Typ 1-diabetes: time in range och time in tight range som behandlingsmål

Sammanfattning

Time in range (TIR) anger andelen tid som sensor­glukos ligger mellan 3,9 och 10,0 mmol/L. För de flesta personer med typ 1-diabetes är målet TIR över 70 procent, time below range (TBR) under 3,9 mmol/L mindre än 4 procent och TBR under 3,0 mmol/L mindre än 1 procent. Hypoglykemi ska prioriteras före optimering av TIR. Målen motsvarar högst cirka 58 minuter per dygn under 3,9 mmol/L och högst 14 minuter per dygn under 3,0 mmol/L [1].

Time in tight range (TITR) anger vanligen andelen tid mellan 3,9 och 7,8 mmol/L. Måttet beskriver hur stor del av dygnet glukos ligger nära det normala intervallet och kan ge ytterligare information när TIR redan är hög. TITR bör för närvarande betraktas som ett kompletterande och explorativt behandlingsmål. Ett generellt mål över 50 procent har föreslagits och används i studier, men är ännu inte lika väl validerat eller internationellt standardiserat som TIR. TITR ska aldrig optimeras isolerat från TBR, glukosvariabilitet, behandlingsbörda och patientens egna prioriteringar.

En kliniskt användbar analys kräver i regel minst 14 dagars representativa data och minst 70 procents sensoraktivitet. Granska därefter i följande ordning: datakvalitet, hypoglykemi, återkommande mönster, hyperglykemi, glukosvariabilitet och slutligen TIR och TITR [2]. En förändring med 5 procentenheter motsvarar 72 minuter per dygn. En ökning av TIR med 10 procentenheter motsvarar i genomsnitt cirka 0,5 till 0,6 procentenheters lägre HbA1c, men variationen mellan individer är stor [3].

TIR och TITR ersätter inte HbA1c. Tillsammans visar HbA1c långsiktig glukosexponering, TIR dygnets samlade glukoskontroll och TBR den säkerhetsmässiga kostnaden. TITR kan därefter användas för att skilja mellan olika nivåer av nära normoglykemi.

Begrepp och klinisk betydelse

Time in range

TIR beräknas som antalet CGM-värden mellan 3,9 och 10,0 mmol/L dividerat med samtliga tillgängliga CGM-värden under perioden. Eftersom moderna sensorer registrerar glukos med några minuters intervall motsvarar procentandelen i praktiken andelen tid inom intervallet.

TIR sammanfattar både medelglukos och en del av glukosvariabiliteten. Måttet är intuitivt, reagerar snabbt på behandlingsförändringar och visar sådant som HbA1c inte kan beskriva, exempelvis nattlig hypoglykemi, postprandiella toppar och stora skillnader mellan olika dagar. Två personer med samma HbA1c kan ha väsentligt olika TIR och TBR.

För de flesta vuxna, barn och ungdomar med typ 1-diabetes är det internationella konsensusmålet TIR över 70 procent. Detta motsvarar mer än 16 timmar och 48 minuter per dygn inom 3,9 till 10,0 mmol/L. Målet ska uppnås utan alltför stor hypoglykemiexponering [1].

Time in tight range

TITR definieras vanligen som sensor­glukos mellan 3,9 och 7,8 mmol/L. Det övre gränsvärdet 7,8 mmol/L motsvarar 140 mg/dL och ligger nära den postprandiella gräns som traditionellt används för normal glukostolerans. Hos friska små barn har medianvärdet för tid mellan 3,9 och 7,8 mmol/L varit 96 procent och glukosvariabiliteten omkring 17 procent, vilket illustrerar hur långt nära normal glukosreglering ligger från typisk insulinbehandlad typ 1-diabetes [4].

TITR är känsligare än TIR när medelglukos närmar sig normalområdet. En person kan exempelvis ha TIR över 90 procent men ändå endast omkring 60 procent TITR, eftersom en stor del av tiden ligger mellan 7,8 och 10,0 mmol/L. I det läget förändras TIR endast marginellt när glukoskontrollen förbättras ytterligare, medan TITR fortfarande kan skilja mellan olika nivåer av kontroll [5].

