Talassemia intermedia: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Talassemia intermedia är en klinisk fenotyp mellan asymtomatiskt bärarskap och transfusionsberoende talassemi. Begreppet används främst för icke transfusionsberoende beta-talassemi, NTDT, men liknande handläggningsprinciper gäller vissa patienter med HbE/beta-talassemi. Diagnosen bygger på livslång mikrocytär hemolytisk anemi, hemoglobinanalys och molekylärgenetisk verifiering. Järnbrist ska uteslutas, men järnbehandling får inte ges enbart på grund av mikrocytos. Genotypen är vägledande men avgör inte ensam transfusionsbehovet.

Patienterna behöver inte regelbundna transfusioner för överlevnad, men obehandlad ineffektiv erytropoes och kronisk anemi kan med tiden orsaka benmärgsexpansion, splenomegali, extramedullär hematopoes, osteoporos, bensår, trombos och pulmonell hypertension. Järnöverskott uppkommer även utan transfusioner genom hepcidinsuppression och ökat intestinalt järnupptag. Serumferritin underskattar ofta leverns järninnehåll, varför leverjärn bör kvantifieras med validerad MR-metod [1].

Behandlingen individualiseras efter symtom och komplikationer, inte efter ett enskilt Hb-värde. Transfusion ges vid fysiologisk stress, symtomgivande anemi eller komplikationer som kan förbättras genom suppression av ineffektiv erytropoes. Deferasirox kan användas vid leverjärn minst 5 mg Fe/g torrvikt och pausas när nivån understiger 3 mg Fe/g torrvikt. Splenektomi bör undvikas om andra alternativ finns, eftersom ingreppet ökar risken för sepsis, trombos och pulmonell hypertension. Hos vuxna med symtomgivande NTDT-associerad anemi är luspatercept ett sjukdomsmodifierande alternativ. Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation är potentiellt kurativ men motiveras endast vid betydande sjukdomsbörda och acceptabel transplantationsrisk.

Bakgrund och epidemiologi

Beta-talassemi orsakas av minskad eller upphävd syntes av beta-globinkedjor. Fenotypen sträcker sig från asymtomatiskt heterozygot bärarskap till svår transfusionsberoende sjukdom. Talassemia intermedia är inte en enskild genetisk diagnos utan en kliniskt heterogen mellanfenotyp, vanligen med senare debut och utan behov av kontinuerliga transfusioner under de första levnadsåren [2].

Modern klassifikation skiljer mellan:

• transfusionsberoende talassemi, TDT
• icke transfusionsberoende talassemi, NTDT

NTDT omfattar framför allt beta-talassemia intermedia, lindrig eller måttlig HbE/beta-talassemi och vissa former av alfa-talassemi, främst HbH-sjukdom. Denna artikel fokuserar på beta-talassemia intermedia. HbH-sjukdom har delvis annan diagnostik, naturhistoria och behandling och bör betraktas som en separat alfa-talassemisjukdom.

Globalt är talassemi särskilt vanlig i Medelhavsområdet, Mellanöstern, Nordafrika, Sydasien och Sydostasien. Migration har gjort sjukdomen kliniskt relevant även i Nordeuropa. Den uppskattade årliga incidensen av symtomgivande beta-talassemi är omkring 1 per 100 000 globalt och 1 per 10 000 inom Europeiska unionen, men variationen mellan befolkningsgrupper är stor [3]. Exakta prevalensdata för talassemia intermedia är osäkra eftersom fenotypen definieras kliniskt, kan förändras över tid och ibland felklassificeras som bärarskap eller transfusionsberoende sjukdom.

Patienter med NTDT har historiskt betraktats som lindrigt sjuka. Detta är missvisande. De slipper ofta den tidiga transfusionsbördan vid TDT, men exponeras i stället under decennier för ineffektiv erytropoes, anemi, hemolys, hyperkoagulabilitet och icke transfusionsrelaterat järnöverskott. Komplikationerna utvecklas vanligen senare än vid TDT men kan bli irreversibla [4].

Patofysiologi

Globinkedjeobalans och ineffektiv erytropoes

Vid beta-talassemi leder HBB-varianter till reducerad, beta-plus, eller upphävd, beta-noll, produktion av beta-globin. Överskottet av fria alfa-globinkedjor precipiterar i erytroblaster och erytrocyter, orsakar oxidativ membranskada och leder till både intramedullär celldöd och perifer hemolys. Resultatet blir ineffektiv erytropoes, anemi och kraftigt förhöjd erytropoetinsignalering [2].

