APC-resistens: utredning och klinisk betydelse

Sammanfattning

APC-resistens innebär att aktiverat protein C inte ger förväntad antikoagulant effekt. Den vanligaste ärftliga orsaken är faktor V Leiden, en variant i F5 som gör aktiverad faktor V mindre känslig för proteolytisk inaktivering. Faktor V Leiden är vanligt hos personer med europeiskt ursprung, men de flesta heterozygota bärare får aldrig venös tromboembolism, VTE. Risken påverkas starkt av ålder, hereditet, graviditet, östrogen, obesitas, cancer, kirurgi, immobilisering och andra trombofila tillstånd [1].

APC-resistens kan undersökas funktionellt med ett koagulationsbaserat test, medan faktor V Leiden fastställs med riktad genetisk analys. Funktionella test påverkas av bland annat lupusantikoagulans, vissa antikoagulantia, graviditet och andra förvärvade förändringar i koagulationen. Genetisk analys påverkas inte av akut trombos eller antikoagulantiabehandling, men påvisar bara den variant som analysen är utformad för [2,3]. Testning bör därför inte beställas som rutinmässig del av ett brett trombofilipaket. Före provtagning ska det finnas en definierad klinisk fråga och en plan för hur ett positivt respektive negativt resultat skulle ändra handläggningen [4].

Faktor V Leiden är främst en riskfaktor för venös, inte arteriell, trombos. Heterozygoti medför ungefär trefaldigt högre odds för VTE, medan homozygoti innebär högre risk. Efter genomgången VTE är ökningen av recidivrisken vid heterozygoti måttlig och har vanligen mindre betydelse än om trombosen var provocerad eller oprovocerad, dess lokalisation, kvarstående riskfaktorer och patientens blödningsrisk [5,6]. Faktor V Leiden ska därför normalt inte ensamt avgöra behandlingstid eller val av antikoagulantium.

Asymtomatiska heterozygota bärare ska inte ha kontinuerlig antikoagulation. De ska få sedvanlig trombosprofylax vid kirurgi, sjukhusvård och andra risksituationer utifrån den samlade kliniska risken. Östrogeninnehållande kombinerade preventivmedel bör undvikas vid känd faktor V Leiden eftersom riskerna samverkar. Under graviditet rekommenderas inte rutinmässig antepartumprofylax enbart på grund av heterozygot faktor V Leiden utan tidigare VTE. Homozygoti, tidigare VTE och samtidig stark hereditet motiverar specialistbedömning [7].

Bakgrund och epidemiologi

Definitioner

APC-resistens är en laboratoriemässigt påvisbar nedsättning av plasmans antikoagulanta svar på tillsatt aktiverat protein C. Begreppet beskriver alltså en fenotyp, inte en specifik genetisk diagnos. Faktor V Leiden är den vanligaste orsaken till ärftlig APC-resistens, men begreppen är inte utbytbara.

Faktor V Leiden orsakas av varianten F5 c.1601G>A, p.Arg534Gln. Den äldre beteckningen F5 G1691A, p.Arg506Gln, används fortfarande ofta i klinisk litteratur och i laboratoriesvar. Skillnaden i aminosyranumrering beror på om signalpeptiden räknas med. Varianten är en aktiverande trombofili eftersom den förlänger aktiviteten hos faktor Va, till skillnad från brist på antitrombin, protein C eller protein S, som i stället innebär förlust av antikoagulant funktion [1,7].

Patienter kan vara:

• heterozygota, med en variantallel
• homozygota, med två variantalleler
• sammansatt heterozygota, exempelvis med faktor V Leiden och F2 G20210A
• bärare av sällsynta F5-varianter som också kan ge APC-resistens

Faktor V Leiden nedärvs autosomalt dominant med ofullständig penetrans. Ett barn till en heterozygot bärare har 50 procents sannolikhet att ärva varianten. Genotypen är livslång, men den kliniska risken varierar kraftigt över livet och mellan individer [7].

Förekomst

Heterozygot faktor V Leiden förekommer hos omkring 5 procent av personer med europeiskt ursprung. Prevalensen varierar geografiskt och kan vara högre i vissa europeiska populationer. Varianten är betydligt mer sällsynt hos personer med ursprung i Afrika söder om Sahara, Östasien samt bland flera amerikanska och australiska ursprungsbefolkningar [1,8]. Äldre populationsstudier har exempelvis rapporterat prevalenser kring 5 procent i Polen och Argentina, men omkring 1 till 2 procent i undersökta populationer från Indien, Venezuela och Costa Rica [8].

För svenska förhållanden anger Läkemedelsboken heterozygot faktor V Leiden hos 5 till 11 procent och homozygot form hos 0,02 till 0,1 procent av befolkningen [9].

