Talassemia minor och minima: diagnostik och klinisk betydelse

Sammanfattning

Talassemia minor och minima är heterozygota eller mycket lindriga genetiska tillstånd med minskad syntes av alfa- eller beta-globinkedjor. De är vanligen asymtomatiska, kräver ingen talassemispecifik behandling och påverkar inte förväntad livslängd. Den viktigaste kliniska betydelsen är i stället att tillstånden kan förväxlas med järnbrist och att två bärare kan få barn med allvarlig talassemi. Migration har gjort talassemi relevant även i Nordeuropa, oberoende av patientens födelseland [1].

Misstänk talassemi vid bestående mikrocytos och hypokromasi, särskilt när erytrocytantalet är normalt eller högt och järnstatus inte visar järnbrist. Utredningen bör omfatta blodstatus med erytrocytindex, retikulocyter, ferritin med hänsyn till inflammation samt hemoglobinfraktionering med HPLC eller kapillärelektrofores. Typisk beta-talassemi minor ger förhöjt HbA2, oftast över laboratoriets beslutsgräns på omkring 3,5 procent, medan HbF kan vara lätt förhöjt. Normal hemoglobinfraktionering utesluter däremot inte alfa-talassemi. Alfa-talassemi minima, med en inaktiverad alfa-globingen, kan ha helt normalt blodstatus. Alfa-talassemi minor, med två inaktiverade gener, ger vanligen mikrocytos men normal hemoglobinfraktionering [2,3].

HbA2 nära beslutsgränsen måste tolkas försiktigt. Järnbrist, samtidig alfa- eller delta-talassemi, vissa lindriga HBB-varianter, megaloblastanemi, antiretroviral behandling och metodspecifika interferenser kan påverka resultatet [4,5]. Molekylärgenetisk analys är indicerad när fenotypen är oklar, när alfa-talassemi behöver bekräftas eller när resultatet har reproduktionsmedicinsk betydelse. En känd bärare bör få ett skriftligt besked, information om att järn endast ska ges vid verifierad järnbrist samt erbjudande om partnerutredning före graviditet eller tidigt under graviditeten.

Bakgrund och epidemiologi

Terminologi och avgränsning

Talassemi betecknar minskad syntes av en globinkedja, inte en strukturellt förändrad hemoglobinmolekyl. Globinkedjeobalansen avgör fenotypen. Den traditionella indelningen i major, intermedia och minor baseras på klinisk svårighetsgrad och transfusionsbehov, medan modern diagnostik i högre grad beskriver den berörda genen, genotypen och om sjukdomen är transfusionsberoende.

Begreppen talassemia minor, talassemia minima och talassemia trait används inte helt enhetligt:

• Beta-talassemi minor eller beta-talassemi trait avser vanligen heterozygoti för en sjukdomsorsakande variant i HBB.
• Beta-talassemi minima används ibland för en mycket lindrig eller tyst HBB-variant med normala eller endast marginellt avvikande erytrocytindex och HbA2.
• Alfa-talassemi minima eller tyst alfa-talassemibärarskap avser vanligen inaktivering av en av fyra alfa-globingener.
• Alfa-talassemi minor eller alfa-talassemi trait avser inaktivering av två alfa-globingener, antingen på samma kromosom eller fördelade på båda.
• HbH-sjukdom, med tre inaktiverade alfa-globingener, och kliniskt betydande beta-talassemi omfattas inte av denna artikel annat än som möjliga tillstånd hos avkomman och som differentialdiagnoser.

Benämningen bärare får inte tolkas som att tillståndet alltid saknar hematologisk fenotyp. Beta-talassemi minor och tvågens alfa-talassemi ger ofta livslång mikrocytos och ibland lätt anemi. Omvänt kan en person med talassemia minima ha normalt blodstatus och bara identifieras genom familjeutredning eller genetisk analys.

Förekomst

Talassemier är särskilt vanliga i Medelhavsområdet, Mellanöstern, Afrika, Sydasien, Sydostasien och delar av Kina. Fördelningen sammanfaller delvis med historisk malariaförekomst. Alfa-talassemivariationer beräknas förekomma hos upp till 5 procent av världens befolkning, men bärarfrekvensen varierar kraftigt mellan regioner [6].

