Spottkörtelcancer: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Spottkörtelcancer är en sällsynt och histologiskt heterogen tumörgrupp som kan utgå från parotis, glandula submandibularis, glandula sublingualis eller de små spottkörtlarna i huvudets och halsens slemhinnor. En nytillkommen spottkörtelresistens med smärta, snabb tillväxt, hudfixering, känselbortfall eller kranialnervspares ska betraktas som malignitetsmisstänkt. Diagnostiken omfattar klinisk undersökning, ultraljudsledd finnålspunktion, vid behov mellannålsbiopsi, samt MR av primärtumör och hals. FDG-PET-DT används främst vid höggradig eller lokalt avancerad sjukdom. Histologisk typ och grad styr prognos, halsbehandling, strålbehandling och val av systemisk behandling.

Resektabel lokal eller lokoregional sjukdom behandlas i första hand kirurgiskt. Ansiktsnerven ska bevaras om den inte är makroskopiskt infiltrerad eller omsluten av tumör. Kliniskt positiva halslymfkörtlar behandlas med terapeutisk halslymfkörtelutrymning. Elektiv halsbehandling övervägs vid höggradig histologi, T3 till T4, vissa aggressiva subtyper eller annan uppskattad risk för ockult metastasering på minst 15 till 20 procent. Postoperativ strålbehandling rekommenderas vid T3 till T4, intermediär eller hög grad, snäva eller positiva marginaler, perineural växt, lymfkörtelmetastas eller extranodal extension. Samtidig cytostatika har inte visad nytta utanför klinisk studie.

Vid recidiverad eller metastaserad sjukdom ska behandlingsbehovet vägas mot sjukdomens tillväxthastighet och symtom. Molekylär profilering är central. Androgenreceptor och HER2 ska analyseras vid spottgångscancer och adenokarcinom UNS, och NTRK-fusion ska eftersökas vid sekretoriskt karcinom och avancerad sjukdom. Endokrin behandling, HER2-riktad behandling och TRK-hämmare kan ge betydligt högre svarsfrekvens än ospecifik cytostatika i biomarkörselekterade grupper. Uppföljningen behöver ofta fortsätta längre än fem år, särskilt vid adenoidcystiskt karcinom, eftersom sena lungmetastaser och lokala recidiv förekommer.

Bakgrund och epidemiologi

Spottkörtelcancer omfattar fler än 20 maligna histologiska typer. Sjukdomen utgör omkring 5 procent av huvud- och halscancer i Europa. Den åldersstandardiserade incidensen är cirka 0,6 till 0,7 fall per 100 000 invånare och år. Tumörerna diagnostiseras oftast i sjätte eller sjunde levnadsdecenniet, men mucoepidermoid cancer, acinärcellscancer och sekretoriskt karcinom förekommer även hos yngre vuxna och barn [1].

Förhållandet mellan tumörer i parotis, glandula submandibularis, små spottkörtlar och glandula sublingualis är ungefär 100:10:10:1. Sannolikheten att en spottkörteltumör är malign ökar samtidigt när körtelns storlek minskar:

Joniserande strålning är den bäst etablerade riskfaktorn. Tidigare strålbehandling mot huvud och hals och tidigare huvud- och halscancer är associerade med ökad risk. Sambandet med tobaksrökning är betydligt svagare än vid skivepitelcancer och varierar mellan histologiska undergrupper [1].

Femårsöverlevnaden för cancer i de stora spottkörtlarna är omkring 63 procent i europeiska populationsdata, men varierar kraftigt med stadium, histologi, grad och ålder. Överlevnaden är betydligt bättre vid lokal låggradig tumör än vid höggradig cancer med lymfkörtelmetastaser eller fjärrmetastaser [1].

Viktiga histologiska typer

Patologi och molekylär klassifikation

Spottkörteltumörer ska klassificeras enligt aktuell WHO-klassifikation. Morfologin överlappar ofta mellan benigna och maligna tumörer, och mellan flera maligna subtyper. Bedömning av en patolog med särskild erfarenhet av huvud- och halstumörer är därför viktig, särskilt vid ovanlig histologi, metastaserad sjukdom eller diskrepans mellan klinik och cytologi [1,2].