Homozygoti är ovanligt och förväntas hos ungefär 1 av 1 600 personer om cirka 5 procent av befolkningen är heterozygota och populationen är i genetisk jämvikt. Den verkliga frekvensen varierar med population och släktskap.

Faktor V Leiden är överrepresenterad bland patienter med VTE. I studier av patienter efter en första VTE har omkring 20 procent varit heterozygota bärare, men andelen påverkas starkt av etnisk sammansättning, urval och remitteringsmönster [6,10]. Svensk vägledning anger 20 till 25 procent bland patienter med VTE [9].

Patofysiologi

Protein C aktiveras på endotelytan när trombin binds till trombomodulin. Aktiverat protein C, med protein S som kofaktor, begränsar trombinbildningen genom proteolytisk inaktivering av faktor Va och faktor VIIIa.

Faktor V har både prokoagulanta och antikoagulanta funktioner. När faktor V aktiveras till faktor Va fungerar den som kofaktor åt faktor Xa i protrombinaskomplexet, vilket kraftigt accelererar omvandlingen av protrombin till trombin. Aktiverat protein C klyver normalt faktor Va vid flera positioner, där klyvning vid Arg506 är ett viktigt tidigt steg.

Vid faktor V Leiden ersätts arginin med glutamin vid detta klyvningsställe. Faktor Va inaktiveras därför långsammare, trombinbildningen fortgår längre och koagulationssystemet förskjuts i protrombotisk riktning. Varianten påverkar även faktor V:s antikoagulanta roll i regleringen av faktor VIIIa. Den sammanlagda effekten blir APC-resistens och ökad venös trombosbenägenhet [2,3].

Trombos utvecklas ändå sällan på grund av genotypen ensam. Faktor V Leiden samverkar med förvärvade riskfaktorer. Särskilt betydelsefulla är:

• stigande ålder
• tidigare VTE
• stark förstagradshereditet för VTE
• graviditet och postpartumperiod
• östrogeninnehållande preventivmedel eller systemisk menopausal hormonbehandling
• större kirurgi, trauma eller immobilisering
• cancer
• obesitas
• central venkateter
• långvarig resa eller annan tillfällig immobilitet
• samtidig trombofili, exempelvis F2 G20210A eller antifosfolipidsyndrom

Förvärvad APC-resistens utan faktor V Leiden kan förekomma vid graviditet, östrogenexponering, inflammation, förhöjd faktor VIII-aktivitet, lupusantikoagulans och vissa andra koagulationsförändringar. Ett avvikande funktionellt test är därför inte automatiskt bevis för ärftlig faktor V Leiden [3,11].

Klinisk bild och klinisk betydelse

Venös tromboembolism

Faktor V Leiden ger inga symtom i frånvaro av trombos. Den typiska manifestationen är djup ventrombos i nedre extremitet, med eller utan lungemboli. Trombosen kan vara provocerad av en tillfällig riskfaktor eller uppkomma utan tydlig utlösande faktor.

En metaanalys från 2024 omfattande över 100 000 individer beräknade odds för VTE till 2,97 vid heterozygot faktor V Leiden och 5,58 vid homozygoti. Motsvarande odds för en första VTE var 2,74 respektive 7,38. Estimaten varierade mellan studier och ska inte direkt översättas till individuell absolut risk [5].

Riskökningen är inte likformig över manifestationerna. Heterozygot faktor V Leiden ökar risken för djup ventrombos mer än risken för lungemboli, något som brukar kallas faktor V Leiden-paradoxen. I en prospektiv svensk befolkningskohort med 4 890 undersökta, varav 10,2 procent var bärare, var justerad hazardkvot vid heterozygoti 2,2 för djup ventrombos men 1,2 för lungemboli, det senare utan statistisk signifikans. Vid homozygoti sågs däremot hög risk även för lungemboli, hazardkvot 8,7, vilket talar för att paradoxen är kopplad till att bäraren har en normal och en muterad faktor V-allel [12]. Praktiskt innebär detta att ett normalt faktor V Leiden-svar inte talar emot lungemboli.

Den absoluta risken hos en ung asymtomatisk heterozygot bärare är vanligen låg. Risken ökar med ålder och ackumulerade kliniska riskfaktorer. Många bärare förblir trombosfria hela livet. Homozygoti, samtidig annan trombofili och en familj med flera tidiga eller oprovocerade VTE-händelser talar för en högre riskprofil [7].

Recidiv efter VTE

Faktor V Leiden påverkar recidivrisken mindre än risken för en första VTE. I en metaanalys av 24 prospektiva studier med 13 571 patienter var den relativa risken för recidiv 1,46 vid heterozygot faktor V Leiden. Recidiv noterades hos 18 procent av bärare och 13 procent av icke-bärare under varierande uppföljningstider [6]. En tidigare metaanalys fann en liknande måttlig riskökning, odds 1,41 [10].