Beta-talassemi har traditionellt betraktats som ovanlig i Nordeuropa. Migration och familjebildning mellan befolkningsgrupper har dock förändrat epidemiologin. Härkomst kan därför höja misstanken, men får inte användas som ett krav för provtagning. En person kan vara bärare efter flera generationer i Sverige och blandad härkomst är vanlig [1].

Det finns ingen enskild svensk populationssiffra som kan överföras till alla regioner eller patientgrupper. I klinisk praxis bör bestående mikrocytos, relevant familjehistoria, tidigare besked om hemoglobinopati eller en partner med hemoglobinopati väga tyngre än antaganden utifrån namn, utseende eller angivet ursprungsland.

Genetik och reproduktionsrisk

Alfa-globinkedjor kodas huvudsakligen av HBA1 och HBA2 på kromosom 16. Varje individ har normalt fyra funktionella alfa-globingener, två på vardera kromosomen. De vanligaste alfa-talassemierna orsakas av deletioner, men punktvarianter och andra icke-deletionella förändringar förekommer.

Skillnaden mellan cis och trans kan inte fastställas med vanligt blodstatus eller hemoglobinfraktionering. Den är central för reproduktionsrisken. Om båda föräldrarna har en tvågensdeletion i cis är risken vid varje graviditet 25 procent för Hb Bart-syndrom, 50 procent för alfa-talassemi minor och 25 procent för ett barn utan deletion [2].

Beta-globin kodas av HBB på kromosom 11. En variant kan helt upphäva beta-globinproduktion, beta-noll, eller minska produktionen, beta-plus. Om båda föräldrarna är heterozygota för en kliniskt relevant HBB-variant är sannolikheten vid varje graviditet 25 procent för biallelisk beta-talassemi, 50 procent för bärarskap och 25 procent för att barnet inte ärver någon av familjens varianter [3]. Fenotypen hos ett barn med två varianter beror på varianternas funktion och genetiska modifierare.

Reproduktionsrisken omfattar även kombinationer med strukturella hemoglobinvarianter. En HBB-variant för beta-talassemi hos den ena föräldern kan tillsammans med exempelvis HbE hos den andra ge beta-talassemi/HbE, vars kliniska svårighetsgrad varierar från lindrig till transfusionsberoende sjukdom [7].

Patofysiologi av betydelse för diagnostiken

Vuxet hemoglobin består huvudsakligen av HbA, två alfa- och två beta-kedjor. En mindre andel utgörs av HbA2, två alfa- och två delta-kedjor, samt HbF, två alfa- och två gamma-kedjor.

Vid beta-talassemi minskar produktionen från den ena HBB-allelen. Det uppstår ett relativt överskott av alfa-kedjor och en lindrig ineffektiv erytropoes. Benmärgen kompenserar genom ökad erytrocytproduktion. Därför är erytrocyterna små och hemoglobinfattiga, samtidigt som erytrocytantalet ofta är normalt eller högt. HbA2 stiger vanligen eftersom delta-kedjor får en relativt större betydelse i hemoglobinsyntesen. HbF kan också öka.

Vid alfa-talassemi minskar tillgången på alfa-kedjor. Eftersom alfa-kedjor ingår i både HbA, HbA2 och HbF ger lindrig alfa-talassemi vanligen ingen diagnostisk ökning av en vuxen hemoglobinfraktion. Hemoglobinfraktioneringen kan därför vara helt normal. Under fosterlivet kan överskott av gamma-kedjor bilda Hb Bart, medan överskott av beta-kedjor efter födelsen kan bilda HbH. Mängderna är dock vanligen inte påvisbara hos vuxna med en- eller tvågens alfa-talassemi [7].

Mikrocytosen beror alltså på begränsad globinsyntes och ska inte i sig betraktas som tecken på järnbrist. Samtidig järnbrist är däremot vanlig och kan både fördjupa anemin och försvåra tolkningen av HbA2.

Klinisk bild

Talassemia minima

Personer med alfa-talassemi minima är vanligen helt asymtomatiska. Hb, MCV och MCH kan vara normala eller ligga nära den nedre referensgränsen. Tillståndet upptäcks ofta vid familjeutredning, reproduktiv bärarscreening eller genetisk analys av annan anledning.

