Anemi: järnbrist, vitaminbrist, inflammation och hemolys

Sammanfattning

Anemi innebär att hemoglobinkoncentrationen ligger under laboratoriets referensgräns för patientens ålder, kön och fysiologiska situation. Anemi är inte en slutdiagnos utan ett fynd som kräver etiologisk bedömning. Utredningen styrs främst av anamnes, blodstatus med erytrocytindex, retikulocyter, blodutstryk, järnstatus, inflammationsmarkörer, njurfunktion samt riktade analyser för vitaminbrist och hemolys.

De vanligaste mekanismerna är:

• järnbrist på grund av blodförlust, ökat behov, otillräckligt intag eller malabsorption
• vitamin B12 eller folatbrist med störd DNA syntes
• inflammation med hepcidinmedierad järnretention och hämmad erytropoes
• njursvikt med relativ erytropoetinbrist och funktionell järnbrist
• hemolys med förkortad erytrocytöverlevnad
• benmärgssjukdom, läkemedel eller annan nedsatt erytrocytproduktion

Järnbrist ska både behandlas och förklaras. Hos män och postmenopausala kvinnor med ny järnbristanemi behöver gastrointestinal blodförlust, inklusive malignitet, vanligen uteslutas. Celiaki förekommer hos ungefär 3 till 5 procent av patienter som utreds för järnbristanemi [1].

Ferritin är det mest användbara enskilda provet för järnbrist. Ferritin under 15 µg/L talar starkt för uttömda järndepåer, medan ett värde under 30 µg/L vanligen innebär låga järndepåer. Normalt eller förhöjt ferritin utesluter inte järnbrist vid inflammation. Transferrinmättnad under 20 procent stödjer järnbegränsad erytropoes [1,2].

Vitamin B12 brist kan orsaka neurologisk sjukdom utan samtidig anemi eller makrocytos. Vid stark klinisk misstanke, särskilt vid neurologiska symtom, ska behandling inte fördröjas av gränsvärden eller väntan på kompletterande provsvar.

Hemolys misstänks vid retikulocytos, förhöjt laktatdehydrogenas, indirekt hyperbilirubinemi och lågt haptoglobin. Direkt antiglobulintest används för att identifiera immunmedierad hemolys. Svår eller snabbt progredierande anemi, pågående blödning, uttalad hemolys, pancytopeni, schistocyter eller neurologiska och kardiopulmonella symtom motiverar akut bedömning.

Bakgrund och epidemiologi

Anemi är vanligt i hela världen och järnbrist är den vanligaste behandlingsbara orsaken. Järnbrist kan föreligga innan hemoglobinet sjunker och kan då ge trötthet, nedsatt fysisk prestationsförmåga och rastlösa ben trots normalt blodstatus. Barn, menstruerande personer, gravida, äldre och patienter med kronisk inflammatorisk sjukdom, njursjukdom eller gastrointestinal sjukdom är särskilda riskgrupper [3].

Anemi hos äldre är ofta multifaktoriell. Vanliga komponenter är järnbrist, inflammation, kronisk njursjukdom, vitaminbrist och klonal eller annan benmärgssjukdom. Även mild anemi är hos äldre associerad med sämre fysisk funktion, kognition och livskvalitet. Anemi ska därför inte avfärdas som en normal del av åldrandet [4].

Normal erytropoes

Erytrocyter bildas i benmärgen under stimulering av erytropoetin, som huvudsakligen produceras i njurarna som svar på vävnadshypoxi. För en normal erytropoes krävs bland annat:

• fungerande benmärg
• tillräcklig erytropoetinstimulering
• tillgängligt järn för hemoglobinsyntes
• vitamin B12 och folat för DNA syntes
• tillräcklig överlevnad av cirkulerande erytrocyter

Retikulocytantalet avspeglar benmärgens aktuella erytrocytproduktion. Ett adekvat förhöjt retikulocytantal vid anemi talar för blodförlust eller hemolys. Ett lågt eller otillräckligt förhöjt värde talar för produktionssvikt, exempelvis vid järnbrist, inflammation, njursvikt, vitaminbrist eller benmärgssjukdom.

Järnomsättning och hepcidin

Kroppens järn återvinns huvudsakligen från åldrande erytrocyter. Endast en mindre mängd absorberas dagligen från tarmen. Järn exporteras från enterocyter och makrofager genom ferroportin. Hepcidin, som bildas i levern, binder till ferroportin och leder till att transportören internaliseras och bryts ned.