Det finns ännu ingen universellt accepterad TITR-målnivå. Ett värde över 50 procent används allt oftare som praktisk referens, framför allt hos användare av automatiserad insulintillförsel. Det bör dock inte tolkas som ett etablerat komplikationsförebyggande tröskelvärde. Målet måste individualiseras, och högre TITR är bara gynnsamt om TBR förblir acceptabel.

TIR och TITR uttryckta som tid

Att uttrycka målen i timmar och minuter är ofta lättare att förstå och använda vid gemensam målsättning än enbart procenttal.

Evidens för TIR och TITR som behandlingsmål

Samband med HbA1c

I en analys av fyra randomiserade studier med 545 vuxna med typ 1-diabetes motsvarade TIR 70 procent i genomsnitt HbA1c omkring 53 mmol/mol, medan TIR 50 procent motsvarade HbA1c omkring 64 mmol/mol. En ökning av TIR med 10 procentenheter var associerad med cirka 0,6 procentenheters lägre HbA1c [3].

Sambandet är dock inte tillräckligt precist för att omvandla ett enskilt TIR-värde direkt till HbA1c. Korrelationen påverkas av glukosvariabilitet, skillnader mellan sensor och laboratoriemetod, erytrocytomsättning och individuella skillnader i glykering. Vid samma TIR kan HbA1c därför skilja sig betydligt mellan två personer.

Glucose management indicator (GMI) beräknas från CGM-baserat medelglukos och uttrycks i HbA1c-liknande enheter. GMI beskriver aktuell sensorperiod, medan laboratoriemätt HbA1c vanligen speglar de senaste två till tre månaderna. Diskrepans mellan GMI och HbA1c ska inte automatiskt betraktas som mätfel. Bedöm om perioden varit representativ och om anemi, järnbrist, hemoglobinvariant, kronisk njursjukdom, transfusion, graviditet eller förändrad erytrocytöverlevnad kan påverka HbA1c [2].

Samband med komplikationer

TIR har biologisk och epidemiologisk validitet som markör för komplikationsrisk. I en retrospektiv analys av DCCT-data ökade risken för retinopatiprogression med 64 procent och risken för mikroalbuminuri med 40 procent för varje 10 procentenheters lägre beräknad TIR. Analysen baserades på sjupunktsprofiler och inte modern CGM, vilket begränsar direkt överförbarhet, men den stödjer användning av TIR som surrogatmått [1].

I en prospektivt följd kohort med 515 vuxna med typ 1-diabetes och sensorförstärkt pumpbehandling var lägre TIR självständigt associerad med mikro­vaskulära komplikationer. TIR var också associerad med sjukhusinläggning för hypoglykemi eller ketoacidos, medan samband med makrovaskulära komplikationer inte kunde visas [6].

TITR har mindre omfattande evidens. I en tvärsnittsstudie av 808 vuxna med typ 1-diabetes var varje 10 procentenheters högre TITR associerad med lägre förekomst av mikro­vaskulära komplikationer. Samband med retinopati kvarstod efter justering för HbA1c och andra riskfaktorer [7]. Studien visar association, inte kausalitet. Personer med komplikationer hade bland annat längre diabetesduration och kan ha haft annorlunda glukoskontroll långt före den studerade CGM-perioden.

Det saknas långtidsstudier där behandling styrd mot ett specifikt TITR-mål har visats minska retinopati, njursjukdom, neuropati, hjärt-kärlsjukdom eller mortalitet. TITR bör därför användas för finjustering av glukoskontroll, inte som ersättning för etablerade behandlingsmål och systematisk komplikationsscreening.

Glukosvariabilitet påverkar tolkningen

Variationskoefficienten, coefficient of variation (CV), beräknas som standardavvikelsen dividerad med medelglukos. Målet är vanligen CV högst 36 procent. Ett högre värde innebär instabil glukoskontroll och större risk för hypoglykemi [2].

Sambandet mellan TIR, TITR och medelglukos är inte linjärt. I realtidsdata från mer än 20 000 CGM-användare hade personer med typ 1-diabetes högre CV än grupper med typ 2-diabetes. Vid medelglukos under respektive intervals övre gräns var högre CV associerad med lägre TIR och TITR. När medelglukos låg ovanför intervallets övre gräns kunde högre variation paradoxalt öka den uppmätta tiden inom intervallet, eftersom fler värden svängde ned från hyperglykemi [5].