Erytroid benmärgsexpansion kan orsaka:

• breddökning av märgrum och kortikal förtunning
• ansikts- och skallbensförändringar
• osteopeni och frakturer
• hepatosplenomegali
• extramedullär hematopoes, inklusive paraspinala massor

Fenotypens svårighetsgrad bestäms främst av obalansen mellan alfa- och icke-alfa-globinkedjor. Den modifieras av bland annat HBB-variantens restfunktion, samtidig alfa-talassemi, ökad produktion av HbF och i vissa fall extra alfa-globingener. Därför kan samma HBB-genotyp ge olika klinisk svårighetsgrad [5].

Järnöverskott utan regelbundna transfusioner

Den expanderade erytropoesen producerar bland annat erytroferron, vilket hämmar leverns hepcidinproduktion. Lågt hepcidin ökar ferroportinaktiviteten, intestinalt järnupptag och frisättning av järn från makrofager. Järn lagras företrädesvis i hepatocyter. Belastningen ökar långsamt och kan bli kliniskt betydande från ungefär tio års ålder [6].

Serumferritin är användbart för trendbedömning men underskattar ofta leverjärnet jämfört med TDT. Ett till synes måttligt ferritinvärde utesluter därför inte behandlingskrävande järnöverskott [7].

Hyperkoagulabilitet

Hemolys, oxidativ membranskada, exponering av fosfatidylserin på erytrocyter, trombocytaktivering och endotelpåverkan bidrar till ett kroniskt protrombotiskt tillstånd. Splenektomi förstärker detta genom att cirkulerande onormala erytrocyter, kärnförande erytrocyter och trombocyter inte längre avlägsnas. Riskfaktorer för klinisk trombos omfattar bland annat ålder över 35 år, tidigare splenektomi, Hb under 90 g/L, trombocytos och uttalat järnöverskott [1].

Klinisk bild

Debut och grundfenotyp

Till skillnad från obehandlad beta-talassemi major debuterar talassemia intermedia vanligen efter två års ålder. Vissa patienter diagnostiseras först som ungdomar eller vuxna. Det typiska Hb-värdet ligger ungefär mellan 70 och 100 g/L, men intervallet är inte ett diagnostiskt kriterium. Klinisk tolerans, tillväxt, fysisk kapacitet och organkomplikationer är viktigare än ett enskilt värde.

Vanliga fynd är:

• blekhet, trötthet och nedsatt fysisk uthållighet
• ikterus och indirekt hyperbilirubinemi
• splenomegali, ibland med hypersplenism
• mikrocytos och hypokromi
• retikulocytos och kärnförande erytrocyter
• tillväxtavvikelse eller försenad pubertet
• gallsten
• skelettsmärta, deformiteter eller frakturer

En patient kan vara stabil under lång tid och därefter försämras vid infektion, graviditet, operation, snabb tillväxt eller tilltagande splenomegali.

Sena komplikationer

Komplikationsmönstret skiljer sig från vältransfunderad TDT. Benmärgsexpansion, extramedullär hematopoes, trombos, pulmonell hypertension och bensår är relativt framträdande vid NTDT [4].

Paraspinal extramedullär hematopoes är särskilt viktig eftersom ryggmärgskompression kan uppstå. Extramedullära massor förekommer betydligt oftare vid NTDT än vid vältransfunderad TDT. Nytillkommen ryggsmärta, radikulopati eller neurologiskt bortfall kräver akut MR av aktuell ryggradsnivå [1].

Bensår sitter ofta kring mediala eller laterala malleolen. De orsakas sannolikt av en kombination av vävnadshypoxi, venös hypertension, kärlskada, erytrocytstelhet och hyperkoagulabilitet. I en kohort med HbE/beta-talassemi hade 22 procent dokumenterade bensår, oftast i samband med låg Hb-nivå och oregelbunden transfusionsbehandling [8].

Utredning och diagnostik

När diagnosen ska misstänkas

Misstänk talassemi vid bestående mikrocytos som inte förklaras av järnbrist, särskilt vid:

• livslång eller familjär anemi
• oproportionerligt lågt MCV i förhållande till anemins grad
• relativt högt erytrocytantal
• hemolystecken
• splenomegali
• gallsten i ung ålder
• relevant geografiskt eller familjärt ursprung
• uteblivet svar på adekvat järnbehandling

Talassemia intermedia ska också övervägas hos en person som tidigare klassificerats som beta-talassemibärare men har Hb klart lägre än förväntat, splenomegali, hemolys eller andra komplikationer.