Vid inflammation stimulerar bland annat interleukin 6 hepcidinproduktionen. Resultatet blir:

• minskat upptag av järn från tarmen
• kvarhållande av järn i makrofager
• låg järnkoncentration och låg transferrinmättnad i plasma
• otillräckligt tillgängligt järn för erytropoes trots bevarade eller ökade depåer

Inflammatoriska cytokiner hämmar dessutom erytroida progenitorceller, minskar benmärgens känslighet för erytropoetin och förkortar erytrocyternas överlevnad. Inflammationsanemi är därför vanligen normocytär men kan bli lätt mikrocytär [5].

Vitamin B12 och folat

Vitamin B12 absorberas i terminala ileum efter bindning till intrinsic factor, som produceras av parietalceller i ventrikeln. Brist kan uppstå vid autoimmun gastrit, gastrektomi, bariatrisk kirurgi, ileumsjukdom eller ileumresektion, långvarigt otillräckligt intag och vissa läkemedel. Lustgas kan inaktivera vitamin B12 och orsaka allvarliga neurologiska symtom trots normal serumkoncentration.

Vitamin B12 och folat behövs för normal DNA syntes. Brist ger ineffektiv erytropoes, makrocytos och megaloblastiska förändringar. Makrocytos kan dock saknas om samtidig järnbrist eller talassemi föreligger. Andra orsaker till makrocytos är alkohol, leversjukdom, hypotyreos, retikulocytos, läkemedel och myelodysplastiskt syndrom [6].

Hemolys

Hemolys kan vara intravaskulär eller extravaskulär. Vid intravaskulär hemolys förstörs erytrocyter i cirkulationen, vilket kan ge hemoglobinemi, hemoglobinuri, kraftigt sänkt haptoglobin och uttalad stegring av laktatdehydrogenas. Extravaskulär hemolys sker framför allt i mjälte och lever och ger ofta ikterus och splenomegali.

Hemolytiska anemier kan vara:

• immunmedierade, exempelvis varm autoimmun hemolytisk anemi
• komplementmedierade, exempelvis köldagglutininsjukdom
• mekaniska, exempelvis vid mikroangiopati eller mekanisk hjärtklaff
• medfödda, exempelvis hereditär sfärocytos, enzymdefekt eller hemoglobinopati
• infektiösa eller toxiska
• sekundära till läkemedel
• orsakade av paroxysmal nattlig hemoglobinuri

Klinisk bild

Symtomen avgörs inte enbart av hemoglobinnivån. Sänkningshastighet, ålder, samsjuklighet och förmågan till kardiopulmonell kompensation är minst lika viktiga.

Allmänna symtom vid anemi

Vanliga symtom är:

• trötthet och nedsatt uthållighet
• ansträngningsdyspné
• hjärtklappning
• yrsel eller presynkope
• huvudvärk
• koncentrationssvårigheter
• frusenhet
• nedsatt fysisk prestationsförmåga

Vid svår eller snabbt utvecklad anemi kan patienten få vilodyspné, takykardi, hypotension, angina, hjärtsvikt, synkope eller medvetandepåverkan. Patienter med långsamt utvecklad anemi kan vara förvånansvärt symtomfattiga även vid lågt hemoglobin.

Tecken som talar för järnbrist

Mer specifika manifestationer är:

• pagofagi, ett tvångsmässigt sug efter is
• annan pica
• rastlösa ben
• glossit
• munvinkelragader
• sköra eller skedformade naglar
• håravfall
• dysfagi vid sällsynt slemhinnepåverkan

Anamnesen ska efterfråga menstruationsblödning, gastrointestinala symtom, blod i avföring, melena, hematuri, näsblödning, blodgivning, kost, graviditet, kirurgi och användning av exempelvis icke steroida antiinflammatoriska läkemedel.

Tecken vid vitamin B12 brist

Vitamin B12 brist kan ge:

• parestesier och nedsatt vibrationssinne
• sensorisk ataxi och gångsvårigheter
• muskelsvaghet
• kognitiv påverkan
• depression, irritabilitet eller psykos
• glossit
• autonoma symtom

Neurologiska symtom kan förekomma utan anemi eller makrocytos. Fördröjd behandling ökar risken för bestående nervskada [7,8].

Folatbrist ger vanligen hematologiska och slemhinnerelaterade symtom men inte den typiska neurologiska sjukdom som ses vid vitamin B12 brist.

Tecken vid inflammation och njursjukdom

Inflammationsanemin utvecklas vanligen gradvis. Symtombilden domineras ofta av grundsjukdomen, exempelvis infektion, reumatisk sjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, cancer eller hjärtsvikt. Kronisk njursjukdom ger ofta normocytär anemi med otillräcklig retikulocytrespons.