Detta är särskilt viktigt för TITR. Hos en person med medelglukos omkring 8,5 mmol/L kan en ökad variation ge fler värden under 7,8 mmol/L och därmed högre TITR, trots att glukoskontrollen totalt sett har försämrats. TITR ska därför alltid tolkas tillsammans med medelglukos, TBR och CV.

Mål för olika patientgrupper

De flesta vuxna, barn och ungdomar

Internationella konsensusmål är desamma för de flesta vuxna och pediatriska patienter med typ 1-diabetes. Målen är avsedda som vägledning för individualiserad vård, inte som absoluta kvalitetsgränser för varje individ [1].

För barn och ungdomar kan målet behöva anpassas efter ålder, möjlighet att uttrycka hypoglykemisymtom, fysisk aktivitet, skolmiljö, familjens behandlingsbörda och tillgång till diabetes­teknik. Automatiserad insulintillförsel ökar i metaanalyser TIR hos barn och ungdomar med omkring 11 procentenheter och minskar framför allt hyperglykemi [8].

Äldre och personer med hög hypoglykemirisk

Hos äldre personer, vid nedsatt hypoglykemimedvetenhet, kognitiv svikt, avancerad njursjukdom, omfattande samsjuklighet, fallrisk eller behov av hjälp med diabetesbehandlingen ska hypoglykemiprevention prioriteras. Konsensusmålet är då ofta TIR över 50 procent, TBR under 3,9 mmol/L mindre än 1 procent och TAR över 13,9 mmol/L mindre än 10 procent [1].

Hos 203 personer från 60 års ålder med typ 1-diabetes minskade CGM jämfört med kapillär glukosmätning tiden under 3,9 mmol/L med 1,9 procentenheter, motsvarande cirka 27 minuter per dygn. HbA1c förbättrades samtidigt med 0,3 procentenheter [9]. Effekten på hypoglykemi kvarstod efter ett år och TIR ökade från 56 till 64 procent hos dem som använde CGM genom hela uppföljningen [10].

TITR är sällan det primära målet i denna grupp. Ett högre TITR kan eftersträvas först när TBR är låg, behandlingen är hanterbar och patienten själv värderar stramare kontroll.

Nedsatt hypoglykemimedvetenhet eller tidigare svår hypoglykemi

TBR och kliniska hypoglykemihändelser väger tyngre än TIR och TITR. I HypoDE-studien minskade realtids-CGM antalet hypoglykemihändelser med 72 procent hos vuxna med nedsatt hypoglykemimedvetenhet eller tidigare svår hypoglykemi som behandlades med flerdosinsulin [11].

Ett till synes bra HbA1c eller högt TITR får inte accepteras om det uppnås genom återkommande låga värden. Vid problematisk hypoglykemi bör målet initialt vara strikt undvikande av låga glukosnivåer, strukturerad utbildning, lämpliga larm och vid behov automatiserad insulintillförsel.

Graviditet

Under graviditet med typ 1-diabetes används ett särskilt målintervall, 3,5 till 7,8 mmol/L. Målet är tid inom graviditetsintervallet över 70 procent, tid under 3,5 mmol/L mindre än 4 procent, tid under 3,0 mmol/L mindre än 1 procent och tid över 7,8 mmol/L mindre än 25 procent [1].

Detta ska inte benämnas vanlig TITR eftersom både nedre gräns och klinisk kontext skiljer sig. Målet över 70 procent är svårt att uppnå, särskilt tidigt i graviditeten. I en analys av CONCEPTT uppnådde 35,5 procent målet för tid inom intervallet i tredje trimestern. Måluppfyllelsen förbättrades med realtids-CGM [12]. CGM under graviditet har också associerats med färre stora barn, neonatal hypoglykemi och långvariga neonatalvårdsinläggningar [13].

Vid graviditet ska glukosmålen intensifieras snabbt men säkert, med tät specialistuppföljning. Vanliga AID-system och deras fabriksinställda mål är inte alltid utformade för graviditet. Lokal produktinformation och svensk praxis måste därför beaktas.

Praktisk bedömning av CGM-data

Säkerställ representativa data

Standardrapporten ambulatory glucose profile (AGP) sammanfattar vanligen 14 dagar i ett enda dygnsmönster. För klinisk rutin rekommenderas minst 14 dagar med minst 70 procents sensoraktivitet. Kortare perioder kan räcka för tydliga hypoglykemimönster, men ger osäkrare uppskattning av TIR och särskilt av ovanliga händelser [2].