Basal laboratorieutredning

Utredningen bör omfatta:

1. blodstatus med erytrocytantal, MCV, MCH och RDW
2. retikulocyter
3. blodutstryk
4. bilirubin, LD, haptoglobin och leverstatus
5. ferritin, transferrinmättnad och CRP
6. kreatinin och urinanalys
7. hemoglobinfraktionering med HPLC eller kapillärelektrofores
8. molekylärgenetisk analys av HBB och vid behov alfa-globingener

Blodutstryk visar vanligen uttalad mikrocytos, hypokromi, anisopoikilocytos, målceller, polykromasi, basofil punktering och ibland kärnförande erytrocyter. Efter splenektomi kan erytrocytinklusioner och högre antal kärnförande erytrocyter ses.

Hemoglobinanalys

Vid klassisk beta-talassemibärarstatus är HbA2 vanligen förhöjt, ofta över 3,5 procent. Vid talassemia intermedia varierar mönstret med genotypen. HbF kan vara tydligt förhöjt och HbA reducerat eller saknas. Vid HbE/beta-talassemi påvisas en HbE-fraktion tillsammans med varierande HbF och HbA.

Tolkningen påverkas av järnbrist, nylig transfusion, samtidig alfa-talassemi och vissa delta-globinvarianter. Prov för hemoglobinanalys och genetik bör om möjligt tas före transfusion. Efter transfusion kan donatorerytrocyter göra hemoglobinfraktioneringen missvisande under flera månader.

Molekylärgenetisk diagnostik

Diagnosen bör molekylärgenetiskt verifieras, särskilt inför prognostisk bedömning, familjeutredning, graviditet eller kurativ behandling. HBB-sekvensering identifierar de flesta punktvarianter och mindre insertioner eller deletioner. Om fenotyp och initial analys inte överensstämmer behövs kompletterande deletionsanalys och undersökning av alfa-globingenklustret.

Genetiska mekanismer bakom en intermediär fenotyp omfattar:

• homozygoti eller sammansatt heterozygoti för milda beta-plus-varianter
• kombination av en beta-noll- och en mild beta-plus-variant
• samtidig alfa-talassemi som reducerar alfa-kedjeöverskottet
• genetiska varianter som ökar HbF
• dominant beta-talassemi
• beta-talassemibärarskap tillsammans med triplikation eller kvadruplicering av alfa-globingener

Mer än 200 sjukdomsorsakande HBB-varianter har beskrivits. Genotypen måste därför tolkas tillsammans med kliniskt förlopp och laboratoriefenotyp [5].

Kartläggning efter fastställd diagnos

Efter diagnos ska sjukdomsbördan kartläggas systematiskt:

• transfusionshistorik och tidigare alloantikroppar
• längd, vikt, pubertetsutveckling och fysisk kapacitet
• lever- och mjältstorlek
• tecken på skelettdeformitet eller extramedullär hematopoes
• trombosanamnes och andra trombosrisker
• ferritintrend och leverjärn med MR
• hjärtstatus och ekokardiografi vid risk eller symtom
• bentäthetsmätning
• leverfibros och virushepatit
• endokrin funktion
• njurfunktion och proteinuri

Leverjärn uttrycks som mg Fe/g torrvikt. Validerad R2- eller R2*-MR bör användas. Ferritin kan följas var tredje månad vid järnöverskott, medan MR-intervall anpassas efter nivå och behandling, vanligen årligen och under kelering var sjätte till tolfte månad [1,6].

Diagnostiskt flöde

flowchart TD
A["Bestående mikrocytär anemi"] --> B["Blodstatus, retikulocyter,<br>hemolysprover och järnstatus"]
B -->|"Järnbrist"| C["Behandla järnbrist<br>och omvärdera"]
B -->|"Ingen järnbrist eller kvarstående mikrocytos"| D["Hb-fraktionering med<br>HPLC eller kapillärelektrofores"]
D --> E["Molekylär analys av HBB<br>och vid behov alfa-globingener"]
E --> F["Sammanväg genotyp,<br>Hb-nivå och klinisk fenotyp"]
F -->|"Inget regelbundet transfusionsbehov"| G["Klassificera som NTDT<br>och kartlägg komplikationer"]
F -->|"Regelbundet transfusionsbehov"| H["Klassificera och behandla<br>som transfusionsberoende talassemi"]

Differentialdiagnoser

Järnbrist kan samexistera med talassemi. Ett lågt ferritin ska därför behandlas, men rutinmässigt järntillskott till en mikrocytär patient med normalt eller förhöjt järnförråd är olämpligt.