Den kliniska betydelsen är begränsad eftersom följande faktorer vanligen väger tyngre vid beslut om fortsatt antikoagulation:

• oprovocerad eller provocerad indexhändelse
• proximal djup ventrombos eller lungemboli jämfört med isolerad distal trombos
• kvarstående riskfaktor, exempelvis aktiv cancer
• tidigare VTE
• kön och ålder
• blödningsrisk
• patientens preferenser
• möjlighet till säker långtidsbehandling

Ett negativt faktor V Leiden-test innebär inte låg recidivrisk efter en oprovocerad VTE. Ett positivt test är inte heller ensamt tillräckligt skäl för livslång behandling efter en tydligt kirurgiprovocerad VTE [4,13].

Trombos på ovanlig lokal

Faktor V Leiden kan förekomma vid cerebral venös trombos och splanknisk ventrombos, men andra orsaker är ofta viktigare. Vid splanknisk ventrombos ska särskilt levercirros, intraabdominell inflammation, malignitet och myeloproliferativ neoplasi övervägas. Vid samtidig cytopeni eller hemolys ska paroxysmal nokturn hemoglobinuri beaktas.

En metaanalys fann samband mellan faktor V Leiden och Budd-Chiaris syndrom, odds 6,21, samt portalvenstrombos utan cirros, odds 1,85. Sambandet visar dock inte att ett positivt test ensamt ska bestämma behandlingstid eller ersätta utredning av lokala och förvärvade orsaker [14].

Arteriell trombos

Faktor V Leiden är inte en etablerad kliniskt betydelsefull riskfaktor för hjärtinfarkt, ischemisk stroke eller perifer arteriell trombos hos vuxna. I en individbaserad metaanalys av 69 681 personer med etablerad kranskärlssjukdom var faktor V Leiden inte associerad med efterföljande hjärtinfarkt, kranskärlsdöd, stroke eller total mortalitet [15]. En dansk populationsstudie fann inte heller något tydligt samband med hjärtinfarkt eller ischemisk stroke [16].

Faktor V Leiden-analys ska därför inte ingå i rutinutredning av arteriell trombos. Hos yngre patienter med oförklarad arteriell trombos kan utredning för antifosfolipidsyndrom, myeloproliferativ neoplasi eller paroxysmal nokturn hemoglobinuri vara mer relevant beroende på klinisk bild och blodstatus [1].

Östrogenexponering

Östrogen och faktor V Leiden har en mer än additiv effekt på VTE-risken. En systematisk översikt beräknade odds för VTE till 15,62 hos kvinnor med faktor V Leiden som använde kombinerade p-piller jämfört med kvinnor utan dessa riskfaktorer. För oral menopausal hormonbehandling var motsvarande odds 13,16, men underlaget var begränsat och baserat på få studier [17].

Vid känd faktor V Leiden bör kombinerade östrogeninnehållande preventivmedel undvikas. Svensk vägledning anger att kombinerade p-piller och östrogenbehandling ska undvikas under fertil ålder hos bärare, medan postmenopausal östrogenbehandling, som medför lägre risk, får individualiseras [9]. Den amerikanska smittskyddsmyndigheten CDC klassificerar känd trombofili, inklusive faktor V Leiden, som kategori 4 för kombinerad hormonell antikonception, vilket innebär oacceptabel hälsorisk. Kopparspiral, levonorgestrelspiral och gestagenmetoder är i regel lämpligare, även om depotmedroxiprogesteron kan kräva särskild riskbedömning [18]. Svensk produktinformation och nationella rekommendationer kan ange ytterligare begränsningar.

Allmän screening av friska kvinnor före kombinerade p-piller rekommenderas inte. American Society of Hematology, ASH, ger en stark rekommendation mot populationsscreening eftersom den absoluta händelserisken är låg, många bärare aldrig får trombos och stora grupper måste testas för att förebygga få händelser [4]. En positiv förstagradshereditet för VTE är i sig relevant även om genetisk testning är negativ.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 130,
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Faktor V Leiden, heterozygot", "kategori": "Utan östrogen", "or": 2.97, "lo": 2.41, "hi": 3.67, "etikett": "2,97 (2,41–3,67)"},
      {"grupp": "Faktor V Leiden + kombinerade p-piller", "kategori": "Med östrogen", "or": 15.62, "lo": 8.66, "hi": 28.15, "etikett": "15,62 (8,66–28,15)"},
      {"grupp": "Faktor V Leiden + oral hormonbehandling", "kategori": "Med östrogen", "or": 13.16, "lo": 4.28, "hi": 40.47, "etikett": "13,16 (4,28–40,47)"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelLimit": 280, "labelFontSize": 12}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "height": 20, "cornerRadiusEnd": 2},
      "encoding": {
        "x": {
          "field": "or",
          "type": "quantitative",
          "title": "Oddskvot för venös tromboembolism",
          "scale": {"domain": [0, 56]},
          "axis": {"values": [0, 10, 20, 30, 40, 50], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12}
        },
        "color": {
          "field": "kategori",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Utan östrogen", "Med östrogen"], "range": ["#0e7490", "#b0442c"]},
          "legend": null
        }
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "size": 1.5, "color": "#3f3f46"},
      "encoding": {"x": {"field": "lo", "type": "quantitative"}, "x2": {"field": "hi"}}
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 8, "fontSize": 12, "color": "#3f3f46"},
      "encoding": {"x": {"field": "hi", "type": "quantitative"}, "text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Oddskvoter med 95-procentiga konfidensintervall för venös tromboembolism vid heterozygot faktor V Leiden [5] samt vid faktor V Leiden kombinerat med kombinerade p-piller respektive oral menopausal hormonbehandling [17]. Skattningarna kommer från två olika metaanalyser med olika jämförelsegrupper, och de breda intervallen speglar ett litet underlag, men storleksordningen illustrerar varför östrogen och faktor V Leiden inte bör kombineras.

