtagning ska det finnas en definierad klinisk fråga och en plan för hur ett positivt respektive negativt resultat skulle ändra handläggningen [4].

Faktor V Leiden är främst en riskfaktor för venös, inte arteriell, trombos. Heterozygoti medför ungefär trefaldigt högre odds för VTE, medan homozygoti innebär högre risk. Efter genomgången VTE är ökningen av recidivrisken vid heterozygoti måttlig och har vanligen mindre betydelse än om trombosen var provocerad eller oprovocerad, dess lokalisation, kvarstående riskfaktorer och patientens blödningsrisk [5,6]. Faktor V Leiden ska därför normalt inte ensamt avgöra behandlingstid eller val av antikoagulantium.

Asymtomatiska heterozygota bärare ska inte ha kontinuerlig antikoagulation. De ska få sedvanlig trombosprofylax vid kirurgi, sjukhusvård och andra risksituationer utifrån den samlade kliniska risken. Östrogeninnehållande kombinerade preventivmedel bör undvikas vid känd faktor V Leiden eftersom riskerna samverkar. Under graviditet rekommenderas inte rutinmässig antepartumprofylax enbart på grund av heterozygot faktor V Leiden utan tidigare VTE. Homozygoti, tidigare VTE och samtidig stark hereditet motiverar specialistbedömning [7].

Bakgrund och epidemiologi

Definitioner

APC-resistens är en laboratoriemässigt påvisbar nedsättning av plasmans antikoagulanta svar på tillsatt aktiverat protein C. Begreppet beskriver alltså en fenotyp, inte en specifik genetisk diagnos. Faktor V Leiden är den vanligaste orsaken till ärftlig APC-resistens, men begreppen är inte utbytbara.

Faktor V Leiden orsakas av varianten F5 c.1601G>A, p.Arg534Gln. Den äldre beteckningen F5 G1691A, p.Arg506Gln, används fortfarande ofta i klinisk litteratur och i laboratoriesvar. Skillnaden i aminosyranumrering beror på om signalpeptiden räknas med. Varianten är en aktiverande trombofili eftersom den förlänger aktiviteten hos faktor Va, till skillnad från brist på antitrombin, protein C eller protein S, som är förlustmutationer eller funktionella brister [1,7].

Patienter kan vara:

• heterozygota, med en variantallel
• homozygota, med två variantalleler
• sammansatt heterozygota, exempelvis med faktor V Leiden och F2 G20210A
• bärare av sällsynta F5-varianter som också kan ge APC-resistens

Faktor V Leiden nedärvs autosomalt dominant med ofullständig penetrans. Ett barn till en heterozygot bärare har 50 procents sannolikhet att ärva varianten. Genotypen är livslång, men den kliniska risken varierar kraftigt över livet och mellan individer [7].

Förekomst

Heterozygot faktor V Leiden förekommer hos omkring 5 procent av personer med europeiskt ursprung. Prevalensen varierar geografiskt och kan vara högre i vissa europeiska populationer. Varianten är betydligt mer sällsynt hos personer med ursprung i Afrika söder om Sahara, Östasien samt bland flera amerikanska och australiska ursprungsbefolkningar [1,8]. Äldre populationsstudier har exempelvis rapporterat prevalenser kring 5 procent i Polen och Argentina, men omkring 1 till 2 procent i undersökta populationer från Indien, Venezuela och Costa Rica [8].

Homozygoti är ovanligt och förväntas hos ungefär 1 av 1 600 personer om allelfrekvensen för heterozygoti är cirka 5 procent och populationen är i genetisk jämvikt. Den verkliga frekvensen varierar med population och släktskap.

Faktor V Leiden är överrepresenterad bland patienter med VTE. I studier av patienter efter en första VTE har omkring 20 procent varit heterozygota bärare, men andelen påverkas starkt av etnisk sammansättning, urval och remitteringsmönster [6,9].

Patofysiologi

Protein C aktiveras på endotelytan när trombin binds till trombomodulin. Aktiverat protein C, med protein S som kofaktor, begränsar trombinbildningen genom proteolytisk inaktivering av faktor Va och faktor VIIIa.