Flera tumörtyper definieras eller understöds av återkommande genfusioner:

Molekylär diagnostik kan utföras med FISH, RT-PCR eller nästa generations sekvensering, NGS. RNA-baserad NGS är särskilt användbar för fusionsdetektion. Molekylära fynd ska tolkas tillsammans med morfologi och immunhistokemi, inte som fristående screeningresultat [3]. CRTC1-MAML2-fusion vid mucoepidermoid cancer har i en metaanalys varit associerad med lägre mortalitet, men studiernas metodologiska begränsningar gör att fusionen inte ensam bör styra behandlingsintensiteten [4].

Det slutliga PAD-svaret bör minst ange:

• anatomisk lokalisation och största tumördiameter
• histologisk typ och, där tillämpligt, grad
• extraparenkymal och annan lokal invasion
• perineural och lymfovaskulär invasion
• resektionsmarginaler i millimeter
• antal undersökta och metastatiska lymfkörtlar
• största metastasdiameter och extranodal extension
• patologiskt TNM-stadium
• relevanta biomarkörer och molekylära fynd.

Klinisk bild

Den typiska presentationen är en solitär, ofta oöm resistens i en stor spottkörtel. Långsam tillväxt utesluter inte malignitet. Adenoidcystiskt karcinom och låggradig mucoepidermoid cancer kan utvecklas under månader eller år innan diagnosen ställs.

Fynd som ökar malignitetsmisstanken är:

• snabb eller accelererande tillväxt
• smärta eller utstrålande neuralgisk smärta
• ansiktsnervspares
• domning eller parestesi i ansikte, tunga eller munbotten
• fixation mot hud, mandibeln eller djupare vävnad
• sårbildning
• trismus
• patologiska halslymfkörtlar
• submukös, fast förändring i gom, munbotten eller annan slemhinna.

Ansiktsnervspares vid parotistumör talar starkt för malignitet och är en negativ prognostisk faktor. Normal ansiktsnervsfunktion utesluter däremot inte cancer. Vid tumör i glandula submandibularis ska tungans motorik, sensibilitet och rörlighet samt funktion i nervus lingualis, hypoglossus och marginala mandibularisgrenen dokumenteras.

Adenoidcystiskt karcinom kan sprida sig längs kranialnerver långt utanför den palpabla eller synliga tumören. Perineural tumörspridning kan ge tilltagande smärta, känselbortfall, muskelsvaghet eller multipla kranialnervsbortfall. Histologisk perineural invasion ska skiljas från makroskopisk perineural tumörspridning som är kliniskt eller radiologiskt synlig och vanligen innebär mer avancerad sjukdom [5].

Utredning och diagnostik

Utredningen bör genomföras vid en specialiserad huvud- och halsonkologisk enhet. Behandlingsbeslut ska fattas på multidisciplinär konferens med huvud- och halskirurg, radiolog, patolog, onkolog, kontaktsjuksköterska och vid behov rekonstruktiv kirurg, käkkirurg, tandläkare och logoped.

Klinisk undersökning

Anamnesen ska kartlägga duration, tillväxthastighet, smärta, känselpåverkan, ansiktsmotorik, sväljning, tal, tidigare hudcancer, tidigare huvud- och halscancer och tidigare strålbehandling.

Status omfattar:

• inspektion och bimanuell palpation av tumören
• bedömning av hudfixering och slemhinnegenombrott
• fullständigt kranialnervsstatus, särskilt nervus facialis
• palpation och ultraljudsbedömning av båda sidor av halsen
• inspektion och palpation av munhåla, gom, munbotten och svalg
• flexibel endoskopi vid tumör nära nasofarynx, orofarynx, hypofarynx eller larynx.

Vävnadsprov

Ultraljudsledd finnålspunktion är förstahandsmetod vid tumör i parotis eller glandula submandibularis. Cytologin bör rapporteras enligt Milansystemet. Systemet anger en diagnostisk kategori och en uppskattad malignitetsrisk [1].

Riskerna varierar mellan laboratorier och påverkas av vilka patienter som opereras. Kategorin ska därför inte användas isolerat från bilddiagnostik och klinisk risk [6].

Om finnålspunktionen är icke-diagnostisk, om histologisk arkitektur eller grad behövs före behandlingsbeslut, eller om lymfom eller metastas misstänks, bör ultraljudsledd mellannålsbiopsi övervägas. I en metaanalys hade mellannålsbiopsi 94 procents sensitivitet och 98 procents specificitet. Bland 1 315 ingrepp rapporterades sju hematom, ett fall av övergående facialispares efter lokalbedövning och ingen tumörimplantation [7]. Direkta jämförelser visar färre icke-diagnostiska prov och högre diagnostisk träffsäkerhet än med finnålspunktion, men en liten hematomrisk föreligger [8].