Tysta HBB-varianter kan på liknande sätt ge normalt MCV, normalt MCH och normalt eller endast marginellt förhöjt HbA2. Sådana varianter har liten betydelse för bärarens egen hälsa men kan få stor reproduktionsmedicinsk betydelse i kombination med en mer uttalad HBB-variant hos partnern. Screening enbart med erytrocytindex kan därför missa vissa bärare [4].

Talassemia minor

Alfa- och beta-talassemi minor ger oftast:

• livslång mikrocytos
• sänkt MCH
• normalt eller förhöjt erytrocytantal
• normalt Hb eller lätt anemi
• frånvaro av kliniskt relevant hemolys
• normal fysisk utveckling och normal förväntad livslängd.

Blodutstryk kan visa mikrocytos, hypokromasi, målceller och lätt anisopoikilocytos. Fynden är ospecifika och graden är betydligt lindrigare än vid talassemisjukdom.

Trötthet bör inte automatiskt tillskrivas talassemi minor. I en liten kontrollerad studie var självrapporterad uttalad trötthet lika vanlig hos personer med beta-talassemi minor som hos kontroller, medan ångest- och depressionssymtom var vanligare i bärargruppen [8]. Vid besvär som inte står i proportion till den lindriga anemin bör vanliga orsaker som järnbrist, blödning, sömnstörning, tyreoideasjukdom, infektion, inflammatorisk sjukdom och psykisk ohälsa utredas.

Följande talar emot okomplicerad talassemi minor och motiverar bredare utredning:

• måttlig eller uttalad anemi
• progredierande Hb-sänkning
• retikulocytos, ikterus eller förhöjt bilirubin
• splenomegali
• transfusionsbehov
• skelettförändringar eller tillväxtpåverkan
• tecken på järnöverskott utan annan förklaring.

Sådana fynd kan tala för HbH-sjukdom, beta-talassemi intermedia, kombinerade globingenvarianter eller en orelaterad sjukdom. HbH-sjukdom kan bland annat ge hemolytiska episoder vid infektion och på sikt järnöverskott, vilket inte är typiskt för alfa-talassemi minor [2].

Graviditet

Under graviditet kan den fysiologiska hemodilutionen göra en lindrig anemi mer uttalad. I en kohort med 1 288 gravida bärare var hematokrit lägre än hos kontroller och anemi vanligare under både första och tredje trimestern. Graviditetsinducerad hypertoni förekom hos 6,9 procent av bärarna och 4,7 procent av kontrollerna. Den relativa risken var omkring 1,7 vid beta-talassemi trait och HbE-trait [9]. En systematisk översikt bedömde samtidigt att de absoluta graviditetsriskerna hos hemoglobinopatibärare generellt är låga, men att anemi och bakteriuri kan vara vanligare [10].

I en separat kohort med alfa-talassemi minor i cis sågs ingen tydlig ökning av de flesta allvarliga obstetriska utfallen, men födelsevikten var i genomsnitt något lägre och låg födelsevikt något vanligare [11]. Resultaten kommer huvudsakligen från asiatiska populationer och kan inte utan vidare överföras till svensk mödrahälsovård.

Den viktigaste åtgärden i graviditet är att klarlägga partnerns bärarstatus tidigt. Järn ska ges på samma indikationer som till andra gravida, alltså vid verifierad eller starkt sannolik järnbrist, inte enbart på grund av lågt MCV.

Utredning och diagnostik

När ska talassemi misstänkas?

Utredning är motiverad vid:

• mikrocytos eller hypokromasi som inte förklaras av järnbrist
• kvarstående lågt MCV efter korrigerad järnbrist
• mikrocytos med normalt eller högt erytrocytantal
• familjehistoria med talassemi, annan hemoglobinopati eller oförklarad mikrocytos
• partner med talassemi eller kliniskt relevant hemoglobinvariant
• tidigare besked om hemoglobinopati utan tillgänglig dokumentation
• hemoglobinvariant eller avvikande HbA2 eller HbF påvisad av laboratoriet
• prekonceptionell eller antenatal bärarutredning.