Faktor V har både prokoagulanta och antikoagulanta funktioner. När faktor V aktiveras till faktor Va fungerar den som kofaktor åt faktor Xa i protrombinas-komplexet, vilket kraftigt accelererar omvandlingen av protrombin till trombin. Aktiverat protein C klyver normalt faktor Va vid flera positioner, där klyvning vid Arg506 är ett viktigt tidigt steg.

Vid faktor V Leiden ersätts arginin med glutamin vid detta klyvningsställe. Faktor Va inaktiveras därför långsammare, trombinbildningen fortgår längre och koagulationssystemet förskjuts i protrombotisk riktning. Varianten påverkar även faktor V:s antikoagulanta roll i regleringen av faktor VIIIa. Den sammanlagda effekten blir APC-resistens och ökad venös trombosbenägenhet [2,3].

Trombos utvecklas ändå sällan på grund av genotypen ensam. Faktor V Leiden samverkar med förvärvade riskfaktorer. Särskilt betydelsefulla är:

• stigande ålder
• tidigare VTE
• stark förstagradhereditet för VTE
• graviditet och postpartumperiod
• östrogeninnehållande preventivmedel eller systemisk menopausal hormonbehandling
• större kirurgi, trauma eller immobilisering
• cancer
• obesitas
• central venkateter
• långvarig resa eller annan tillfällig immobilitet
• samtidig trombofili, exempelvis F2 G20210A eller antifosfolipidsyndrom

Förvärvad APC-resistens utan faktor V Leiden kan förekomma vid graviditet, östrogenexponering, inflammation, förhöjd faktor VIII-aktivitet, lupusantikoagulans och vissa andra koagulationsförändringar. Ett avvikande funktionellt test är därför inte automatiskt bevis för ärftlig faktor V Leiden [3,10].

Klinisk bild och klinisk betydelse

Venös tromboembolism

Faktor V Leiden ger inga symtom i frånvaro av trombos. Den typiska manifestationen är djup ventrombos i nedre extremitet, med eller utan lungemboli. Trombosen kan vara provocerad av en tillfällig riskfaktor eller uppkomma utan tydlig utlösande faktor.

En metaanalys från 2024 omfattande över 100 000 individer beräknade odds för VTE till 2,97 vid heterozygot faktor V Leiden och 5,58 vid homozygoti. Motsvarande odds för en första VTE var 2,74 respektive 7,38. Estimaten varierade mellan studier och ska inte direkt översättas till individuell absolut risk [5].

Den absoluta risken hos en ung asymtomatisk heterozygot bärare är vanligen låg. Risken ökar med ålder och ackumulerade kliniska riskfaktorer. Många bärare förblir trombosfria hela livet. Homozygoti, samtidig annan trombofili och en familj med flera tidiga eller oprovocerade VTE-händelser talar för en högre riskprofil [7].

Recidiv efter VTE

Faktor V Leiden påverkar recidivrisken mindre än risken för en första VTE. I en metaanalys av 24 prospektiva studier med 13 571 patienter var den relativa risken för recidiv 1,46 vid heterozygot faktor V Leiden. Recidiv noterades hos 18 procent av bärare och 13 procent av icke-bärare under varierande uppföljningstider [6]. En tidigare metaanalys fann en liknande måttlig riskökning, odds 1,41 [9].

Den kliniska betydelsen är begränsad eftersom följande faktorer vanligen väger tyngre vid beslut om fortsatt antikoagulation:

• oprovocerad eller provocerad indexhändelse
• proximal djup ventrombos eller lungemboli jämfört med isolerad distal trombos
• kvarstående riskfaktor, exempelvis aktiv cancer
• tidigare VTE
• kön och ålder
• blödningsrisk
• patientens preferenser
• möjlighet till säker långtidsbehandling

Ett negativt faktor V Leiden-test innebär inte låg recidivrisk efter en oprovocerad VTE. Ett positivt test är inte heller ensamt tillräckligt skäl för livslång behandling efter en tydligt kirurgiprovocerad VTE [4,11].