Behandling

Behandlingsmål

Målen är att förbättra funktion och livskvalitet, minska ineffektiv erytropoes, förebygga benmärgsexpansion och extramedullär hematopoes, behandla järnöverskott och reducera trombotisk samt kardiopulmonell risk. Handläggningen bör ske i samråd med ett centrum med erfarenhet av hemoglobinopatier.

Behandlingsbeslut ska inte styras av Hb ensamt. Ett stabilt Hb på 75 g/L kan tolereras väl av en patient men orsaka uttalad funktionsbegränsning eller progressiva komplikationer hos en annan.

Erytrocyttransfusion

Tillfälliga transfusioner är indicerade vid:

• allvarlig infektion med försämrad anemi
• större kirurgi
• graviditet med otillräcklig maternell eller fetal utveckling
• akut aplastisk eller hemolytisk försämring
• symtomgivande anemi med otillräcklig fysiologisk kompensation

Ett tidsbegränsat eller regelbundet transfusionsprogram bör övervägas vid tillväxthämning, nedsatt skol- eller arbetsförmåga, uttalad benmärgsexpansion, progressiva skelettförändringar, symtomgivande extramedullär hematopoes, svåra bensår, pulmonell hypertension eller återkommande trombotiska komplikationer. Transfusion kan minska den endogena ineffektiva erytropoesen och därmed även splenomegali och kärnförande erytrocyter [9].

Innan första planerade transfusion ska utvidgad erytrocytfenotyp eller genotyp bestämmas. Transfusionerna bör vara leukocytreducerade och matchas minst för ABO, Rh-systemet och Kell. Mer omfattande matchning är motiverad vid känd alloimmunisering. Alloimmuniseringsrisken är särskilt betydelsefull när transfusioner inleds sent, vid graviditet och efter splenektomi.

Om patienten utvecklar varaktigt regelbundet transfusionsbehov ska sjukdomen praktiskt hanteras som TDT, inklusive transfusionsmål och intensiv övervakning av sekundärt järnöverskott.

Luspatercept

Luspatercept binder utvalda ligander inom TGF-beta-superfamiljen och förbättrar sen erytroid mognad. Det är ett alternativ för vuxna med NTDT-associerad beta-talassemi och kliniskt betydelsefull anemi, särskilt när målet är att höja Hb, minska symtom och undvika transfusion.

I BEYOND-studien inkluderades vuxna med Hb högst 100 g/L och högst fem erytrocytenheter under 24 veckor. Luspatercept gavs subkutant var tredje vecka med startdos 1,0 mg/kg och möjlighet till dosökning till 1,25 mg/kg. Vid långtidsuppföljning uppnådde 94,8 procent en genomsnittlig Hb-ökning på minst 10 g/L under någon tolveckorsperiod, jämfört med 22,4 procent i placebogruppen. Effekten kunde kvarstå i mer än fyra år [10].

Vanliga biverkningar var huvudvärk, skelettsmärta, ryggsmärta, artralgi och hypertoni. Hb och blodtryck kontrolleras före varje dos. Behandlingen pausas eller dosreduceras vid snabb eller överdriven Hb-stegring. Före start ska trombosrisk och förekomst av extramedullär hematopoes värderas. Försämrade neurologiska symtom eller tecken på växande paraspinal massa kräver omedelbar utredning.

Europeiskt godkännande omfattar vuxna med anemi associerad med NTDT-beta-talassemi. Svensk tillgänglighet, subvention och lokal indikation kan vara snävare och måste kontrolleras innan behandling inleds.

Hydroxyurea

Hydroxyurea kan öka gamma-globinproduktion och HbF och därigenom minska globinkedjeobalansen. Behandlingen har använts vid beta-talassemia intermedia, framför allt vid hög HbF-potential, extramedullär hematopoes eller behov av att reducera transfusioner. Evidensen är dock svag. En Cochraneöversikt omfattande sju små randomiserade studier fann mycket låg eller låg evidenssäkerhet och otillräckliga data om transfusionsbehov och långtidseffekt [11].