Graviditet och postpartumperiod

Graviditet ökar VTE-risken ungefär femfaldigt till sexfaldigt jämfört med åldersmatchade kvinnor som inte är gravida [19]. Risken är högst postpartum. Faktor V Leiden ökar risken ytterligare, men absolut risk beror på genotyp, hereditet och övriga riskfaktorer.

I en systematisk översikt var den sammanlagda absoluta risken för graviditetsrelaterad första VTE 1,1 procent vid heterozygot faktor V Leiden. Risken uppskattades till 0,4 procent antepartum och 2,0 procent postpartum. I familjestudier var totalrisken 2,4 procent, jämfört med 0,4 procent i studier utan familjeurval. Vid homozygoti uppskattades totalrisken till 6,2 procent, med breda osäkerhetsintervall [19].

ASH rekommenderar inte rutinmässig antepartum- eller postpartumprofylax enbart på grund av heterozygot faktor V Leiden hos en kvinna utan tidigare VTE, oavsett familjehistoria. Vid homozygoti föreslås både antepartum- och postpartumprofylax. Tidigare oprovocerad, graviditetsrelaterad eller östrogenrelaterad VTE utgör en starkare indikation för profylax än faktor V Leiden-status [20].

Faktor V Leiden har i en metaanalys av prospektiva kohorter inte visat något samband med preeklampsi, oddskvot 1,23, eller med tillväxthämning, oddskvot 1,00. En liten ökning av graviditetsförlust sågs, absolut risk 4,2 procent jämfört med 3,2 procent och oddskvot 1,52, och gällde framför allt sen graviditetsförlust [21]. Faktor V Leiden-testning och lågmolekylärt heparin ska därför inte användas rutinmässigt enbart på grund av upprepade tidiga missfall eller tidigare placentaassocierad komplikation.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 210,
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Icke-bärare (familjekohorter)", "kategori": "Icke-bärare", "risk": 0.5, "lo": 0.2, "hi": 1.0, "etikett": "0,5 % (0,2–1,0)"},
      {"grupp": "Heterozygot, antepartum", "kategori": "Heterozygot", "risk": 0.4, "lo": 0.1, "hi": 0.9, "etikett": "0,4 % (0,1–0,9)"},
      {"grupp": "Heterozygot, postpartum", "kategori": "Heterozygot", "risk": 2.0, "lo": 0.9, "hi": 3.7, "etikett": "2,0 % (0,9–3,7)"},
      {"grupp": "Heterozygot, hela graviditeten", "kategori": "Heterozygot", "risk": 1.1, "lo": 0.3, "hi": 1.9, "etikett": "1,1 % (0,3–1,9)"},
      {"grupp": "Homozygot, antepartum", "kategori": "Homozygot", "risk": 2.8, "lo": 0.0, "hi": 8.6, "etikett": "2,8 % (0,0–8,6)"},
      {"grupp": "Homozygot, postpartum", "kategori": "Homozygot", "risk": 2.8, "lo": 0.0, "hi": 8.8, "etikett": "2,8 % (0,0–8,8)"},
      {"grupp": "Homozygot, hela graviditeten", "kategori": "Homozygot", "risk": 6.2, "lo": 0.0, "hi": 18.0, "etikett": "6,2 % (0,0–18,0)"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelLimit": 240, "labelFontSize": 12}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "height": 18, "cornerRadiusEnd": 2},
      "encoding": {
        "x": {
          "field": "risk",
          "type": "quantitative",
          "title": "Absolut risk per graviditet (%)",
          "scale": {"domain": [0, 26]},
          "axis": {"values": [0, 5, 10, 15, 20, 25], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12}
        },
        "color": {
          "field": "kategori",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Icke-bärare", "Heterozygot", "Homozygot"], "range": ["#a1a1aa", "#0e7490", "#b0442c"]},
          "legend": null
        }
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "size": 1.5, "color": "#3f3f46"},
      "encoding": {"x": {"field": "lo", "type": "quantitative"}, "x2": {"field": "hi"}}
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 8, "fontSize": 12, "color": "#3f3f46"},
      "encoding": {"x": {"field": "hi", "type": "quantitative"}, "text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Absolut risk för en första graviditetsrelaterad venös tromboembolism vid heterozygot och homozygot faktor V Leiden, med 95-procentiga trovärdighetsintervall; icke-bärare i familjekohorter visas som jämförelse. Risken är genomgående högst postpartum, och skattningen vid homozygoti vilar på få händelser [19].