Matematiska analyser har visat att ungefär 17 till 18 dagar kan krävas för ett konfidensintervall på cirka 5 procentenheter kring TIR. Det illustrerar att ett 14-dagarsvärde är en praktisk kompromiss snarare än en exakt representation av de följande tre månaderna [14].

Kontrollera att perioden är representativ. Semester, infektion, glukokortikoidbehandling, fasta, intensiv idrott, nattarbete, menscykel, examensperiod eller tekniska problem kan göra rapporten svår att generalisera.

Läs AGP systematiskt

AGP visar medianen över dygnet, ett mörkare band för 25:e till 75:e percentilen och ett bredare band för 5:e till 95:e percentilen. Ett smalt band innebär att dagarna liknar varandra. Ett brett band tyder på varierande måltider, aktivitet, dosering eller andra dagliga faktorer.

Granska alltid de enskilda dygnskurvorna. Ett sammanlagt acceptabelt TBR kan dölja flera kliniskt betydelsefulla nattliga episoder. På motsvarande sätt kan hög TAR vara koncentrerad till en enstaka veckodag eller till återkommande måltider.

flowchart TD
A["Kontrollera minst 14 dagar<br>och minst 70 procent data"] --> B["Bedöm TBR och<br>klinisk hypoglykemi"]
B -->|"För hög"| C["Åtgärda hypoglykemi först<br>granska insulin och aktivitet"]
B -->|"Acceptabel"| D["Identifiera återkommande<br>dygnsmönster"]
C --> D
D --> E["Bedöm TAR, måltidstoppar<br>och uteblivna bolusdoser"]
E --> F["Bedöm CV, medelglukos<br>och skillnad mot HbA1c"]
F --> G["Bedöm TIR och därefter TITR"]
G --> H["Välj en eller två<br>konkreta förändringar"]
H --> I["Ny analys efter<br>2 till 4 veckor"]

Prioritetsordning

1. Datakvalitet: Uteslut stora dataluckor, sensorfel och uppenbara kompressionslåga värden.
2. TBR: Åtgärda återkommande eller kliniskt betydelsefull hypoglykemi.
3. Natt och fasta: Bedöm om glukos är stabilt utan måltidspåverkan.
4. Måltider: Identifiera tidiga toppar, sena toppar och efterföljande hypoglykemi.
5. TAR: Skilj mellan måttlig och uttalad hyperglykemi.
6. CV: Bedöm om glukosvariabiliteten överstiger 36 procent.
7. TIR: Värdera förändringen i procentenheter och minuter per dygn.
8. TITR: Använd som tillägg när TBR är acceptabel och TIR närmar sig eller överstiger målet.

Hur TIR förbättras i klinisk praxis

Börja med hypoglykemin

Att höja TIR genom att sänka medelglukos utan att kontrollera TBR kan förvärra hypoglykemi. I GOLD-studien hade personer med flerdosinsulin och HbA1c omkring 52 mmol/mol i genomsnitt TBR under 3,9 mmol/L på 5,4 procent med CGM och 9,2 procent med kapillär mätning. Endast drygt hälften av dem med HbA1c under 58 mmol/mol uppnådde båda rekommenderade TBR-målen under CGM-behandling [15].

Vanliga orsaker som ska efterfrågas är:

• för hög basal insulinnivå, särskilt vid nattlig eller fastande hypoglykemi
• för hög måltidsdos eller för tidig dosering vid långsamt absorberad måltid
• insulinöverlappning efter täta korrektionsdoser
• fysisk aktivitet och fördröjd nattlig hypoglykemi
• alkohol
• försämrad njurfunktion
• viktnedgång eller minskat energiintag
• otydliga larmgränser eller larmtrötthet
• överbehandling av hyperglykemi
• kompressionsartefakt när patienten ligger på sensorn.

Bekräfta sensorvärdet med kapillär mätning när symtom och sensor inte stämmer överens, när glukos förändras mycket snabbt eller när ett felaktigt sensorvärde skulle leda till en riskfylld dosändring.

Bedöm natt och basal insulinverkan

Nattlig glukoskontroll är ofta den mest reproducerbara delen av AGP. En långsam nedgång utan aktivt måltidsinsulin talar för för hög basal effekt. En stadig uppgång kan tala för otillräcklig basal effekt, sen måltid, fett- och proteinrik måltid, infusionsproblem eller gryningsfenomen.