Hydroxyurea bör därför inte användas rutinmässigt framför bättre dokumenterade alternativ. Om behandling provas ska den ordineras av specialist, med regelbundna kontroller av blodstatus, lever- och njurfunktion samt tydligt definierat behandlingsmål. En Hb-ökning på minst 10 g/L inom ungefär sex månader har ofta använts som kliniskt responsmått [1]. Myelosuppression, gastrointestinala besvär, hudreaktioner och reproduktionstoxicitet måste beaktas.

Järnkelering

Järnöverskott ska bedömas även hos aldrig transfunderade patienter. Direkt mätning av leverjärn med MR är förstahandsmetod. Följande trösklar är praktiskt användbara:

Deferasirox är bäst studerat vid NTDT. I den placebokontrollerade THALASSA-studien minskade leverjärnet dosberoende. Under två års behandling var den genomsnittliga minskningen 7,14 mg Fe/g torrvikt, och 38,6 procent nådde ett leverjärn under 5 mg Fe/g torrvikt [12]. I THETIS minskade leverjärnet från i genomsnitt 15,13 till 8,46 mg Fe/g torrvikt efter ett år [13].

Doserna skiljer sig mellan dispergerbar tablett och filmdragerad tablett. Preparatbyte ska därför inte göras milligram för milligram. Tabellen anger studerade och vanliga NTDT-doser, men aktuell produktresumé ska följas.

Vid deferasiroxbehandling kontrolleras blodstatus, kreatinin, beräknad GFR, transaminaser, bilirubin och urinprotein före start. Njurfunktion och leverstatus följs tätt efter insättning och dosändring, därefter minst månadsvis enligt produktresumé och individuell risk. Vanliga biverkningar är diarré, illamående, bukbesvär, hudutslag, kreatininstegring och transaminasstegring. Behandlingen pausas vid betydande njur- eller levertoxicitet, progressiv proteinuri eller för låg järnbelastning.

Det finns mindre erfarenhet av deferipron och deferoxamin vid NTDT. De kan bli aktuella efter specialistbedömning när deferasirox inte tolereras eller är kontraindicerat, men underlaget är svagare. Deferipron medför risk för neutropeni och agranulocytos. Deferoxamin kräver vanligen långvariga subkutana infusioner och kan orsaka hörsel-, syn- och skelettbiverkningar.

Splenektomi

Splenektomi höjer ofta Hb med omkring 10 till 20 g/L och kan förbättra hypersplenism, men vinsten ska vägas mot en livslång risk för allvarlig infektion, trombos och pulmonell hypertension. Ingreppet bör begränsas till:

• symtomgivande massiv splenomegali
• återkommande mjältinfarkt eller uttalad mekanisk påverkan
• kliniskt relevant hypersplenism med cytopenier
• transfusionsbehov som inte rimligen kan hanteras på annat sätt

Splenektomi enbart för att höja Hb bör undvikas. Före ingreppet krävs vaccination mot pneumokocker, meningokocker och Haemophilus influenzae typ b samt plan för antibiotikaprofylax och akut handläggning av feber. Patienten ska informeras om att söka omedelbart vid feber.

Efter splenektomi ska trombosrisk omvärderas regelbundet. Någon universellt accepterad primärprofylax finns inte. Acetylsalicylsyra eller antikoagulation kan övervägas vid uttalad trombocytos, tidigare trombos eller flera samverkande riskfaktorer, men beslutet ska individualiseras. En systematisk översikt fann att nästan hälften av rapporterade patienter med cerebral trombos och beta-talassemi var splenektomerade [14].

Extramedullär hematopoes

Asymtomatiska massor kan följas kliniskt och med MR. Symtomgivande paraspinal sjukdom behandlas med transfusion för att undertrycka egen erytropoes, ibland i kombination med lågdos strålbehandling. Hydroxyurea kan övervägas i utvalda fall. Kirurgisk dekompression är aktuell vid akut eller progredierande neurologiskt bortfall, instabilitet eller osäker diagnos. Kortikosteroid kan användas akut vid ryggmärgskompression men ersätter inte definitiv behandling.