Trombos på ovanlig lokal

Faktor V Leiden kan förekomma vid cerebral venös trombos och splanchnisk ventrombos, men andra orsaker är ofta viktigare. Vid splanchnisk ventrombos ska särskilt levercirros, intraabdominell inflammation, malignitet och myeloproliferativ neoplasi övervägas. Vid samtidig cytopeni eller hemolys ska paroxysmal nokturn hemoglobinuri beaktas.

En metaanalys fann samband mellan faktor V Leiden och Budd-Chiaris syndrom, odds 6,21, samt portalvenstrombos utan cirros, odds 1,85. Sambandet visar dock inte att ett positivt test ensamt ska bestämma behandlingstid eller ersätta utredning av lokala och förvärvade orsaker [12].

Arteriell trombos

Faktor V Leiden är inte en etablerad kliniskt betydelsefull riskfaktor för hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller perifer arteriell trombos hos vuxna. I en individbaserad metaanalys av 69 681 personer med etablerad kranskärlssjukdom var faktor V Leiden inte associerad med efterföljande hjärtinfarkt, kranskärlsdöd, stroke eller total mortalitet [13]. En dansk populationsstudie fann inte heller något tydligt samband med hjärtinfarkt eller ischemisk stroke [14].

Faktor V Leiden-analys ska därför inte ingå i rutinutredning av arteriell trombos. Hos yngre patienter med oförklarad arteriell trombos kan utredning för antifosfolipidsyndrom, myeloproliferativ neoplasi eller paroxysmal nokturn hemoglobinuri vara mer relevant beroende på klinisk bild och blodstatus [1].

Östrogenexponering

Östrogen och faktor V Leiden har en mer än additiv effekt på VTE-risken. En systematisk översikt beräknade odds för VTE till 15,62 hos kvinnor med faktor V Leiden som använde kombinerade p-piller jämfört med kvinnor utan dessa riskfaktorer. För oral menopausal hormonbehandling var motsvarande odds 13,16, men underlaget var begränsat och baserat på få studier [15].

Vid känd faktor V Leiden bör kombinerade östrogeninnehållande preventivmedel undvikas. CDC klassificerar känd trombofili, inklusive faktor V Leiden, som kategori 4 för kombinerad hormonell antikonception, vilket innebär oacceptabel hälsorisk. Kopparspiral, levonorgestrelspiral och gestagenmetoder är i regel lämpligare, även om depotmedroxiprogesteron kan kräva särskild riskbedömning [16]. Svensk produktinformation och nationella rekommendationer kan ange ytterligare begränsningar.

Allmän screening av friska kvinnor före kombinerade p-piller rekommenderas inte. ASH ger en stark rekommendation mot populationsscreening eftersom den absoluta händelserisken är låg, många bärare aldrig får trombos och stora grupper måste testas för att förebygga få händelser [4]. En positiv förstagradhereditet för VTE är i sig relevant även om genetisk testning är negativ.

Graviditet och postpartumperiod

Graviditet ökar VTE-risken ungefär femfaldigt till sexfaldigt. Risken är högst postpartum. Faktor V Leiden ökar risken ytterligare, men absolut risk beror på genotyp, hereditet och övriga riskfaktorer.

I en systematisk översikt var den sammanlagda absoluta risken för graviditetsrelaterad första VTE 1,1 procent vid heterozygot faktor V Leiden. Risken uppskattades till 0,4 procent antepartum och 2,0 procent postpartum. I familjestudier var totalrisken 2,4 procent, jämfört med 0,4 procent i studier utan familjeurval. Vid homozygoti uppskattades totalrisken till 6,2 procent, med breda osäkerhetsintervall [17].

ASH rekommenderar inte rutinmässig antepartum- eller postpartumprofylax enbart på grund av heterozygot faktor V Leiden hos en kvinna utan tidigare VTE, oavsett familjehistoria. Vid homozygoti föreslås både antepartum- och postpartumprofylax. Tidigare oprovocerad, graviditetsrelaterad eller östrogenrelaterad VTE utgör en starkare indikation för profylax än faktor V Leiden-status [18].