Mikrocytos definieras hos vuxna vanligen som MCV under laboratoriets nedre referensgräns, ofta under 80 fL. MCH under cirka 27 pg är också vanligt vid talassemi, men lokala och åldersanpassade referensintervall ska användas. Hos små barn förändras MCV med åldern, och vuxengränser får inte tillämpas.

Basal provtagning

Inled med:

1. Blodstatus med Hb, MCV, MCH, erytrocytantal och RDW.
2. Retikulocytantal.
3. Ferritin.
4. CRP eller annan inflammationsbedömning när ferritin kan vara falskt normalt eller högt.
5. Vid behov transferrinmättnad, järn och transferrin.
6. Hemoglobinfraktionering med kvantifiering av HbA2 och HbF.

Blodutstryk kan ge stöd men fastställer inte diagnosen. Kreatinin, leverprover, bilirubin, LD, haptoglobin, vitamin B12 och folat väljs utifrån anemins grad och kliniska sammanhang.

Typiska mönster sammanfattas nedan. Värdena är vägledande och ska inte ersätta laboratoriets metodspecifika referensintervall.

MCV och MCH är användbara för screening men skiljer inte säkert talassemi från järnbrist och kan inte avgöra om en mikrocytos beror på alfa- eller beta-talassemi [7]. MCH är mindre känsligt än MCV för förändringar under provförvaring, men båda bör bedömas.

Diskriminationsindex

Mentzer-index beräknas som MCV dividerat med erytrocytantal i $10^{12}/L$. Ett värde under 13 brukar anges tala för talassemi och ett värde över 13 för järnbrist. Flera andra index kombinerar MCV, MCH, RDW och erytrocytantal.

Dessa index kan användas som stöd för prioritering av vidare provtagning, men de är inte diagnostiska. Prestandan varierar med ålder, population, prevalens och förekomst av samtidig järnbrist. De kan varken ersätta järnstatus och hemoglobinfraktionering eller utesluta alfa-talassemi minima.

Hemoglobinfraktionering

HPLC och kapillärelektrofores ger kvalitativ och kvantitativ information om hemoglobinfraktionerna. Metoderna kompletterar blodstatus och är förstahandsmetoder för att identifiera typisk beta-talassemi minor och vanliga strukturella hemoglobinvarianter [12].

Förhöjt HbA2 är det viktigaste laboratoriefyndet vid beta-talassemi minor. Många laboratorier använder en beslutsgräns omkring 3,5 procent, men publicerade gränser varierar mellan cirka 3,3 och 4,0 procent. Resultatet måste därför jämföras med laboratoriets egen metod och referenspopulation. Internationella rekommendationer betonar att HbA2-mätning är central för rutinmässig bärardiagnostik, men att DNA-analys krävs för att karakterisera varianten [13].

HbA2 är ett kontinuerligt mått, inte ett binärt genetiskt test. I en litteraturöversikt använde nästan hälften av studierna 3,5 procent som gräns och omkring en tredjedel 4,0 procent. En högre gräns förbättrar specificiteten men riskerar att missa bärare [4].

Normal hemoglobinfraktionering utesluter inte:

• alfa-talassemi minima eller minor
• tyst beta-talassemi
• vissa kombinationer av beta- och delta-talassemi
• beta-talassemi där HbA2 har sänkts av samtidiga faktorer
• deletioner eller regulatoriska varianter som inte ger typiskt fraktionsmönster.

Hos nyfödda uttrycks beta-globin ännu i begränsad omfattning. Beta-talassemibärarskap kan därför inte bedömas på samma sätt som hos vuxna. Alfa-globingenerna uttrycks redan fetalt, och Hb Bart kan vara en ledtråd till alfa-talassemi vid nyföddhetsscreening [7].

Gränsnära HbA2

Ett HbA2 över laboratoriets normalintervall men under den typiska bärarnivån bör betecknas gränsnära och inte rutinmässigt avfärdas. I en sammanställning av personer med gränsnära HbA2 hade 35,4 procent någon molekylär förändring. HBB-varianter påvisades hos 17 procent, alfa-talassemi hos 7,7 procent och kombinerade eller andra genetiska förklaringar hos mindre andelar [5].