Bensår

Behandlingen omfattar lokal sårvård, infektionsbehandling när klinisk infektion föreligger, kompression efter kärlbedömning, benhögläge, smärtbehandling och korrigering av nutritionella brister. Venös och arteriell insufficiens samt osteomyelit ska uteslutas. Transfusion kan påskynda läkning vid uttalad anemi. Järnkelering och behandling av pulmonell hypertension eller högerhjärtsvikt optimeras. Underlaget för zink, syrgas, hydroxyurea och andra specifika behandlingar är begränsat [8].

Trombos och pulmonell hypertension

Akut venös eller arteriell trombos behandlas enligt sedvanliga riktlinjer. Vid recidiv eller kvarstående starka riskfaktorer kan förlängd antikoagulation vara motiverad. Samtidigt ska behandlingsbara sjukdomsmekanismer hanteras, särskilt svår anemi, splenektomirelaterad trombocytos och järnöverskott.

Ekokardiografiskt förhöjt systoliskt lungartärtryck är inte tillräckligt för säker diagnos av pulmonell hypertension. Patienten ska bedömas av kardiolog eller pulmonell hypertension-enhet, och högerkateterisering övervägas före specifik kärlvidgande behandling. Differentialdiagnoser omfattar kronisk lungemboli, vänstersidig hjärtsjukdom, sömnapné, lungsjukdom och högminutvolym på grund av anemi. Behandlingen riktas mot bakomliggande mekanismer och kan innefatta regelbundna transfusioner.

Skelett och endokrina komplikationer

Bentäthet bör kontrolleras från ungefär tio års ålder hos patienter med tydlig sjukdomsaktivitet och därefter med intervall utifrån fynd. Vitamin D-brist, hypogonadism, hypotyreos och andra sekundära orsaker korrigeras. Fysisk aktivitet med belastning, tillräckligt kalciumintag, rökstopp och fallprevention rekommenderas.

Farmakologisk osteoporosbehandling följer i huvudsak allmänna principer men bör handläggas tillsammans med endokrinolog. Bisfosfonater har bäst erfarenhetsunderlag. Frakturprevalensen har uppskattats till omkring 7 procent vid NTDT [15].

Graviditet

Graviditet ska planeras tillsammans med hematolog, obstetriker med specialistkompetens och vid behov klinisk genetiker. Partnern ska erbjudas hemoglobinopatiutredning. Före konception bedöms järnbelastning, lever, hjärta, endokrin funktion, trombosrisk, alloantikroppar och aktuella läkemedel [16].

Transfusionsbehovet kan öka under graviditeten. Beslutet styrs av maternella symtom, Hb-utveckling, hjärtpåverkan och fostertillväxt. Risken för alloimmunisering ska beaktas hos tidigare minimalt transfunderade patienter. Splenektomi, tidigare trombos och uttalad trombocytos stärker indikationen för trombosprofylax. Järnkelatorer, hydroxyurea och luspatercept ska hanteras enligt produktresumé och specialistrekommendation, och är i regel inte rutinbehandling under graviditet.

Kurativ behandling

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation kan bota beta-talassemi. Vid talassemia intermedia bör den främst övervägas hos barn eller unga vuxna med betydande sjukdomsbörda, progressiva komplikationer eller övergång till regelbundet transfusionsbehov, särskilt när en HLA-identisk syskondonator finns. Resultaten är bäst före irreversibel lever-, hjärt- eller endokrin skada [17].

Genterapi och genredigering har huvudsakligen utvecklats för transfusionsberoende beta-talassemi. De är inte etablerad standardbehandling för en stabil NTDT-fenotyp, där behandlingsrisken måste vägas mot en ofta långsam sjukdomsutveckling [18].

Uppföljning och prognos

Uppföljningen ska vara livslång och komplikationsstyrd. Ett praktiskt schema för en stabil vuxen är:

HbA1c är mindre tillförlitligt vid hemolys och efter transfusion. Fasteglukos eller oral glukosbelastning är därför ofta lämpligare vid misstänkt glukosrubbning. Glukosstörning är mindre vanlig och debuterar senare vid NTDT än vid TDT, men risken ökar med ålder och järnöverskott [15].

Patienter med cirros ska genomgå sedvanlig halvårsvis övervakning för hepatocellulär cancer. Även utan cirros kan långvarigt uttalat järnöverskott innebära ökad risk. Talassemirelaterad hepatocellulär cancer har blivit mer synlig när överlevnaden förbättrats [19].