Faktor V Leiden har i prospektiva kohorter inte visat något kliniskt betydelsefullt samband med preeklampsi eller tillväxthämning. En liten ökning av graviditetsförlust har rapporterats, absolut risk 4,2 procent jämfört med 3,2 procent, men resultaten var heterogena [19]. Faktor V Leiden-testning och lågmolekylärt heparin ska därför inte användas rutinmässigt enbart på grund av upprepade tidiga missfall eller tidigare placentaassocierad komplikation.

Utredning och diagnostik

Börja med den kliniska frågan

APC-resistens eller faktor V Leiden ska bara analyseras om svaret rimligen kan ändra ett konkret beslut. Exempel är rådgivning vid en redan känd familjevariant eller bedömning av en ovanligt stark tromboshereditet. Testet har sällan betydelse för den akuta behandlingen av VTE.

Före provtagning bör följande dokumenteras:

1. Vilket beslut ska testet påverka?
2. Skulle ett positivt resultat ändra behandling, profylax eller hormonval?
3. Skulle ett negativt resultat ändra handläggningen?
4. Finns läkemedel eller tillstånd som stör ett funktionellt test?
5. Är riktad genetisk analys mer ändamålsenlig?

Indikationer och situationer där testning bör undvikas

ASH rekommenderar generellt mot trombofilitestning efter oprovocerad VTE när avsikten är att bestämma behandlingstid. Efter VTE kopplad till en större övergående riskfaktor ska ett positivt fynd inte leda till automatisk långtidsbehandling [4,11]. Brittiska riktlinjer avråder också från rutinmässig testning av patienter och förstagradssläktingar [1].

Funktionell analys av APC-resistens

Funktionella test mäter förlängningen av koagulationstiden när aktiverat protein C tillsätts patientplasma. Resultatet uttrycks vanligen som en kvot mellan koagulationstid med och utan APC. Låg kvot talar för APC-resistens.

Analysprinciperna och referensintervallen skiljer sig mellan laboratorier. Det finns därför inget universellt gränsvärde som kan användas oberoende av reagens och metod. Svaret ska bedömas mot laboratoriets metodspecifika referensintervall [2,20].

Andra generationens test använder ofta faktor V-fattig plasma och metodmodifieringar som ökar specificiteten för faktor V Leiden. Ett tydligt patologiskt resultat kan skilja normal genotyp från heterozygoti och ibland heterozygoti från homozygoti, men genetisk analys krävs när genotypen behöver fastställas säkert [2].

Funktionell testning har följande fördelar:

• fångar den biologiska fenotypen
• kan identifiera APC-resistens som inte orsakas av faktor V Leiden
• kan fungera som kostnadseffektiv screening före genetisk bekräftelse

Begränsningarna är:

• metodberoende gränsvärden
• påverkan av lupusantikoagulans
• påverkan av vissa direkta orala antikoagulantia och parenterala trombinhämmare
• möjlig påverkan av heparin och vitamin K-antagonist beroende på metod
• påverkan av graviditet, östrogen och förändrade nivåer av andra koagulationsfaktorer
• svårtolkade resultat efter levertransplantation eller benmärgstransplantation
• risk för falsk klassificering vid sällsynta faktor V-varianter [3,20]

Laboratoriet ska informeras om antikoagulantiabehandling, graviditet och misstänkt lupusantikoagulans. Vid oväntat resultat bör laboratorieläkare kontaktas innan kliniska slutsatser dras.

Genetisk analys

Riktad genetisk analys påvisar F5 c.1601G>A och klassificerar patienten som icke-bärare, heterozygot eller homozygot. Analysen utförs vanligen med PCR-baserad metod [1,2].