Basal insulinbehandling ska inte användas för att kompensera för återkommande måltidshyperglykemi. I en randomiserad jämförelse mellan insulin glargin 300 E/ml och insulin degludek 100 E/ml var preparaten likvärdiga avseende TIR och CV, vilket understryker att val mellan moderna basalinsuliner sällan ensamt löser måltidsrelaterade mönster [16].

Analysera måltider separat

Tidigt stigande glukos efter måltid kan bero på sen eller utebliven bolusdos, underskattade kolhydrater eller för svag kolhydratkvot. Sen och långvarig hyperglykemi talar mer för fett- och proteinrik måltid, för kort förlängd dos vid pumpbehandling, gastropares eller otillräcklig total måltidsdos.

En tidig topp följd av hypoglykemi ska inte reflexmässigt behandlas med mer insulin. Mönstret kan bero på för sen men för stor bolusdos. Tidpunkten behöver då justeras innan dosen höjs.

Vid AID-behandling kan upprepade uteblivna måltidsannonseringar, överdrivna manuella korrektioner eller felaktiga kolhydratkvoter försämra både TIR och TITR. Optimera systemets godkända inställningar enligt produktens instruktioner. Inställningar kan inte överföras direkt mellan olika system eftersom algoritmer, målvärden, aktiv insulintid och korrektionsfunktioner skiljer sig.

Använd teknik när egenreglering inte räcker

CGM med larm ger större möjlighet att förebygga hypoglykemi än kapillär mätning och äldre sensorlösningar utan larm. I IMPACT-studien minskade intermittent skannad CGM tiden under 3,9 mmol/L med 1,65 timmar per dygn hos välkontrollerade vuxna med flerdosinsulin, utan försämring av HbA1c [17]. I ALERTT1 förbättrade byte från CGM utan larm till realtids-CGM med larm TIR, HbA1c och tid under 3,0 mmol/L i en bred vuxenpopulation [18].

AID ger den största genomsnittliga förbättringen av TIR. En metaanalys av 65 randomiserade studier med 3 623 deltagare visade 11,74 procentenheters högre TIR, 10,17 procentenheters lägre TAR och 1,20 procentenheters lägre TBR jämfört med annan insulinbehandling. HbA1c var 0,36 procentenheter lägre. Ingen säker skillnad i svår hypoglykemi eller ketoacidos påvisades, men händelserna var få och studierna heterogena [19].

I studier med minst 12 veckors behandling ökade AID TIR med 10,87 procentenheter och minskade diabetesrelaterad stress. Någon säker förbättring av behandlings­tillfredsställelse eller rädsla för hypoglykemi kunde däremot inte visas [20]. Teknik ska därför väljas tillsammans med patienten och vägas mot larm, hudproblem, infusionsset, uppkopplingsproblem och kognitiv belastning.

Hur TITR används som behandlingsmål

När TITR tillför klinisk information

TITR är mest användbart när:

• TIR redan överstiger 70 procent
• TBR ligger inom mål
• CV är stabilt och helst tydligt under 36 procent
• HbA1c eller GMI närmar sig 48 mmol/mol eller lägre
• patienten använder AID och önskar ytterligare förbättring
• lång förväntad diabetesduration motiverar säker nära normoglykemi
• TIR förändras lite trots synlig förbättring av postprandiella glukosnivåer.

I en studie av 117 barn och vuxna som började med avancerad hybrid closed-loop ökade TIR från 68,2 till 82,5 procent och TITR från 43,7 till 57,3 procent. Samtidigt minskade CV från 36,3 till 30,6 procent. Efter behandlingsstart uppnådde 76,3 procent TITR över 50 procent [21]. Resultaten stödjer ett praktiskt referensmål över 50 procent hos välfungerande AID-användare, men studien var observationsbaserad och visar inte att denna gräns minskar komplikationer.

När TITR kan bli missvisande

TITR ska inte användas som primärt mål om:

• TBR är för hög
• CV är hög
• medelglukos ligger tydligt över 7,8 mmol/L
• patienten har återkommande svår hypoglykemi
• behandlingsbördan redan är stor
• sensorperioden inte är representativ
• en högre TITR uppnås genom stora pendlingar mellan hypo- och hyperglykemi.