Tecken vid hemolys

Hemolys kan ge:

• ikterus
• mörk urin
• splenomegali
• ryggsmärta eller buksmärta
• feber och allmänpåverkan
• snabbt fallande hemoglobin
• trombos

Köldagglutininsjukdom kan dessutom ge akrocyanos, Raynaudliknande besvär och försämring vid kyla. Varm autoimmun hemolytisk anemi kan debutera akut och livshotande. Autoimmun hemolys kan vara primär eller sekundär till autoimmun sjukdom, infektion, lymfoproliferativ sjukdom, immunbrist, transplantation eller läkemedel [9,10].

Differentialdiagnoser

MCV ger en användbar första indelning, men blandformer är vanliga. Ett normalt MCV utesluter varken järnbrist, vitaminbrist eller hemolys.

Järnbrist eller talassemi

Talassemibärarskap ger ofta uttalad mikrocytos i förhållande till graden av anemi, relativt högt erytrocytantal och normala järndepåer. Matematiska diskriminationsindex kan användas som stöd men är inte tillräckligt säkra för definitiv diagnos. Vid mikrocytos och normalt järnstatus bör hemoglobinanalys övervägas [11].

Vitaminbrist eller annan makrocytos

Makroovalocyter och hypersegmenterade neutrofiler talar för megaloblastisk anemi. Rundade makrocyter och målceller ses oftare vid leversjukdom. Dysplastiska neutrofiler, avvikande trombocyter, samtidig leukopeni eller trombocytopeni och uteblivet svar på vitaminbehandling väcker misstanke om myelodysplastiskt syndrom [6].

Inflammation eller absolut järnbrist

Inflammation och järnbrist förekommer ofta samtidigt. Typisk inflammationsanemi kännetecknas av låg serumjärnkoncentration, låg transferrinmättnad och normalt eller högt ferritin. Ferritin mellan 30 och 100 µg/L vid samtidig inflammation kan vara förenligt med kombinerad absolut och funktionell järnbrist. Löslig transferrinreceptor och kvoten mellan löslig transferrinreceptor och logaritmerat ferritin kan vara till hjälp där analyserna finns tillgängliga [12].

Hemolys eller blodförlust

Både hemolys och akut blodförlust kan ge retikulocytos. Indirekt hyperbilirubinemi, förhöjt laktatdehydrogenas och lågt haptoglobin talar för hemolys. Blödning ska ändå övervägas, särskilt om hemolysmarkörerna är svårtolkade på grund av leverpåverkan, inflammation eller samtidig vävnadsskada.

Benmärgssjukdom

Misstänk benmärgssjukdom vid:

• anemi tillsammans med leukopeni eller trombocytopeni
• omogna eller dysplastiska celler i blodutstryk
• mycket låga retikulocyter
• makrocytos utan identifierad vitaminbrist
• konstitutionella symtom, lymfadenopati eller splenomegali
• kvarstående oförklarad anemi
• uteblivet svar på adekvat behandling

Hematologisk bedömning och benmärgsundersökning kan då behövas.

Utredning

Bedöm först om tillståndet är akut

Akut handläggning krävs vid:

• cirkulatorisk instabilitet eller pågående större blödning
• bröstsmärta, synkope, vilodyspné eller hjärtsvikt
• snabbt sjunkande hemoglobin
• svår hemolys med allmänpåverkan
• schistocyter tillsammans med trombocytopeni eller organpåverkan
• pancytopeni eller misstänkt akut leukemi
• uttalade neurologiska symtom vid misstänkt vitamin B12 brist

Ett enskilt hemoglobinvärde ska alltid tolkas tillsammans med symtom, vitalparametrar, förlopp och samsjuklighet.

Anamnes

Efterfråga särskilt:

• debut och tidsförlopp
• menstruationsmängd och mellanblödningar
• melena, hematochezi, hematemes och hematuri
• kost, alkohol och pica
• graviditet och amning
• blodgivning
• gastrointestinal kirurgi eller bariatrisk kirurgi
• diarré, viktnedgång och annan misstanke om malabsorption
• njursjukdom, autoimmun sjukdom, infektion, cancer och hjärtsvikt
• hereditet för anemi, gallsten, splenektomi eller hemoglobinopati
• läkemedel och kosttillskott
• lustgasanvändning
• feber, nattsvettningar och viktnedgång
• tidigare blodstatus och tidigare behandlingssvar

Läkemedel kan bidra genom blödning, hemolys, benmärgshämning, folatantagonism eller försämrat upptag av järn och vitamin B12.