Faktorer som kan sänka eller maskera HbA2 omfattar:

• järnbrist, särskilt uttalad järnbrist
• samtidig alfa-talassemi
• delta-talassemi eller delta-globinvariant
• vissa milda eller tysta HBB-varianter
• ärftlig persistens av fetalt hemoglobin.

Faktorer som kan höja HbA2 utan klassisk beta-talassemi omfattar:

• megaloblastanemi
• behandling med zidovudin eller stavudin
• vissa KLF1-varianter
• alfa-globingentriplikation
• metodspecifik sameluering med en hemoglobinvariant.

Järnbristens effekt är inte helt konsekvent mellan studier. I vissa studier har HbA2 varit lägre hos beta-talassemibärare med järnbrist, medan andra inte sett någon diagnostiskt avgörande förändring. Risken att missa en bärare är sannolikt störst vid svår järnbrist eller en samtidigt mild HBB-variant [4]. Hos patienter med både järnbrist och beta-talassemi trait förbättrades blodstatus och HbA2 förändrades efter järnbehandling i en mindre prospektiv studie [14].

Vid gränsnära HbA2 bör man:

1. Granska MCV, MCH, erytrocytantal och familjehistoria.
2. Bedöma järnstatus och vid behov behandla verifierad järnbrist.
3. Beakta vitamin B12- eller folatbrist och relevanta läkemedel.
4. Efterfråga laboratoriets metod och möjliga variantinterferenser.
5. Upprepa hemoglobinfraktionering efter korrigering av en påverkbar faktor.
6. Gå vidare till molekylärgenetisk analys om frågan kvarstår, särskilt inför graviditet.

Molekylärgenetisk diagnostik

DNA-analys behövs inte hos varje person med en okomplicerad, typisk beta-talassemi minor. Den är däremot viktig när ett exakt svar kan ändra genetisk rådgivning eller när konventionell diagnostik är inkonklusiv.

Indikationer omfattar:

• misstänkt alfa-talassemi med normal hemoglobinfraktionering
• behov av att skilja cis från trans vid tvågens alfa-talassemi
• partner med alfa-talassemi, beta-talassemi eller relevant hemoglobinvariant
• gränsnära HbA2 och kvarstående misstanke om HBB-variant
• diskrepans mellan blodstatus och hemoglobinfraktionering
• familjehistoria med HbH-sjukdom, Hb Bart-syndrom eller svår beta-talassemi
• prenatal eller preimplantatorisk genetisk diagnostik
• misstanke om ovanlig deletion, duplikation eller alfa-globingentriplikation.

Vanliga alfa-globindeletionsvarianter analyseras ofta med gap-PCR. Punktvarianter identifieras med riktad sekvensering eller panelanalys. MLPA kan påvisa större eller tidigare okända deletioner och duplikationer. För HBB används vanligen riktad variantanalys eller sekvensering, kompletterad med deletionsanalys vid behov [15]. NGS-baserade paneler kan samtidigt undersöka flera globingener och modifierargener, men kostnad, täckningsgrad och varianttolkning begränsar användningen som rutinmässigt förstahandstest [7].

För reproduktiv riskbedömning bör båda parternas laboratoriefenotyp och genetiska resultat bedömas tillsammans. Ett negativt test för en begränsad uppsättning vanliga varianter utesluter inte alla talassemialleler.

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Bestående mikrocytos,<br>familjehistoria eller<br>bärarscreening"] --> B["Blodstatus, retikulocyter,<br>ferritin och vid behov CRP"]
B -->|"Järnbrist"| C["Behandla järnbristen<br>och kontrollera blodstatus"]
B -->|"Ingen järnbrist"| D["Hemoglobinfraktionering<br>med HbA2 och HbF"]
C --> E["Kvarstående mikrocytos<br>eller reproduktionsrisk"]
E --> D
D -->|"Tydligt förhöjt HbA2"| F["Sannolik beta-talassemi minor"]
D -->|"Normal fraktionering<br>och mikrocytos"| G["Misstänk alfa-talassemi"]
D -->|"Gränsnära eller<br>inkonklusivt resultat"| H["Granska järnstatus,<br>läkemedel och interferenser"]
G --> I["Molekylärgenetisk analys<br>vid bekräftelsebehov"]
H --> I
F --> J["Dokumentera diagnosen<br>och erbjud partnerutredning"]
I --> J
J --> K["Klinisk genetisk rådgivning<br>om båda är bärare"]