Ett lågt TITR hos en person med TIR 55 procent och uttalad hyperglykemi tillför sällan mer än TAR, medelglukos och HbA1c. Behandlingsmålet bör då vara att minska uttalad hyperglykemi och öka TIR, inte att finjustera tiden under 7,8 mmol/L.

Praktisk målsättning

En rimlig stegvis strategi är:

1. Uppnå TBR under 3,9 mmol/L mindre än 4 procent och TBR under 3,0 mmol/L mindre än 1 procent.
2. Minska CV mot högst 36 procent.
3. Öka TIR i steg om minst 5 procentenheter.
4. När TIR överstiger 70 procent, bedöm om TITR kan ökas utan mer hypoglykemi.
5. Använd TITR över 50 procent som en möjlig referens, inte som en absolut gräns.
6. Avstå från ytterligare intensifiering om vinsten är liten i förhållande till hypoglykemirisk, larmbörda eller försämrad livskvalitet.

Målet bör formuleras konkret, exempelvis: minska sen frukosthyperglykemi så att TITR ökar från 46 till 51 procent under fyra veckor, utan att TBR under 3,9 mmol/L ökar över 3 procent.

Uppföljning

Efter en större förändring av basalinsulin, kolhydratkvot, måltidsstrategi, fysisk aktivitet, CGM-larm eller AID-inställning är ny AGP-analys efter två till fyra veckor oftast lämplig. Kortare intervall behövs vid graviditet, frekvent hypoglykemi, nydebuterad diabetes, allvarlig hyperglykemi eller nyligen inträffad ketoacidos.

Dokumentera minst:

• period och andel sensoraktivitet
• TIR, TBR under 3,9 och 3,0 mmol/L
• TAR över 10,0 och 13,9 mmol/L
• TITR om det används
• medelglukos och GMI
• CV
• svår hypoglykemi, ketoacidos och behov av hjälp
• relevanta dygnsmönster
• patientens viktigaste problem och överenskomna åtgärd.

Bedöm resultat över flera perioder. En förändring från TIR 68 till 72 procent kan vara kliniskt betydelsefull, men bör inte övertolkas om sensoranvändningen varit låg eller veckorna haft olika aktivitets- och sjukdomsbelastning. På motsvarande sätt kan ett oförändrat TIR dölja förbättring om TBR har minskat och tiden i måttlig hyperglykemi tillfälligt ökat.

AID kan ge hög TIR och lägre behandlingsbörda, men eliminerar inte risken för infusionsstopp eller ketoacidos. Alla pumpanvändare behöver en reservplan för insulintillförsel, tillgång till ketonmätning och tydliga instruktioner för ihållande hyperglykemi.

Prognos och kunskapsluckor

TIR är ett etablerat komplement till HbA1c och har samband med mikro­vaskulära komplikationer. Det finns däremot begränsad direkt evidens för att ett specifikt TIR-mål i sig orsakar en bestämd riskreduktion, eftersom långtidsdata huvudsakligen är observationsdata eller sekundära analyser.

För TITR är kunskapsluckorna större. Måttet har god fysiologisk rimlighet, ger bättre upplösning vid nära normoglykemi och är associerat med komplikationer, men följande saknas fortfarande:

• internationellt fastställda mål för olika åldrar och riskgrupper
• randomiserade studier som jämför behandling styrd mot TIR respektive TITR
• långtidsstudier med mikro­vaskulära och kardiovaskulära utfall
• validerade minimikrav på datalängd specifikt för TITR
• tydliga gränser för när ytterligare TITR-vinst inte längre motiverar behandlingsbördan
• standardisering av hur TITR ska användas vid graviditet och i olika AID-system.

I nuläget är den mest robusta kliniska strategin att använda HbA1c, TIR, TBR, TAR och CV tillsammans. TITR läggs till när behandlingen redan är säker och TIR inte längre ger tillräcklig upplösning. Ett högt TITR är ett eftersträvansvärt resultat, men endast om det uppnås med låg hypoglykemiexponering, rimlig arbetsinsats och bibehållen livskvalitet.