Fördelar:

• hög analytisk specificitet för den undersökta varianten
• påverkas inte av akut trombos
• påverkas inte av graviditet
• påverkas inte av antikoagulantia
• behöver normalt bara göras en gång i livet

Begränsningar:

• påvisar inte förvärvad APC-resistens
• påvisar inte sällsynta F5-varianter om analysen endast är riktad mot faktor V Leiden
• ger inte i sig en fullständig individuell riskbedömning
• kan leda till oro, överbehandling eller olämplig testning av släktingar

Om en förstagradssläkting har en dokumenterad faktor V Leiden-variant och testning bedöms motiverad är riktad genetisk analys vanligen mest ändamålsenlig. Bred sekvensering av F5 är sällan motiverad och bör reserveras för specialistbedömda fall med tydlig APC-resistens, negativ standardanalys och stark klinisk misstanke.

Val av teststrategi

flowchart TD
A["Definiera kliniskt beslut<br>som provsvaret ska påverka"] --> B["Skulle positivt eller negativt svar<br>ändra handläggningen?"]
B -->|"Nej"| C["Avstå från testning"]
B -->|"Ja"| D["Känd faktor V Leiden<br>i familjen?"]
D -->|"Ja"| E["Riktad genetisk analys"]
D -->|"Nej"| F["Behöver APC-resistensfenotyp<br>undersökas?"]
F -->|"Nej"| G["Överväg riktad genetisk analys<br>eller annan utredning"]
F -->|"Ja"| H["Kontrollera antikoagulantia,<br>graviditet och lupusantikoagulans"]
H --> I["Funktionellt APC-resistenstest"]
I --> J["Avvikande eller svårtolkat svar"]
J --> K["Bekräfta med genetisk analys<br>och laboratoriekonsultation"]

Tolkning av kombinationen funktionellt och genetiskt svar

Diskrepanta resultat ska inte lösas genom att upprepa samma analys okritiskt. Kontrollera identitet, provhantering, antikoagulantia, transfusion, transplantation och vilken analysplattform som använts [3].

Tidpunkt för provtagning

Genetisk faktor V Leiden-analys kan tekniskt utföras under akut trombos och pågående antikoagulation. Det betyder inte att provet är kliniskt motiverat i det akuta skedet. Provtagning under akut vård ökar risken att ett resultat dokumenteras utan plan för tolkning och uppföljning.

Funktionella test bör om möjligt tas när störande antikoagulantia inte föreligger. Exakt uppehåll beror på preparat, njurfunktion och laboratoriemetod och ska planeras med behandlande läkare och laboratorium. Antikoagulation får aldrig avbrytas enbart för trombofilitestning om det medför kliniskt betydelsefull trombosrisk. En äldre vägledning rekommenderar att trombofiliutredning i regel skjuts upp tills minst tre månaders initial behandling har avslutats [10]. För faktor V Leiden kan genetisk analys väljas om resultatet verkligen behövs och antikoagulation inte kan pausas.

Informerat samtycke och journalföring

Patienten bör före genetisk analys informeras om att:

• ett positivt resultat innebär riskökning, inte att trombos är oundviklig
• ett negativt resultat inte utesluter ärftlig eller familjär trombosbenägenhet
• fyndet vanligen inte ändrar akut behandling
• släktingar inte automatiskt behöver testas
• resultatet kan påverka framtida rådgivning om östrogen och graviditet

Journalen ska ange analysens indikation, genotyp, om patienten haft VTE, provokationsfaktorer och vilken praktisk rekommendation resultatet medför. Ett isolerat laboratoriesvar utan klinisk kontext riskerar att misstolkas senare.

Differentialdiagnoser

Vid VTE eller avvikande APC-resistenstest ska faktor V Leiden inte bli en slutpunkt som förhindrar fortsatt etiologisk bedömning.

MTHFR-polymorfier, PAI-1-varianter och breda kommersiella genpaneler utan validerad koppling till klinisk handläggning ska inte användas som rutinmässig trombofiliutredning [4,21].

Behandling och prevention

Akut venös tromboembolism

Akut VTE hos en patient med faktor V Leiden behandlas enligt samma principer som VTE hos andra patienter. Faktor V Leiden kräver inte högre antikoagulantiados, särskild monitorering eller rutinmässigt byte av preparat.