Status

Bedöm:

• blekhet, ikterus och petekier
• puls, blodtryck, saturation och tecken på hjärtsvikt
• munhåla, tunga, munvinklar och naglar
• neurologiskt status med reflexer, sensibilitet, vibration och gång
• bukstatus inklusive lever och mjälte
• lymfkörtlar
• tecken på blödning
• hudförändringar vid autoimmun eller kronisk inflammatorisk sjukdom

Basala laboratorieprover

En lämplig initial provtagning omfattar vanligen:

• blodstatus med MCV, MCH och RDW
• retikulocyter
• ferritin
• transferrin eller total järnbindande kapacitet och transferrinmättnad
• CRP, ibland SR
• kreatinin och beräknad glomerulär filtrationshastighet
• leverstatus
• vitamin B12 och folat
• TSH vid makrocytos eller klinisk misstanke
• blodutstryk när orsaken inte är uppenbar

Serumjärn varierar under dygnet och påverkas av kost och inflammation. Det ska inte ensamt användas för att diagnostisera järnbrist.

Retikulocytrespons

Retikulocytantalet måste tolkas i relation till anemins grad. En liten procentuell ökning kan vara otillräcklig vid svår anemi.

• Höga retikulocyter talar för hemolys, blödning eller återhämtning efter behandling.
• Låga eller olämpligt normala retikulocyter talar för nedsatt produktion.
• Retikulocytopeni vid hemolys är ett varningstecken och kan bero på benmärgspåverkan, infektion, samtidig brist eller antikroppar mot erytroida förstadier.

Utredning av järnbrist

Ferritin är förstahandsprov. Vid ferritin under 30 µg/L är järnbrist sannolik, och specificiteten är hög. I en systematisk diagnostisk översikt gav gränsen 30 µg/L en sammanvägd sensitivitet på 79 procent och specificitet på 98 procent hos vårdsökande vuxna, men evidenssäkerheten var låg och resultaten varierade mellan populationer [2].

Vid inflammation ska även transferrinmättnad, CRP och klinisk kontext vägas in. Ferritin kan vara falskt normalt eller högt. Följande stödjer järnbegränsad erytropoes:

• transferrinmättnad under 20 procent
• lågt retikulocythemoglobin
• hög andel hypokroma erytrocyter
• förhöjd löslig transferrinreceptor
• tydlig hemoglobinökning efter järnbehandling

En hemoglobinökning på minst 10 g/L inom cirka två veckor efter insatt järnbehandling talar starkt för absolut järnbrist, förutsatt att behandlingen tagits och att blödningen inte fortsatt i stor omfattning [1].

Sök orsaken till järnbrist

Vanliga orsaker är:

• riklig menstruation
• gastrointestinal blodförlust
• graviditet
• täta blodgivningar
• lågt järnintag
• celiaki
• inflammatorisk tarmsjukdom
• atrofisk gastrit
• gastrektomi eller bariatrisk kirurgi
• annan tunntarmssjukdom
• läkemedelsrelaterad blödning
• urinvägsblödning

Hos män och postmenopausala kvinnor med ny järnbristanemi rekommenderas vanligen både gastroskopi och koloskopi om inte en tillräcklig alternativ förklaring finns. Datortomografisk kolonografi kan vara ett alternativ när koloskopi är olämplig. Om undersökningarna är normala men anemin återkommer eller inte svarar på behandling kan tunntarmen behöva undersökas, i första hand med kapselendoskopi [1].

Celiakiserologi bör ingå vid oförklarad järnbristanemi. Urinprov bör tas för att identifiera hematuri. Menstruation är en vanlig förklaring hos yngre kvinnor, men svår, återkommande eller oproportionerlig järnbrist kräver bredare utredning.

Utredning av vitamin B12 brist

Serum vitamin B12 eller aktivt vitamin B12 används som första prov. Någon perfekt enskild markör finns inte. Laboratoriernas metoder och referensintervall varierar, varför lokala beslutsgränser ska användas [8].

Vid gränsvärde och kvarstående klinisk misstanke kan metylmalonat och homocystein användas:

• metylmalonat är förhöjt vid vitamin B12 brist men kan också stiga vid njursvikt
• homocystein stiger vid både vitamin B12 och folatbrist och påverkas även av njurfunktion och andra vitaminbrister
• vid misstänkt lustgasorsakad funktionell vitamin B12 brist är homocystein särskilt användbart eftersom serum vitamin B12 kan vara normalt [8]

Vid konstaterad brist ska orsaken bedömas. Överväg:

• kostrelaterad brist
• autoimmun gastrit och perniciös anemi
• gastrointestinal kirurgi
• ileumsjukdom eller ileumresektion
• metformin eller långvarig syrasekretionshämning
• bakteriell överväxt
• lustgas

Vid misstänkt autoimmun gastrit kan antikroppar mot intrinsic factor och parietalceller analyseras. Negativa antikroppar utesluter inte diagnosen. Perniciös anemi är en sen manifestation av autoimmun gastrit och är associerad med ökad risk för ventrikelneoplasi. Ny diagnos kan därför motivera gastroskopi med riktade biopsier [13].