Utredning och diagnostik

Börja med den kliniska frågan

APC-resistens eller faktor V Leiden ska bara analyseras om svaret rimligen kan ändra ett konkret beslut. Exempel är rådgivning vid en redan känd familjevariant eller bedömning av en ovanligt stark tromboshereditet. Testet har sällan betydelse för den akuta behandlingen av VTE.

Före provtagning bör följande dokumenteras:

1. Vilket beslut ska testet påverka?
2. Skulle ett positivt resultat ändra behandling, profylax eller hormonval?
3. Skulle ett negativt resultat ändra handläggningen?
4. Finns läkemedel eller tillstånd som stör ett funktionellt test?
5. Är riktad genetisk analys mer ändamålsenlig?

Indikationer och situationer där testning bör undvikas

ASH 2023 föreslår att trombofilitestning inte görs efter oprovocerad VTE och inte heller efter VTE provocerad av kirurgi, båda svaga rekommendationer vid mycket låg evidenssäkerhet. Efter VTE som provocerats av en icke-kirurgisk stark övergående riskfaktor, av graviditet eller postpartumperiod eller av kombinerade p-piller föreslår ASH däremot testning, med tidsbegränsad behandling vid negativt svar och behandling utan planerat slutdatum vid påvisad trombofili. Även dessa rekommendationer är svaga och vilar på modellering, och beslutet ska alltid vägas mot patientens blödningsrisk [4,13]. Brittiska riktlinjer avråder från rutinmässig testning av patienter och förstagradssläktingar [1].

I svensk vägledning anges att trombofiliutredning ska göras på klinisk indikation, och att screening vid VTE bara är aktuell hos patienter under 50 år, vid recidiverande tromboembolisk sjukdom eller vid stark hereditet. Den svenska provpanelen omfattar antitrombin, protein C, fritt protein S, faktor V-mutationen (det vill säga APC-resistens), protrombingensmutationen, kardiolipinantikroppar av IgG-typ, lupusantikoagulans och vid behov faktor VIII. Vid påvisad ärftlig koagulationsrubbning kan förstagradssläktingar erbjudas utredning efter information om nytta och risk [9].

Funktionell analys av APC-resistens

Funktionella test mäter förlängningen av koagulationstiden när aktiverat protein C tillsätts patientplasma. Resultatet uttrycks vanligen som en kvot mellan koagulationstid med och utan APC. Låg kvot talar för APC-resistens.

Analysprinciperna och referensintervallen skiljer sig mellan laboratorier. Det finns därför inget universellt gränsvärde som kan användas oberoende av reagens och metod. Svaret ska bedömas mot laboratoriets metodspecifika referensintervall [2,22].

Andra generationens test använder ofta faktor V-fattig plasma och metodmodifieringar som ökar specificiteten för faktor V Leiden. Ett tydligt patologiskt resultat kan skilja normal genotyp från heterozygoti och ibland heterozygoti från homozygoti, men genetisk analys krävs när genotypen behöver fastställas säkert [2].

Funktionell testning har följande fördelar:

• fångar den biologiska fenotypen
• kan identifiera APC-resistens som inte orsakas av faktor V Leiden
• kan fungera som kostnadseffektiv screening före genetisk bekräftelse

Begränsningarna är:

• metodberoende gränsvärden
• påverkan av lupusantikoagulans
• påverkan av vissa direkta orala antikoagulantia och parenterala trombinhämmare
• möjlig påverkan av heparin och vitamin K-antagonist beroende på metod
• påverkan av graviditet, östrogen och förändrade nivåer av andra koagulationsfaktorer
• svårtolkade resultat efter levertransplantation eller benmärgstransplantation
• risk för falsk klassificering vid sällsynta faktor V-varianter [3,22]

Laboratoriet ska informeras om antikoagulantiabehandling, graviditet och misstänkt lupusantikoagulans. Vid oväntat resultat bör laboratorieläkare kontaktas innan kliniska slutsatser dras.