Differentialdiagnoser

Järnbrist

Järnbrist är den viktigaste differentialdiagnosen och kan förekomma samtidigt med talassemi. Ferritin är förstahandsprov, men påverkas av inflammation, leversjukdom, malignitet och nyligen genomgången infektion. Ett normalt eller högt ferritin utesluter därför inte järnbrist i dessa situationer. Transferrinmättnad, CRP och kliniskt sammanhang kan behövas.

Järnbrist ger oftare stigande RDW och lägre erytrocytantal än talassemi minor. Ingen av dessa skillnader är tillräckligt säker för att fastställa diagnosen.

Anemi vid inflammation och kronisk sjukdom

Anemi vid inflammation är oftast normocytär men kan bli mikrocytär. Ferritin är normalt eller förhöjt, transferrin ofta lågt och transferrinmättnaden låg. Ett samtidigt talassemibärarskap kan göra mikrocytosen mer uttalad.

Sideroblastisk anemi och blyexponering

Sideroblastisk anemi kan vara medfödd eller förvärvad, bland annat vid myelodysplastiskt syndrom, alkoholöverkonsumtion, kopparbrist och vissa läkemedel. Järndepåerna är ofta normala eller ökade. Blyexponering kan ge mikrocytos, buksmärta, neurologiska symtom och basofil punktering. Anamnes och riktad provtagning styr utredningen.

Strukturella hemoglobinvarianter

HbE ger ofta mikrocytos och kan på vissa HPLC-system sameluera med HbA2, vilket ger skenbart högt HbA2. Kapillärelektrofores kan separera HbE och HbA2 bättre i denna situation. HbS, HbC, HbD och Hb Lepore kan också påverka tolkningen beroende på metod [4,12].

HbE-bärarskap är oftast kliniskt lindrigt, men kombinationen HbE och beta-talassemi hos ett barn kan ge betydande sjukdom. Ett avvikande fraktionsmönster ska därför identifieras så exakt som möjligt.

Delta-beta-talassemi och ärftlig persistens av HbF

Förhöjt HbF med normalt eller lågt HbA2 kan tala för delta-beta-talassemi eller ärftlig persistens av fetalt hemoglobin. Graden och fördelningen av HbF, erytrocytindex, familjeanalys och genetisk diagnostik används för att skilja tillstånden åt. Gamma-globinregleringen är komplex, och både deletioner och punktvarianter kan ge kvarstående HbF-produktion [16].

Mer uttalad talassemi

HbH-sjukdom bör övervägas vid mikrocytär anemi som är tydligare än väntat, särskilt vid retikulocytos, splenomegali, hemolys eller episoder av försämring under infektion. Beta-talassemi intermedia kan orsakas av två milda HBB-varianter eller av beta-talassemi i kombination med alfa-globingentriplikation. Triplikation ökar mängden alfa-kedjor och kan därmed förvärra kedjeobalansen vid beta-talassemi [7].

Andra kombinationstillstånd

Makrocyterande tillstånd som vitamin B12-brist, folatbrist, alkoholöverkonsumtion eller vissa läkemedel kan normalisera MCV hos en person med talassemi. Ett normalt MCV utesluter därför inte bärarskap om MCH är lågt, HbA2 är avvikande eller familjerisken är hög. Samtidig alfa- och beta-talassemi kan också ge mindre uttalad mikrocytos än isolerad beta-talassemi [4].

Behandling och klinisk handläggning

Ingen talassemispecifik behandling

Talassemia minor och minima kräver normalt:

• inga transfusioner
• ingen järnkelering
• ingen folsyrabehandling som rutin
• ingen splenektomi
• ingen aktivitetsbegränsning
• ingen särskild perioperativ behandling utöver vanlig bedömning av anemin.

Vid oväntat transfusionsbehov ska diagnosen omprövas. Okomplicerat bärarskap förklarar inte uttalad eller snabbt tilltagande anemi.