Utredning av folatbrist

Folatbrist ska övervägas vid makrocytos, undernäring, hög alkoholkonsumtion, malabsorption, graviditet och behandling med folatantagonister. Utred samtidigt vitamin B12 eftersom folatbehandling kan förbättra blodbilden utan att behandla den neurologiska skadan vid samtidig vitamin B12 brist.

Utredning av hemolys

Beställ:

• retikulocyter
• laktatdehydrogenas
• bilirubin med fraktionering
• haptoglobin
• blodutstryk
• direkt antiglobulintest
• kreatinin och urinprov

Blodutstryk kan visa sfärocyter, schistocyter, sickleceller, bitceller, Heinz kroppar eller parasiter. Schistocyter tillsammans med trombocytopeni och organpåverkan kräver akut bedömning för trombotisk mikroangiopati.

Direkt antiglobulintest är centralt vid misstänkt autoimmun hemolytisk anemi. Ett positivt test visar att immunglobulin eller komplement finns bundet till erytrocyterna, men måste tolkas tillsammans med belägg för faktisk hemolys. Testet kan vara positivt utan hemolys och negativt vid en mindre andel fall av autoimmun hemolys [9,10].

Vid misstanke om paroxysmal nattlig hemoglobinuri utförs flödescytometri av granulocyter och monocyter för att identifiera brist på glykosylfosfatidylinositolbundna proteiner. Sjukdomen ska övervägas vid oförklarad intravaskulär hemolys, trombos på ovanlig plats eller benmärgssvikt [14,15].

Diagnostiska kriterier

Anemi

Anemi definieras i första hand som hemoglobin under laboratoriets nedre referensgräns. Ofta använda gränser hos vuxna är:

Lokala och graviditetsanpassade referensintervall ska användas. Plasmavolym påverkar hemoglobinkoncentrationen. Dehydrering kan maskera anemi och vätsketillförsel kan ge en skenbar sänkning.

Järnbrist och järnbristanemi

Absolut järnbrist är mycket sannolik vid:

• ferritin under 15 µg/L, vilket talar för uttömda depåer
• ferritin under 30 µg/L, vilket vanligen talar för låga depåer

Vid anemi och inflammation kan järnbrist föreligga vid betydligt högre ferritin. Ferritin under 45 µg/L har föreslagits som en praktisk diagnostisk gräns i gastrointestinal utredning, medan ferritin upp till 100 µg/L kan vara förenligt med järnbrist vid aktiv inflammation. Transferrinmättnad under 20 procent stödjer järnrestriktion [1,12].

Järnbristanemi innebär både anemi och belägg för absolut järnbrist eller ett tydligt hematologiskt svar på järnbehandling.

Inflammationsanemi

Diagnosen är klinisk och bygger på:

• känd inflammatorisk, infektiös eller malign grundsjukdom
• anemi med otillräcklig retikulocytrespons
• låg serumjärnkoncentration och låg transferrinmättnad
• normalt eller förhöjt ferritin
• frånvaro av annan dominerande orsak

Samtidig absolut järnbrist är vanlig och ska aktivt övervägas. Inflammationsanemi är en uteslutningsdiagnos, inte en förklaring som får avsluta utredningen utan stöd [5].

Vitamin B12 brist

Diagnosen baseras på en kombination av klinik och laboratoriefynd:

• lågt serum vitamin B12 eller aktivt vitamin B12
• vid osäkert gränsvärde, förhöjt metylmalonat eller homocystein
• kompatibel klinik, exempelvis neuropati eller megaloblastisk anemi
• hematologiskt eller biokemiskt behandlingssvar

Makrocytos krävs inte för diagnos.

Hemolytisk anemi

Hemolytisk anemi föreligger när anemi kombineras med tecken på ökad erytrocytnedbrytning, vanligen:

• retikulocytos
• förhöjt indirekt bilirubin
• förhöjt laktatdehydrogenas
• sänkt haptoglobin

Autoimmun hemolytisk anemi kräver dessutom stöd för immunmedierad destruktion, vanligen positivt direkt antiglobulintest, efter att alternativa orsaker bedömts.

Behandling

Behandla grundorsaken samtidigt som bristen eller anemin korrigeras. Behandling får inte ersätta nödvändig utredning.

Järnbristanemi

Peroralt järn

Förstahandsbehandling vid okomplicerad järnbristanemi är vanligen en tablett järnsulfat, järnfumarat eller järnglukonat en gång dagligen. Upptaget försämras av föda, kalcium, te, kaffe och vissa läkemedel, men vid gastrointestinala biverkningar kan intag tillsammans med mat vara en rimlig kompromiss.