Genetisk analys

Riktad genetisk analys påvisar F5 c.1601G>A och klassificerar patienten som icke-bärare, heterozygot eller homozygot. Analysen utförs vanligen med en metod baserad på polymeraskedjereaktion, PCR [1,2].

Fördelar:

• hög analytisk specificitet för den undersökta varianten
• påverkas inte av akut trombos
• påverkas inte av graviditet
• påverkas inte av antikoagulantia
• behöver normalt bara göras en gång i livet

Begränsningar:

• påvisar inte förvärvad APC-resistens
• påvisar inte sällsynta F5-varianter om analysen endast är riktad mot faktor V Leiden
• ger inte i sig en fullständig individuell riskbedömning
• kan leda till oro, överbehandling eller olämplig testning av släktingar

Om en förstagradssläkting har en dokumenterad faktor V Leiden-variant och testning bedöms motiverad är riktad genetisk analys vanligen mest ändamålsenlig. Bred sekvensering av F5 är sällan motiverad och bör reserveras för specialistbedömda fall med tydlig APC-resistens, negativ standardanalys och stark klinisk misstanke.

Val av teststrategi

flowchart TD
A["Definiera det beslut<br>provsvaret ska påverka"] --> B["Skulle ett positivt eller<br>negativt svar ändra<br>handläggningen?"]
B -->|Nej| C["Avstå från testning"]
B -->|Ja| D["Känd faktor V Leiden<br>i familjen?"]
D -->|Ja| E["Riktad genetisk analys"]
D -->|Nej| F["Behöver APC-resistens-<br>fenotypen undersökas?"]
F -->|Nej| E
F -->|Ja| G["Kontrollera läkemedel,<br>graviditet och<br>lupusantikoagulans"]
G --> H["Funktionellt<br>APC-resistenstest"]
H --> I["Avvikande eller<br>svårtolkat svar?"]
I -->|Nej| J["Ingen påvisad<br>APC-resistens"]
I -->|Ja| K["Genetisk analys och<br>laboratoriekontakt"]

Valet av analys styrs av vilket beslut provsvaret ska påverka. Funktionell analys förutsätter att störande läkemedel, graviditet och lupusantikoagulans först är kartlagda, och ett avvikande eller svårtolkat svar bekräftas genetiskt i samråd med laboratoriet [1,2,4].

Tolkning av kombinationen funktionellt och genetiskt svar

Diskrepanta resultat ska inte lösas genom att upprepa samma analys okritiskt. Kontrollera identitet, provhantering, antikoagulantia, transfusion, transplantation och vilken analysplattform som använts [3].

Tidpunkt för provtagning

Genetisk faktor V Leiden-analys kan tekniskt utföras under akut trombos och pågående antikoagulation. Det betyder inte att provet är kliniskt motiverat i det akuta skedet. Provtagning under akut vård ökar risken att ett resultat dokumenteras utan plan för tolkning och uppföljning.

Funktionella test bör om möjligt tas när störande antikoagulantia inte föreligger. Exakt uppehåll beror på preparat, njurfunktion och laboratoriemetod och ska planeras med behandlande läkare och laboratorium. Antikoagulation får aldrig avbrytas enbart för trombofilitestning om det medför kliniskt betydelsefull trombosrisk. En äldre vägledning rekommenderar att trombofiliutredning i regel skjuts upp tills minst tre månaders initial behandling har avslutats [11]. För faktor V Leiden kan genetisk analys väljas om resultatet verkligen behövs och antikoagulation inte kan pausas.

Informerat samtycke och journalföring

Patienten bör före genetisk analys informeras om att:

• ett positivt resultat innebär riskökning, inte att trombos är oundviklig
• ett negativt resultat inte utesluter ärftlig eller familjär trombosbenägenhet
• fyndet vanligen inte ändrar akut behandling
• släktingar inte automatiskt behöver testas
• resultatet kan påverka framtida rådgivning om östrogen och graviditet

Journalen ska ange analysens indikation, genotyp, om patienten haft VTE, provokationsfaktorer och vilken praktisk rekommendation resultatet medför. Ett isolerat laboratoriesvar utan klinisk kontext riskerar att misstolkas senare.

Differentialdiagnoser

Vid VTE eller avvikande APC-resistenstest ska faktor V Leiden inte bli en slutpunkt som förhindrar fortsatt etiologisk bedömning.

MTHFR-polymorfismer, PAI-1-varianter och breda kommersiella genpaneler utan validerad koppling till klinisk handläggning ska inte användas som rutinmässig trombofiliutredning [4,24].

Behandling och prevention

Akut venös tromboembolism

Akut VTE hos en patient med faktor V Leiden behandlas enligt samma principer som VTE hos andra patienter. Faktor V Leiden kräver inte högre antikoagulantiados, särskild monitorering eller rutinmässigt byte av preparat.