Järnbehandling

Järn ska endast ges vid verifierad järnbrist eller när den samlade kliniska bilden ger starkt stöd för järnbrist. Mikrocytos och lågt MCH är inte tillräckliga indikationer. Felaktig långtidsbehandling med järn ger ingen korrigering av den talassemiorsakade mikrocytosen och kan fördröja korrekt diagnos.

En bärare kan självklart utveckla järnbrist genom menstruationsblödning, graviditet, gastrointestinal blödning, malabsorption eller otillräckligt intag. Järnbristen ska då behandlas enligt samma principer som hos andra patienter och bakomliggande orsak utredas. Efter återställda järndepåer kvarstår vanligen den talassemiorsakade mikrocytosen.

Folat och andra tillskott

Rutinmässigt folattillskott saknar stöd vid asymtomatisk talassemi minor. Folat ges vid konstaterad brist eller annan etablerad indikation. Kosttillskott som marknadsförs mot trötthet bör inte ersätta sedvanlig utredning.

Information till patienten

Patienten bör få skriftlig information om:

• vilken typ av talassemi som påvisats eller misstänks
• att tillståndet är ärftligt och vanligen inte en sjukdom hos bäraren
• att mikrocytos kan kvarstå livet ut
• att järn inte ska tas enbart på grund av lågt MCV
• att diagnosen bör uppges vid framtida anemiutredningar och graviditeter
• att partnerutredning kan vara viktig inför graviditet
• vilka familjemedlemmar som kan ha nytta av riktad provtagning.

Använd helst genotyp eller en tydlig laboratoriebaserad benämning i journalen, exempelvis ”beta-talassemi minor, HbA2 5,1 procent” eller ”tvågens alfa-talassemi, cis-deletion verifierad”. Enbart ”thal trait” är otillräckligt för framtida riskbedömning.

Partnerutredning och genetisk rådgivning

Partnern till en känd bärare bör erbjudas blodstatus, ferritin och hemoglobinfraktionering. Vid alfa-talassemi eller inkonklusiva resultat kan molekylär analys krävas. För par med gemensam risk är genetisk bekräftelse viktig innan prenatal diagnostik planeras [15].

Bärarscreening bör vara frivillig, informerad och kopplad till begriplig rådgivning. Internationella program varierar i fråga om målgrupp, tidpunkt och graden av frivillighet. Syftet är att ge reproduktiv autonomi, inte att styra ett visst reproduktivt beslut [17,18].

Om båda parterna bär kompatibla varianter bör klinisk genetisk rådgivning erbjudas. Möjliga alternativ kan omfatta:

• naturlig konception med prenatal diagnostik
• preimplantatorisk genetisk testning efter IVF
• användning av donerade könsceller
• adoption
• naturlig konception utan genetisk fosterdiagnostik.

Vilka alternativ som är medicinskt och rättsligt tillgängliga i Sverige måste bedömas inom svensk klinisk genetik och reproduktionsmedicin. Internationell litteratur kan inte ensam användas för att ange svenska indikationer eller finansieringsregler.

Uppföljning och prognos

Prognos

Isolerad talassemia minor eller minima har mycket god prognos. Tillståndet progredierar inte till talassemi major och förkortar inte i sig livet. Bäraren utvecklar inte en andra sjukdomsorsakande allel senare i livet. En förändrad hematologisk bild ska därför tillskrivas en nytillkommen faktor tills motsatsen visats.

Järnöverskott genom ökad absorption är ett etablerat problem vid HbH-sjukdom och icke-transfusionsberoende talassemisjukdom, men är inte ett typiskt fynd vid okomplicerad minor eller minima [2,3]. Rutinmässig MR-mätning av leverjärn eller upprepad ferritinkontroll är därför inte indicerad hos en asymtomatisk bärare utan transfusioner, järnbehandling eller annan riskfaktor.

Uppföljningsbehov

Regelbundna hematologbesök behövs vanligen inte när diagnosen är säker och blodbilden är stabil. En rimlig handläggning är:

• dokumentera ett baslinje-Hb och erytrocytindex
• kontrollera blodstatus vid graviditet, kliniska symtom eller misstänkt samtidig sjukdom
• bedöma järnstatus vid tilltagande anemi eller risk för järnbrist
• återremittera eller konsultera hematolog vid oväntad fenotyp
• erbjuda genetisk rådgivning när reproduktionsfrågan blir aktuell.