Vanliga biverkningar är:

• illamående
• buksmärta
• förstoppning
• diarré
• mörk avföring

Vid intolerans kan dosen minskas eller ges varannan dag. En systematisk översikt fann ingen betydelsefull skillnad i hemoglobinökning mellan daglig dosering och varannandagsdosering, medan illamående, metallsmak och förändrade avföringsvanor var mindre vanliga vid varannandagsbehandling [16].

Hos menstruerande kvinnor minskar dagligt järn risken för anemi och järnbrist och förbättrar hemoglobin och fysisk prestationsförmåga, men gastrointestinala biverkningar är vanligare än med placebo eller ingen behandling [17].

Kontrollera behandlingssvar inom två till fyra veckor. En tydlig hemoglobinökning förväntas om diagnosen är korrekt, läkemedlet tas och blödningen inte överstiger nybildningen. Fortsätt vanligen ungefär tre månader efter normaliserat hemoglobin för att fylla depåerna [1].

Uteblivet svar kan bero på:

• bristande följsamhet
• fortsatt blödning
• fel diagnos
• malabsorption
• inflammation och högt hepcidin
• samtidig vitaminbrist
• benmärgssjukdom

Intravenöst järn

Intravenöst järn övervägs vid:

• intolerans mot peroralt järn
• otillräckligt svar trots korrekt behandling
• malabsorption
• aktiv inflammatorisk tarmsjukdom
• avancerad kronisk njursjukdom
• stort järnunderskott där snabb korrigering behövs
• fortsatt blodförlust
• behov av snabb optimering inför vissa operationer

Vid inflammatorisk tarmsjukdom ger intravenöst järn sannolikt något fler behandlingssvar än peroralt järn. I en Cochraneöversikt var relativ risk för svar 1,17 och antalet som behövde behandlas intravenöst för ett ytterligare svar var 11, men evidenssäkerheten var låg [18].

Moderna intravenösa järnpreparat ger sällan allvarlig överkänslighet men ska administreras där reaktioner kan behandlas. Extravasering kan ge långvarig hudmissfärgning.

Järnkarboxymaltos är särskilt associerat med hypofosfatemi. I en metaanalys var incidensen 47 procent efter järnkarboxymaltos jämfört med 4 procent efter järnderisomaltos. Risken var högre vid uttalad järnbrist och normal njurfunktion, och hypofosfatemin kvarstod hos vissa patienter i flera månader [19]. Kontrollera fosfat vid upprepade eller höga doser, riskfaktorer eller symtom som nytillkommen svaghet, skelettsmärta eller kvarstående trötthet.

Vitamin B12 brist

Behandla omedelbart vid neurologiska symtom, megaloblastisk anemi eller stark klinisk misstanke om snabbt progredierande brist. Prov för etiologisk diagnostik tas om möjligt före behandling, men behandlingen ska inte fördröjas i allvarliga fall [8].

Parenteral behandling föredras initialt vid:

• neurologiska symtom
• svår anemi
• misstänkt uttalad malabsorption
• bristande följsamhet till tabletter
• behov av snabbt och säkert substitutionssvar

Högdos peroral vitamin B12 kan användas hos många patienter, även när upptaget via intrinsic factor är nedsatt, eftersom en mindre andel absorberas passivt. I tre mindre randomiserade studier gav 1 000 µg peroralt dagligen liknande normalisering av serum vitamin B12 som intramuskulär behandling. Evidensen för kliniska symtom och långtidseffekt var dock låg [20].

Vid irreversibel orsak, exempelvis autoimmun gastrit med perniciös anemi, gastrektomi eller omfattande terminal ileumresektion, krävs vanligen livslång substitution.

Följ klinik, blodstatus och vid behov metaboliska markörer. Neurologiska symtom förbättras ofta långsammare än blodbilden och kan bli bestående om behandlingen satts in sent.

Folatbrist

Ge folsyrasubstitution efter att samtidig vitamin B12 brist har uteslutits eller börjat behandlas. Åtgärda samtidigt kostbrist, alkoholöverkonsumtion, malabsorption eller läkemedelsorsak. Isolerad folatbehandling kan normalisera anemin vid kombinerad brist men lämna vitamin B12 relaterad neurologisk skada obehandlad.

Inflammationsanemi

Den viktigaste behandlingen är kontroll av grundsjukdomen. Utred och behandla samtidig absolut järnbrist. Peroralt järn fungerar sämre när hepcidin är högt, och intravenöst järn kan därför vara aktuellt i vissa situationer.

Erytropoesstimulerande läkemedel används främst vid utvalda patienter med kronisk njursjukdom, cytostatikarelaterad anemi och vissa benmärgssjukdomar. Behandlingen kräver specialistbedömning eftersom alltför hög hemoglobinnivå och hög dos kan öka risken för trombos och kardiovaskulära händelser.