Direkta orala antikoagulantia föredras i många situationer framför vitamin K-antagonist, förutsatt att det inte finns kontraindikationer såsom graviditet, uttalad njursvikt eller antifosfolipidsyndrom med hög risk [13]. Faktor V Leiden i sig är inte kontraindikation mot direkta orala antikoagulantia. Observationsdata från patienter med svår ärftlig trombofili är begränsade men ger inget stöd för att faktor V Leiden generellt kräver warfarin [25].

Behandlingstid

Behandlingstiden ska baseras på indexhändelsen och balansen mellan recidiv och blödning:

• Vid VTE provocerad av en övergående stark riskfaktor är tidsbegränsad behandling vanligen tillräcklig. Heterozygot faktor V Leiden ändrar normalt inte detta.
• Vid oprovocerad proximal djup ventrombos eller lungemboli bör förlängd behandling övervägas om blödningsrisken är acceptabel. Ett negativt trombofilitest ska inte användas som skäl att avsluta behandling.
• Vid recidiverande oprovocerad VTE rekommenderas vanligen behandling utan planerat slutdatum [13].
• Vid homozygot faktor V Leiden, kombinerad trombofili eller mycket stark hereditet kan specialistbedömning vara motiverad, men även här ska hela riskprofilen bedömas.

ASH:s modellering talar för att en strategi där behandlingstid styrs av trombofilitestning kan leda till fler recidiv genom att patienter med negativt test felaktigt avslutar antikoagulation [4].

Asymtomatiska bärare

Asymtomatiska heterozygota bärare ska inte ha kontinuerlig primärprofylax. Blödningsrisken med långtidsantikoagulation överstiger normalt nyttan hos personer som aldrig haft VTE [7,11].

Vid kirurgi, trauma, sjukhusvård eller immobilisering används sedvanlig riskbedömning. Faktor V Leiden kan räknas som en bidragande riskfaktor, men profylaxens dos och duration ska följa rekommendationer för den aktuella kliniska situationen. Testning av alla patienter inför kirurgi är inte motiverad. En hälsoekonomisk systematisk översikt fann att universell trombofiliscreening inför större ortopedisk kirurgi eller före östrogenbehandling inte stöds av evidensen, och att selektiv screening utifrån tidigare VTE i egen eller familjens anamnes var mer kostnadseffektiv än universell screening i samtliga undersökta grupper [26].

Generella råd omfattar:

• undvik rökning och uttalad fysisk inaktivitet
• eftersträva hälsosam vikt
• rör aktivt på benen och undvik uttorkning vid långa resor
• mobilisera tidigt efter kirurgi och sjukdom
• följ ordinerad trombosprofylax
• berätta om koagulationsrubbningen vid sjukvårdskontakter och inför ingrepp
• sök vård vid nytillkommen ensidig bensvullnad, bröstsmärta, dyspné eller hemoptys

Råden följer svensk vägledning, som också anger att profylax ska diskuteras i samband med operation, benbrott, graviditet och långvarigt sängläge, och att fortsatt handläggning efter genomgången trombos hos en bärare ska ske vid eller i samråd med specialistklinik [9].

Rutinmässig acetylsalicylsyra rekommenderas inte för primär prevention av venös trombos vid faktor V Leiden.

Preventivmedel och menopausal hormonbehandling

Vid känd faktor V Leiden bör östrogeninnehållande kombinerade p-piller, p-plåster och vaginalring undvikas. I första hand väljs kopparspiral, levonorgestrelspiral, implantat eller gestagenbaserad metod efter individuell bedömning [18].

Vid menopausala symtom bör icke-hormonella alternativ övervägas. Om hormonbehandling bedöms nödvändig krävs individuell riskbedömning. Transdermalt östrogen förefaller medföra lägre VTE-risk än oral behandling, men faktor V Leiden och tidigare VTE motiverar specialistförankring. Svensk produktinformation kan vara mer restriktiv än internationella översikter.

Graviditet

Graviditetsplanering bör inkludera genomgång av:

• tidigare VTE och dess relation till östrogen eller graviditet
• homozygot eller heterozygot faktor V Leiden
• samtidig trombofili
• förstagradshereditet
• ålder, BMI, immobilisering, hyperemesis, flerbörd och kejsarsnitt
• behov av antepartum- respektive postpartumprofylax

Heterozygot faktor V Leiden utan tidigare VTE motiverar normalt klinisk observans, inte rutinmässig antikoagulantiaprofylax. Homozygot faktor V Leiden motiverar bedömning för profylax under graviditet och sex veckor postpartum. Tidigare oprovocerad eller hormonrelaterad VTE är i sig en stark indikation för antepartumprofylax, oberoende av faktor V Leiden-status [20].