Öppen biopsi av tumör i en stor spottkörtel ska undvikas, eftersom tumörspill och ärrbildning kan försvåra definitiv kirurgi. Undantag är hudgenombrytande tumör där prov kan tas från den ulcererade delen. Små spottkörteltumörer utreds med incisionsbiopsi som omfattar tumör och intilliggande stroma. Biopsikanalen ska placeras så att den kan avlägsnas vid definitiv operation.

Bilddiagnostik

MR med kontrast är förstahandsmetod när malignitet misstänks. Undersökningen ska beskriva tumörens storlek och utbredning, djup lob i parotis, parafaryngealt rum, skallbas, benengagemang och misstänkt perineural spridning. Vid klinisk eller patologisk perineural invasion ska relevanta nervbanor följas till skallbasen.

Kontrastförstärkt DT används när MR är kontraindicerad, när kort undersökningstid behövs eller för bättre bedömning av kortikalt ben och lungor. Halsens båda sidor ska ingå i bilddiagnostiken eller kompletteras med ultraljud.

FDG-PET-DT kan inte tillförlitligt skilja benign från malign spottkörteltumör. Metoden är däremot användbar vid höggradig, lokalt avancerad eller recidiverad cancer för att identifiera lymfkörtelmetastaser, fjärrmetastaser och synkron malignitet. I en prospektiv studie var sensitiviteten för cervikala metastaser 100 procent med PET-DT jämfört med 50 procent med MR och lungröntgen, men antalet patienter med nodal sjukdom var litet [9]. En annan studie fann högre sensitivitet för cervikala metastaser med PET-DT än med kontrast-DT, medan skillnaden för fjärrmetastaser inte var säkerställd [10].

DT thorax bör ingå vid höggradig histologi, T3 till T4, lymfkörtelmetastaser och adenoidcystiskt karcinom. Lungorna är en vanlig plats för fjärrmetastaser.

Stadieindelning

Stadieindelning görs enligt aktuell UICC TNM. För cancer i de stora spottkörtlarna används en särskild T-klassifikation. Cancer i små spottkörtlar stadieindelas efter den anatomiska lokal där den uppstår, exempelvis munhåla, orofarynx eller näshåla.

Enbart mikroskopisk invasion i mjukvävnad räcker inte för att klassificera tumören som extraparenkymalt växande. Klinisk och radiologisk utbredning ska vägas samman med operationsfynd och PAD [1].

Praktiskt utredningsflöde

flowchart TD
A["Spottkörtelresistens<br>eller submukös tumör"] --> B["Kliniskt status<br>inklusive kranialnerver och hals"]
B --> C["Ultraljud och<br>ultraljudsledd finnålspunktion"]
C --> D["MR primärtumör och hals<br>vid malignitetsmisstanke"]
D --> E["Tillräcklig diagnos<br>och riskklassificering"]
E -->|"Nej"| F["Ny punktion eller<br>mellannålsbiopsi"]
E -->|"Ja"| G["Stadieindelning och<br>multidisciplinär konferens"]
F --> G
G --> H["Höggradig, T3 till T4<br>eller avancerad sjukdom"]
H -->|"Ja"| I["DT thorax och överväg<br>FDG-PET-DT"]
H -->|"Nej"| J["Planera lokal och<br>regional behandling"]
I --> J

Differentialdiagnoser

Primär skivepitelcancer i parotis är mycket ovanlig. Innan diagnosen accepteras måste metastas från kutan skivepitelcancer, direkt överväxt och annan primärtumör uteslutas.

Behandling

Övergripande principer

Resektabel lokal eller lokoregional spottkörtelcancer behandlas i första hand kirurgiskt med målet makroskopiskt och mikroskopiskt fria marginaler. Operationens omfattning ska anpassas till tumörlokal, T-stadium, grad, nervpåverkan och möjligheten till funktionell rekonstruktion [1,11].

Patienten ska före operation informeras om risken för ansiktsnervsresektion, nervgraft, statisk eller dynamisk ansiktsrekonstruktion, hudresektion, mandibulär resektion och halslymfkörtelutrymning. Definitiv kirurgi bör helst genomföras vid första ingreppet. Revisionskirurgi efter oväntad cancerdiagnos kan vara tekniskt svårare och innebära större risk för nervskada.