Källor

1. Battelino T m.fl. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care 2019. PMID: 31177185
2. Doupis J, Horton ES. Utilizing the New Glucometrics: A Practical Guide to Ambulatory Glucose Profile Interpretation. Touch Reviews in Endocrinology 2022. PMID: 35949362
3. Beck RW m.fl. The Relationships Between Time in Range, Hyperglycemia Metrics, and HbA1c. Journal of Diabetes Science and Technology 2019. PMID: 30636519
4. DuBose SN m.fl. Continuous Glucose Monitoring Profiles in Healthy, Nondiabetic Young Children. Journal of the Endocrine Society 2022. PMID: 35506147
5. Dunn TC m.fl. Is It Time to Move Beyond TIR to TITR? Real-World Data from Over 20,000 Users of Continuous Glucose Monitoring in Patients with Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes Technology and Therapeutics 2024. PMID: 38444315
6. El Malahi A m.fl. Relationship Between Time in Range, Glycemic Variability, HbA1c, and Complications in Adults With Type 1 Diabetes Mellitus. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 34534297
7. De Meulemeester J m.fl. The association of chronic complications with time in tight range and time in range in people with type 1 diabetes: a retrospective cross-sectional real-world study. Diabetologia 2024. PMID: 38787436
8. Zeng B m.fl. Automated Insulin Delivery Systems in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis of Outpatient Randomized Controlled Trials. Diabetes Care 2023. PMID: 38011519
9. Pratley RE m.fl. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Hypoglycemia in Older Adults With Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020. PMID: 32543682
10. Miller KM m.fl. Benefit of Continuous Glucose Monitoring in Reducing Hypoglycemia Is Sustained Through 12 Months of Use Among Older Adults with Type 1 Diabetes. Diabetes Technology and Therapeutics 2022. PMID: 35294272
11. Heinemann L m.fl. Real-time continuous glucose monitoring in adults with type 1 diabetes and impaired hypoglycaemia awareness or severe hypoglycaemia treated with multiple daily insulin injections: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2018. PMID: 29459019
12. Tundidor D m.fl. Continuous Glucose Monitoring Time-in-Range and HbA1c Targets in Pregnant Women with Type 1 Diabetes. Diabetes Technology and Therapeutics 2021. PMID: 33945304
13. Feig DS, Murphy HR. Continuous glucose monitoring in pregnant women with Type 1 diabetes: benefits for mothers, using pumps or pens, and their babies. Diabetic Medicine 2018. PMID: 29352491
14. Camerlingo N m.fl. Choosing the duration of continuous glucose monitoring for reliable assessment of time in range: A new analytical approach to overcome the limitations of correlation-based methods. Diabetic Medicine 2022. PMID: 34862829
15. Seyed Ahmadi S m.fl. The Association Between HbA1c and Time in Hypoglycemia During CGM and Self-Monitoring of Blood Glucose in People With Type 1 Diabetes and Multiple Daily Insulin Injections: A Randomized Clinical Trial. Diabetes Care 2020. PMID: 32641374
16. Battelino T m.fl. Continuous glucose monitoring-based time-in-range using insulin glargine 300 units/ml versus insulin degludec 100 units/ml in type 1 diabetes: The head-to-head randomized controlled InRange trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 2023. PMID: 36263928
17. Oskarsson P m.fl. Impact of flash glucose monitoring on hypoglycaemia in adults with type 1 diabetes managed with multiple daily injection therapy: a pre-specified subgroup analysis of the IMPACT randomised controlled trial. Diabetologia 2018. PMID: 29273897
18. Visser MM m.fl. The Impact of Baseline User Characteristics on the Benefits of Real-Time Versus Intermittently Scanned Continuous Glucose Monitoring in Adults With Type 1 Diabetes: Moderator Analyses of the ALERTT1 Trial. Journal of Diabetes Science and Technology 2024. PMID: 36172693
19. Fan W m.fl. Efficacy and Safety of Automated Insulin Delivery Systems in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diabetes and Metabolism Journal 2025. PMID: 39533812
20. Godoi A m.fl. Glucose control and psychosocial outcomes with use of automated insulin delivery for 12 to 96 weeks in type 1 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetology and Metabolic Syndrome 2023. PMID: 37759290
21. Bahillo-Curieses P m.fl. Utility of time in tight range in evaluating metabolic control in pediatric and adult patients with type 1 diabetes in treatment with advanced hybrid closed-loop systems. Endocrine 2024. PMID: 38814372