Uppföljning och prognos

Efter ett positivt fynd bör ett strukturerat återbesök eller dokumenterad rådgivning säkerställa att patienten förstått skillnaden mellan riskfaktor och sjukdom. Informationen bör särskilt omfatta hormonbehandling, graviditet, kirurgi och symtom på VTE.

Patienter utan tidigare trombos behöver ingen regelbunden hematologisk kontroll och faktor V Leiden-analysen ska inte upprepas. Uppföljning sker vid nya kliniska risksituationer.

Patienter med långtidsantikoagulation ska regelbundet omvärderas avseende:

• blödningar och anemi
• njur- och leverfunktion
• interaktioner och följsamhet
• kvarstående recidivrisk
• patientens preferenser
• om indikationen för fortsatt behandling fortfarande överväger riskerna

Prognosen för asymtomatiska heterozygota bärare är god. Faktor V Leiden har inte visats försämra överlevnaden efter VTE eller öka risken för posttrombotiskt syndrom. Den viktigaste prognostiska åtgärden är korrekt behandling av inträffad VTE och adekvat profylax i kliniska risksituationer, inte upprepad laboratorieutredning [11].

Familjemedlemmar bör informeras om att generell screening inte rekommenderas. En negativ analys utesluter inte familjär risk eftersom andra genetiska och gemensamma miljöfaktorer kan finnas. Riktad testning kan diskuteras när en förstagradssläkting står inför ett konkret beslut som kan ändras av resultatet, särskilt vid känd homozygoti, kombinerad trombofili eller en familj med flera tidiga VTE-händelser.

Källor

1. Arachchillage DJ m.fl. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. British Journal of Haematology 2022. PMID: 35645034
2. Bahraini M m.fl. Laboratory Diagnosis of Activated Protein C Resistance and Factor V Leiden. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2024. PMID: 37429328
3. Van Cott EM m.fl. Factor V Leiden. American Journal of Hematology 2016. PMID: 26492443
4. Middeldorp S m.fl. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Advances 2023. PMID: 37195076
5. Alnor AB m.fl. Venous thromboembolism risk in adults with hereditary thrombophilia: a systematic review and meta-analysis. Annals of Hematology 2024. PMID: 39167180
6. Eppenberger D m.fl. Current Knowledge on Factor V Leiden Mutation as a Risk Factor for Recurrent Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Cardiovascular Medicine 2022. PMID: 35463779
7. Pastori D m.fl. Factor V Leiden Thrombophilia. GeneReviews 2024. PMID: 20301542
8. Herrmann FH m.fl. Prevalence of factor V Leiden mutation in various populations. Genetic Epidemiology 1997. PMID: 9271712
9. Svensson PJ, Zöller B. Utredning av trombofili. Läkemedelsboken, Läkemedelsverket 2023. https://lakemedelsboken.se/terapiomraden/blod-och-koagulation/venos-tromboembolism/utredning/utredning-av-trombofili/
10. Ho WK m.fl. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Archives of Internal Medicine 2006. PMID: 16606808
11. Stevens SM m.fl. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780744
12. Zöller B, Melander O, Svensson PJ, m.fl. Factor V Leiden paradox in a middle-aged Swedish population: A prospective study. Vascular Medicine 2018. PMID: 29320959
13. Ortel TL m.fl. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Advances 2020. PMID: 33007077
14. Qi X m.fl. Associations of coagulation factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a systematic review and meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014. PMID: 24793031
15. Mahmoodi BK m.fl. Association of Factor V Leiden With Subsequent Atherothrombotic Events: A GENIUS-CHD Study of Individual Participant Data. Circulation 2020. PMID: 32654539
16. Juul K m.fl. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses. Blood 2002. PMID: 12070000
17. Wu O m.fl. Oral contraceptives, hormone replacement therapy, thrombophilias and risk of venous thromboembolism: a systematic review. Thrombosis and Haemostasis 2005. PMID: 16113779
18. Nguyen AT m.fl. U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2024. MMWR Recommendations and Reports 2024. PMID: 39106314
19. Croles FN m.fl. Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis. BMJ 2017. PMID: 29074563
20. Bates SM m.fl. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Advances 2018. PMID: 30482767
21. Rodger MA m.fl. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Medicine 2010. PMID: 20563311
22. Moore GW m.fl. Recommendations for clinical laboratory testing of activated protein C resistance; communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2019. PMID: 31317658
23. Castaman G, Tosetto A, Ruggeri M, m.fl. Pseudohomozygosity for activated protein C resistance is a risk factor for venous thrombosis. British Journal of Haematology 1999. PMID: 10444192
24. Moore GW. Thrombophilia Screening: Not So Straightforward. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2024. PMID: 38733983
25. Zuk J m.fl. Direct oral anticoagulants in patients with severe inherited thrombophilia: a single-center cohort study. International Journal of Hematology 2021. PMID: 33040276
26. Wu O m.fl. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technology Assessment 2006. PMID: 16595080