Direkta orala antikoagulantia föredras i många situationer framför vitamin K-antagonist, förutsatt att det inte finns kontraindikationer såsom graviditet, uttalad njursvikt eller antifosfolipidsyndrom med hög risk [11]. Faktor V Leiden i sig är inte kontraindikation mot direkta orala antikoagulantia. Observationsdata från patienter med svår ärftlig trombofili är begränsade men ger inget stöd för att faktor V Leiden generellt kräver warfarin [22].

Behandlingstid

Behandlingstiden ska baseras på indexhändelsen och balansen mellan recidiv och blödning:

• Vid VTE provocerad av en övergående stark riskfaktor är tidsbegränsad behandling vanligen tillräcklig. Heterozygot faktor V Leiden ändrar normalt inte detta.
• Vid oprovocerad proximal DVT eller lungemboli bör förlängd behandling övervägas om blödningsrisken är acceptabel. Ett negativt trombofilitest ska inte användas som skäl att avsluta behandling.
• Vid recidiverande oprovocerad VTE rekommenderas vanligen behandling utan planerat slutdatum [11].
• Vid homozygot faktor V Leiden, kombinerad trombofili eller mycket stark hereditet kan specialistbedömning vara motiverad, men även här ska hela riskprofilen bedömas.

ASH:s modellering talar för att en strategi där behandlingstid styrs av trombofilitestning kan leda till fler recidiv genom att patienter med negativt test felaktigt avslutar antikoagulation [4].

Asymtomatiska bärare

Asymtomatiska heterozygota bärare ska inte ha kontinuerlig primärprofylax. Blödningsrisken med långtidsantikoagulation överstiger normalt nyttan hos personer som aldrig haft VTE [7,10].

Vid kirurgi, trauma, sjukhusvård eller immobilisering används sedvanlig riskbedömning. Faktor V Leiden kan räknas som en bidragande riskfaktor, men profylaxens dos och duration ska följa rekommendationer för den aktuella kliniska situationen. Testning av alla patienter inför kirurgi är inte motiverad. Universal screening inför ortopedisk kirurgi eller hormonbehandling har inte visats vara kostnadseffektiv [23].

Generella råd omfattar:

• undvik rökning och uttalad fysisk inaktivitet
• eftersträva hälsosam vikt
• mobilisera tidigt efter kirurgi och sjukdom
• följ ordinerad trombosprofylax
• sök vård vid nytillkommen ensidig bensvullnad, bröstsmärta, dyspné eller hemoptys

Rutinmässig acetylsalicylsyra rekommenderas inte för primär prevention av venös trombos vid faktor V Leiden.

Preventivmedel och menopausal hormonbehandling

Vid känd faktor V Leiden bör östrogeninnehållande kombinerade p-piller, p-plåster och vaginalring undvikas. I första hand väljs kopparspiral, levonorgestrelspiral, implantat eller gestagenbaserad metod efter individuell bedömning [16].

Vid menopausala symtom bör icke-hormonella alternativ övervägas. Om hormonbehandling bedöms nödvändig krävs individuell riskbedömning. Transdermalt östrogen förefaller medföra lägre VTE-risk än oral behandling, men faktor V Leiden och tidigare VTE motiverar specialistförankring. Svensk produktinformation kan vara mer restriktiv än internationella översikter.

Graviditet

Graviditetsplanering bör inkludera genomgång av:

• tidigare VTE och dess relation till östrogen eller graviditet
• homozygot eller heterozygot faktor V Leiden
• samtidig trombofili
• förstagradhereditet
• ålder, BMI, immobilisering, hyperemesis, flerbörd och kejsarsnitt
• behov av antepartum- respektive postpartumprofylax

Heterozygot faktor V Leiden utan tidigare VTE motiverar normalt klinisk observans, inte rutinmässig antikoagulantiaprofylax. Homozygot faktor V Leiden motiverar bedömning för profylax under graviditet och sex veckor postpartum. Tidigare oprovocerad eller hormonrelaterad VTE är i sig en stark indikation för antepartumprofylax, oberoende av faktor V Leiden-status [18].

Uppföljning och prognos

Efter ett positivt fynd bör ett strukturerat återbesök eller dokumenterad rådgivning säkerställa att patienten förstått skillnaden mellan riskfaktor och sjukdom. Informationen bör särskilt omfatta hormonbehandling, graviditet, kirurgi och symtom på VTE.