Vid kronisk njursjukdom ska järnstatus och andra behandlingsbara orsaker bedömas innan eller samtidigt med erytropoesstimulerande behandling. Aktuella riktlinjer omfattar även hypoxiinducerbar faktor och prolylhydroxylashämmare, men preparatval, indikationer och tillgänglighet varierar och hör till specialiserad njurmedicinsk behandling [21,22].

Vid cancersjukdom kan erytropoesstimulerande behandling övervägas vid cytostatikarelaterad anemi när behandlingen inte har kurativ avsikt och hemoglobin har sjunkit under 100 g/L. Målet är lägsta hemoglobinnivå som minskar transfusionsbehovet. Behandlingen rekommenderas inte rutinmässigt vid anemi utan pågående myelosuppressiv cytostatikabehandling, med undantag för vissa myelodysplastiska syndrom [23].

Autoimmun hemolytisk anemi

Varm autoimmun hemolytisk anemi

Kortikosteroider är förstahandsbehandling vid kliniskt betydelsefull varm autoimmun hemolytisk anemi. Prednisolon omkring 1 mg/kg dagligen används ofta initialt, följt av långsam nedtrappning efter behandlingssvar. Mer än 80 procent svarar initialt, men återfall är vanliga [10].

Rituximab är etablerad andra linjens behandling och kan övervägas tidigt vid svår sjukdom eller hög risk för steroidtoxicitet. En Cochraneöversikt av två randomiserade studier fann att tillägg av rituximab till glukokortikoid kan mer än fördubbla sannolikheten för komplett hematologiskt svar efter tolv månader, men evidenssäkerheten var låg [24].

Splenektomi eller annan immunsuppressiv behandling kan bli aktuell vid refraktär sjukdom. Utred sekundära orsaker och bedöm trombosrisk. Vid allvarlig hemolys krävs nära samarbete mellan hematolog och transfusionsmedicin.

Köldagglutininsjukdom

Undvik kyla och håll patient och infusionsvätskor varma. Kortikosteroider har låg effekt och ska inte användas som rutinbehandling. Vid symtomgivande anemi, uttalad trötthet eller betydande cirkulatoriska symtom används B cellsriktad behandling, exempelvis rituximab ensamt eller i kombination med bendamustin hos lämpliga patienter. Komplementhämmaren sutimlimab kan snabbt minska hemolys och transfusionsbehov, men kräver fortlöpande behandling och specialistuppföljning [10,25].

Transfusion

Erytrocyttransfusion behandlar anemins omedelbara fysiologiska konsekvenser men inte orsaken. Beslutet ska baseras på symtom, cirkulation, pågående blödning, sänkningshastighet och samsjuklighet.

Hos hemodynamiskt stabila patienter utan särskilda riskfaktorer används ofta en restriktiv strategi, vanligen med transfusion först vid hemoglobin omkring 70 till 80 g/L. I 48 randomiserade studier med 21 433 deltagare minskade en restriktiv strategi exponeringen för transfusion med 41 procent utan påvisad skillnad i 30 dagars mortalitet jämfört med en liberal strategi [26].

Evidensen är mindre säker vid akut hjärtinfarkt, kronisk benmärgssvikt och vissa hematologiska maligniteter. Vid symtomgivande anemi eller kardiell ischemi kan transfusion behövas vid högre hemoglobin. Ge om möjligt en enhet i taget och gör ny klinisk bedömning.

Vid autoimmun hemolys kan kompatibilitetsprövningen vara komplicerad. Livräddande transfusion ska dock inte fördröjas enbart för att full serologisk kompatibilitet är svår att uppnå.

Uppföljning

Efter järnbehandling

Kontrollera blodstatus efter två till fyra veckor. Bedöm:

• hemoglobinökning
• symtom
• följsamhet
• biverkningar
• pågående blödning

När hemoglobinet normaliserats fortsätter peroralt järn vanligen i omkring tre månader. Ferritin och transferrinmättnad kan därefter användas för att bedöma depåerna, men ferritin ska inte kontrolleras alltför snart efter intravenöst järn eftersom värdet då kan vara övergående förhöjt.

Efter avslutad behandling kan blodstatus kontrolleras periodiskt, exempelvis var sjätte månad initialt, särskilt vid risk för recidiv [1]. Återkommande järnbrist kräver ny bedömning av blödning, malabsorption och bakomliggande sjukdom.

Efter vitamin B12 eller folatbehandling

Retikulocytökning och förbättring av blodstatus förväntas under de första behandlingsveckorna. Uteblivet svar ska leda till kontroll av:

• korrekt diagnos
• följsamhet
• samtidig järnbrist
• fortsatt inflammation
• benmärgssjukdom

Neurologiska symtom följs kliniskt. Serum vitamin B12 kan bli högt under behandling och är då inte ett tillförlitligt mått på vävnadseffekt. Vid permanent orsak fortsätter behandlingen livslångt.