Under graviditet följs Hb enligt mödrahälsovårdens rutiner, med kompletterande järnstatus vid anemi. En viss Hb-sänkning kan förväntas, men uttalad eller snabbt progredierande anemi ska inte avfärdas som bärarskap.

När diagnosen bör omprövas

Ny utredning är motiverad om:

• Hb sjunker tydligt från individens baslinje
• MCV eller MCH förändras påtagligt
• hemolysmarkörer blir patologiska
• splenomegali, ikterus eller gallstenssjukdom tillkommer
• ferritin stiger utan järnbehandling eller inflammation
• symtomutvecklingen inte motsvarar den lindriga fenotypen
• familjehistorien antyder svårare sjukdom än den registrerade diagnosen
• partnerns fynd förändrar den reproduktiva riskbedömningen.

En korrekt fastställd och dokumenterad bärardiagnos minskar onödig provtagning och olämplig järnbehandling. Dess största långsiktiga värde är ändå att den gör det möjligt att identifiera riskpar innan en graviditet är långt framskriden.

Källor

1. Kattamis A m.fl. Changing patterns in the epidemiology of β-thalassemia. European Journal of Haematology 2020. PMID: 32886826
2. Tamary H m.fl. Alpha-Thalassemia. GeneReviews 1993, uppdaterad version. PMID: 20301608
3. Langer AL. Beta-Thalassemia. GeneReviews 1993, uppdaterad version. PMID: 20301599
4. Thilakarathne S m.fl. Unresolved laboratory issues of the heterozygous state of β-thalassemia: a literature review. Haematologica 2024. PMID: 37259577
5. Colaco S, Nadkarni A. Borderline HbA2 levels: Dilemma in diagnosis of beta-thalassemia carriers. Mutation Research Reviews in Mutation Research 2021. PMID: 34893152
6. Vichinsky EP. Clinical manifestations of α-thalassemia. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2013. PMID: 23543077
7. Munkongdee T m.fl. Update in Laboratory Diagnosis of Thalassemia. Frontiers in Molecular Biosciences 2020. PMID: 32671092
8. Eren R m.fl. Beta Thalassemia Minor: Patients Are Not Tired but Depressed and Anxious. Medical Principles and Practice 2021. PMID: 32460294
9. Ruangvutilert P m.fl. Pregnancy outcomes among women affected with thalassemia traits. Archives of Gynecology and Obstetrics 2023. PMID: 35347380
10. Jans SM m.fl. Maternal and perinatal outcomes amongst haemoglobinopathy carriers: a systematic review. International Journal of Clinical Practice 2010. PMID: 20946275
11. Traisrisilp K m.fl. A retrospective comparison of pregnancy outcomes between women with alpha-thalassaemia 1 trait and normal controls. Journal of Obstetrics and Gynaecology 2017. PMID: 28599577
12. Ghosh K m.fl. Recent advances in screening and diagnosis of hemoglobinopathy. Expert Review of Hematology 2020. PMID: 31432725
13. Stephens AD m.fl. ICSH recommendations for the measurement of haemoglobin A2. International Journal of Laboratory Hematology 2012. PMID: 21974826
14. Verma S m.fl. Coexisting iron deficiency anemia and Beta thalassemia trait: effect of iron therapy on red cell parameters and hemoglobin subtypes. ISRN Hematology 2014. PMID: 25006473
15. Harteveld CL. State of the art and new developments in molecular diagnostics for hemoglobinopathies in multiethnic societies. International Journal of Laboratory Hematology 2014. PMID: 23721114
16. Amato A m.fl. Interpreting elevated fetal hemoglobin in pathology and health at the basic laboratory level: new and known γ-gene mutations associated with hereditary persistence of fetal hemoglobin. International Journal of Laboratory Hematology 2014. PMID: 23621512
17. Cousens NE m.fl. Carrier screening for beta-thalassaemia: a review of international practice. European Journal of Human Genetics 2010. PMID: 20571509
18. Delatycki MB m.fl. International perspectives on the implementation of reproductive carrier screening. Prenatal Diagnosis 2020. PMID: 31774570