Patienter utan tidigare trombos behöver ingen regelbunden hematologisk kontroll och faktor V Leiden-analysen ska inte upprepas. Uppföljning sker vid nya kliniska risksituationer.

Patienter med långtidsantikoagulation ska regelbundet omvärderas avseende:

• blödningar och anemi
• njur- och leverfunktion
• interaktioner och följsamhet
• kvarstående recidivrisk
• patientens preferenser
• om indikationen för fortsatt behandling fortfarande överväger riskerna

Prognosen för asymtomatiska heterozygota bärare är god. Faktor V Leiden har inte visats försämra överlevnaden efter VTE eller öka risken för posttrombotiskt syndrom. Den viktigaste prognostiska åtgärden är korrekt behandling av inträffad VTE och adekvat profylax i kliniska risksituationer, inte upprepad laboratorieutredning [10].

Familjemedlemmar bör informeras om att generell screening inte rekommenderas. En negativ analys utesluter inte familjär risk eftersom andra genetiska och gemensamma miljöfaktorer kan finnas. Riktad testning kan diskuteras när en förstagradssläkting står inför ett konkret beslut som kan ändras av resultatet, särskilt vid känd homozygoti, kombinerad trombofili eller en familj med flera tidiga VTE-händelser.

Källor

1. Arachchillage DJ m.fl. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. British Journal of Haematology 2022. PMID: 35645034
2. Bahraini M m.fl. Laboratory Diagnosis of Activated Protein C Resistance and Factor V Leiden. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2024. PMID: 37429328
3. Van Cott EM m.fl. Factor V Leiden. American Journal of Hematology 2016. PMID: 26492443
4. Middeldorp S m.fl. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Advances 2023. PMID: 37195076
5. Alnor AB m.fl. Venous thromboembolism risk in adults with hereditary thrombophilia: a systematic review and meta-analysis. Annals of Hematology 2024. PMID: 39167180
6. Eppenberger D m.fl. Current Knowledge on Factor V Leiden Mutation as a Risk Factor for Recurrent Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Cardiovascular Medicine 2022. PMID: 35463779
7. Pastori D m.fl. Factor V Leiden Thrombophilia. GeneReviews 2024. PMID: 20301542
8. Herrmann FH m.fl. Prevalence of factor V Leiden mutation in various populations. Genetic Epidemiology 1997. PMID: 9271712
9. Ho WK m.fl. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Archives of Internal Medicine 2006. PMID: 16606808
10. Stevens SM m.fl. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780744
11. Ortel TL m.fl. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Advances 2020. PMID: 33007077
12. Qi X m.fl. Associations of coagulation factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a systematic review and meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014. PMID: 24793031
13. Mahmoodi BK m.fl. Association of Factor V Leiden With Subsequent Atherothrombotic Events: A GENIUS-CHD Study of Individual Participant Data. Circulation 2020. PMID: 32654539
14. Juul K m.fl. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses. Blood 2002. PMID: 12070000
15. Wu O m.fl. Oral contraceptives, hormone replacement therapy, thrombophilias and risk of venous thromboembolism: a systematic review. Thrombosis and Haemostasis 2005. PMID: 16113779
16. Nguyen AT m.fl. U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2024. MMWR Recommendations and Reports 2024. PMID: 39106314
17. Croles FN m.fl. Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis. BMJ 2017. PMID: 29074563
18. Bates SM m.fl. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Advances 2018. PMID: 30482767
19. Rodger MA m.fl. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Medicine 2010. PMID: 20563311
20. Moore GW m.fl. Recommendations for clinical laboratory testing of activated protein C resistance; communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2019. PMID: 31317658
21. Moore GW. Thrombophilia Screening: Not So Straightforward. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2024. PMID: 38733983
22. Zuk J m.fl. Direct oral anticoagulants in patients with severe inherited thrombophilia: a single-center cohort study. International Journal of Hematology 2021. PMID: 33040276
23. Wu O m.fl. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technology Assessment 2006. PMID: 16595080