Patienter med autoimmun gastrit behöver bedömning av både vitamin B12 och järnstatus. De kan även ha samtidig autoimmun tyreoideasjukdom. Endoskopisk uppföljning individualiseras efter histologiska fynd och cancerrisk [13].

Vid inflammationsanemi och njursjukdom

Följ hemoglobin parallellt med grundsjukdomens aktivitet, njurfunktion och järnstatus. Ett stigande ferritin behöver inte innebära återställda järndepåer om inflammationen samtidigt tilltar. Vid erytropoesstimulerande behandling krävs regelbunden kontroll av hemoglobin, blodtryck, järnstatus och trombosrisk.

Efter hemolys

Följ:

• hemoglobin
• retikulocyter
• bilirubin
• laktatdehydrogenas
• haptoglobin
• läkemedelsbiverkningar
• trombos och infektionstecken

Vid autoimmun hemolys ska återfall misstänkas vid nytillkommen trötthet, ikterus eller mörk urin. Sekundär orsak kan bli tydlig först under uppföljningen.

När hematolog bör kontaktas

Remittera eller diskutera med hematolog vid:

• oförklarad eller progredierande anemi
• misstänkt hemolys
• pancytopeni eller annan kombinerad cytopeni
• patologiskt blodutstryk
• misstänkt myelodysplastiskt syndrom eller annan benmärgssjukdom
• mycket låga retikulocyter
• transfusionsbehov
• misstänkt paroxysmal nattlig hemoglobinuri
• uteblivet svar på väl genomförd behandling
• återkommande eller svår autoimmun hemolys

Källor

1. Snook J m.fl. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021. PMID: 34497146
2. Garcia-Casal MN m.fl. Serum or plasma ferritin concentration as an index of iron deficiency and overload. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 34028001
3. Kolarš B m.fl. Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia: A Comprehensive Overview of Established and Emerging Concepts. Pharmaceuticals 2025. PMID: 40872496
4. Stauder R m.fl. Anemia at older age: etiologies, clinical implications, and management. Blood 2018. PMID: 29141943
5. Weiss G m.fl. Anemia of inflammation. Blood 2019. PMID: 30401705
6. Nagao T, Hirokawa M. Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults. J Gen Fam Med 2017. PMID: 29264027
7. Green R. Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood 2017. PMID: 28360040
8. Harrington DJ m.fl. The application and interpretation of laboratory biomarkers for the evaluation of vitamin B12 status. Ann Clin Biochem 2025. PMID: 39367523
9. Hill A, Hill QA. Autoimmune hemolytic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018. PMID: 30504336
10. Barcellini W, Fattizzo B. Autoimmune Hemolytic Anemias: Challenges in Diagnosis and Therapy. Transfus Med Hemother 2024. PMID: 39371250
11. Hoffmann JJ m.fl. Discriminant indices for distinguishing thalassemia and iron deficiency in patients with microcytic anemia: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2015. PMID: 26536581
12. Mücke V m.fl. Diagnosis and treatment of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol 2017. PMID: 28042234
13. Shah SC m.fl. AGA Clinical Practice Update on the Diagnosis and Management of Atrophic Gastritis: Expert Review. Gastroenterology 2021. PMID: 34454714
14. Babushok DV. When does a PNH clone have clinical significance? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2021. PMID: 34889408
15. Borowitz MJ m.fl. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom 2010. PMID: 20533382
16. Kamath S m.fl. Daily versus alternate day oral iron therapy in iron deficiency anemia: a systematic review. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2024. PMID: 37979057
17. Low MS m.fl. Daily iron supplementation for improving anaemia, iron status and health in menstruating women. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 27087396
18. Gordon M m.fl. Interventions for treating iron deficiency anaemia in inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 33471939
19. Schaefer B m.fl. Hypophosphataemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside, a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2021. PMID: 33188534
20. Wang H m.fl. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2018. PMID: 29543316
21. Babitt JL m.fl. Executive Summary of the KDIGO 2026 Clinical Practice Guideline for the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2026. PMID: 41485807
22. Ku E m.fl. Novel anemia therapies in chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes Controversies Conference. Kidney Int 2023. PMID: 37236424
23. Bohlius J m.fl. Management of Cancer-Associated Anemia With Erythropoiesis-Stimulating Agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2019. PMID: 30969847
24. Liu AP, Cheuk DK. Disease-modifying treatments for primary autoimmune haemolytic anaemia. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 33786812
25. Gabbard AP, Booth GS. Cold Agglutinin Disease. Clin Hematol Int 2020. PMID: 34595449
26. Carson JL m.fl. Transfusion thresholds for guiding red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 34932836