Prognosen är god vid lindrig fenotyp och strukturerad uppföljning, men obehandlad kronisk anemi och järnöverskott kan förkorta överlevnaden. Ett Hb under 100 g/L har i observationsstudier kopplats till fler komplikationer, men ett generellt Hb-mål är inte fastställt. Behandlingsrespons bör bedömas med symtom, aktivitetsnivå, tillväxt, organkomplikationer, transfusionsbehov och patientrapporterad livskvalitet, inte endast laboratorievärden.

Övergång från barn- till vuxenvård är en riskperiod. Patienten bör ha en skriftlig sammanfattning med genotyp, blodgruppsfenotyp eller genotyp, alloantikroppar, transfusionshistorik, järnbelastning, tidigare komplikationer, splenektomistatus och aktuell behandlingsplan. Genetisk vägledning ska erbjudas inför familjebildning.

Källor

1. Sleiman J, Tarhini A, Bou-Fakhredin R m.fl. Non-Transfusion-Dependent Thalassemia: An Update on Complications and Management. International Journal of Molecular Sciences 2018. PMID: 29316681
2. Karimi M, Cohan N, De Sanctis V m.fl. Guidelines for diagnosis and management of Beta-thalassemia intermedia. Pediatric Hematology and Oncology 2014. PMID: 25247665
3. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010. PMID: 20492708
4. Vichinsky E. Non-transfusion-dependent thalassemia and thalassemia intermedia: epidemiology, complications, and management. Current Medical Research and Opinion 2016. PMID: 26479125
5. Cao A, Galanello R. Beta-thalassemia. Genetics in Medicine 2010. PMID: 20098328
6. Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC m.fl. Iron overload in non-transfusion-dependent thalassemia: a clinical perspective. Blood Reviews 2012. PMID: 22631036
7. Lee YC, Yen CT, Lee YL m.fl. Thalassemia Intermedia: Chelator or Not? International Journal of Molecular Sciences 2022. PMID: 36077584
8. Mehta V, Kirubarajan A, Sabouhanian A m.fl. Leg Ulcers: A Report in Patients with Hemoglobin E Beta Thalassemia and Review of the Literature in Severe Beta Thalassemia. Acta Haematologica 2022. PMID: 34753145
9. Taher AT, Musallam KM, Karimi M m.fl. Contemporary approaches to treatment of beta-thalassemia intermedia. Blood Reviews 2012. PMID: 22631038
10. Taher AT, Viprakasit V, Kattamis A m.fl. Efficacy and safety of luspatercept in non-transfusion-dependent beta-thalassemia: long-term results from the BEYOND study. Blood Advances 2025. PMID: 40875596
11. Foong WC, Loh CK, Ho JJ m.fl. Foetal haemoglobin inducers for reducing blood transfusion in non-transfusion-dependent beta-thalassaemias. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 36637054
12. Taher AT, Porter JB, Viprakasit V m.fl. Deferasirox effectively reduces iron overload in non-transfusion-dependent thalassemia patients: 1-year extension results from the THALASSA study. Annals of Hematology 2013. PMID: 23775581
13. Taher AT, Cappellini MD, Aydinok Y m.fl. Optimising iron chelation therapy with deferasirox for non-transfusion-dependent thalassaemia patients: 1-year results from the THETIS study. Blood Cells, Molecules and Diseases 2016. PMID: 26852651
14. Haghpanah S, Karimi M. Cerebral thrombosis in patients with beta-thalassemia: a systematic review. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2012. PMID: 22322139
15. Tzoulis P, Yavropoulou MP, Banchev A m.fl. Recent advancements in glucose dysregulation and pharmacological management of osteoporosis in transfusion-dependent thalassemia: an update of ICET-A. Acta Biomedica 2023. PMID: 37326257
16. Shah FT, Nicolle S, Garg M m.fl. Guideline for the management of conception and pregnancy in thalassaemia syndromes: A British Society for Haematology Guideline. British Journal of Haematology 2024. PMID: 38715390
17. Yesilipek MA. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Hemoglobinopathies. Hemoglobin 2020. PMID: 33050763
18. Porter J. Beyond transfusion therapy: new therapies in thalassemia including drugs, alternate donor transplant, and gene therapy. Hematology American Society of Hematology Education Program 2018. PMID: 30504333
19. Lin PC, Hsu WY, Lee PY m.fl. Insights into Hepatocellular Carcinoma in Patients with Thalassemia: From Pathophysiology to Novel Therapies. International Journal of Molecular Sciences 2023. PMID: 37628834