Kirurgi vid parotiscancer

Total parotidektomi är referensingrepp vid känd intermediär eller höggradig cancer och vid avancerad tumör. Superficiell parotidektomi kan vara tillräcklig för en liten T1 till T2, låggradig tumör begränsad till den ytliga loben, särskilt när maligniteten först upptäcks i det definitiva PAD-svaret [1].

Ansiktsnerven ska bevaras om den fungerar före operation och inte är makroskopiskt infiltrerad eller helt omsluten av tumör. Nervkontakt eller ett mikroskopiskt nära förhållande är inte i sig skäl för nervresektion. Vid preoperativ facialispares eller makroskopisk nervinvasion kan den engagerade nervdelen behöva reseceras. Omedelbar nervrekonstruktion eller annan ansiktsreanimation bör då planeras [11,12].

Vid adenoidcystiskt karcinom kan nerven behöva följas och reseceras längre proximalt eller distalt än den synliga tumören. Fryssnitt av nervände kan användas om svaret omedelbart påverkar operationens omfattning.

Kirurgi vid cancer i glandula submandibularis

Minsta ingrepp vid malign tumör begränsad till körteln är resektion av glandula submandibularis tillsammans med omgivande vävnad och lymfkörtlar i nivå Ib. Vid höggradig cancer eller annan betydande risk för ockult metastasering rekommenderas selektiv halslymfkörtelutrymning av nivå I till III. Metaanalyser uppskattar risken för ockult nodal metastasering till omkring 20 procent [13].

Tumörens relation till nervus lingualis, hypoglossus, marginala mandibularisgrenen, munbottenmuskulaturen, mandibeln och huden ska bedömas preoperativt.

Små spottkörtlar och glandula sublingualis

Tumören reseceras en bloc med marginal som bestäms av anatomisk lokalisation och histologi. En makroskopisk marginal på omkring 1 cm eftersträvas när detta är anatomiskt möjligt, men i gom, skallbas och svalg är endast millimeterstora marginaler ofta möjliga. Engagerat periost eller ben ska avlägsnas. Vid perineural spridning kan nerv och angränsande skallbas behöva ingå i resektionen.

Glandula sublingualis-cancer behandlas med resektion av körtel, tumör och berörd munbotten. Halsbehandling planeras utifrån histologi och stadium.

Behandling av halsen

Kliniskt eller radiologiskt positiva lymfkörtlar är indikation för terapeutisk halslymfkörtelutrymning, vanligen nivå I till V. Vid parotiscancer är nivå II vanligast engagerad, men vid cN+ förekommer metastaser i samtliga nivåer [14].

Vid cN0 övervägs elektiv halslymfkörtelutrymning eller elektiv halsbestrålning när risken för ockult metastasering bedöms vara minst 15 till 20 procent. Risken ökar vid T3 till T4, höggradig tumör, extraparenkymal växt, lymfovaskulär invasion och aggressiv histologi. En metaanalys rapporterade följande sammanvägda risker för ockult nodal sjukdom: spottgångscancer 64 procent, odifferentierat karcinom 51 procent, carcinoma ex pleomorft adenom 34 procent, adenokarcinom UNS 32 procent, mucoepidermoid cancer 20 procent, acinärcellscancer 17 procent och adenoidcystiskt karcinom 17 procent. Höggradiga tumörer hade 3,8 gånger högre risk än låggradiga eller intermediärgradiga tumörer [15].

Vid cN0 parotiscancer omfattar elektiv utrymning vanligen nivå II till IV. Nivå I inkluderas vid anteriort belägen tumör och nivå V kan inkluderas vid stor tumör i parotissvansen. Vid cN0 submandibulariscancer behandlas vanligen nivå I till III. För små spottkörteltumörer följer halsbehandlingen primärtumörens anatomiska dränage.

Postoperativ strålbehandling

Postoperativ strålbehandling rekommenderas vid ett eller flera av följande fynd:

• T3 eller T4
• intermediär eller hög histologisk grad
• positiv resektionsmarginal
• snäv marginal, vanligen 1 till 5 mm
• perineural invasion
• lymfovaskulär invasion
• lymfkörtelmetastas
• extranodal extension
• recidiv
• adenoidcystiskt karcinom med betydande riskfaktorer.

IMRT eller VMAT bör användas. Vid omfattande perineural invasion inkluderas den berörda nervens förlopp mot skallbasen. Efter radikal resektion med riskfaktorer ges vanligen 60 Gy i 30 fraktioner. Vid mikroskopiskt positiv marginal eller extranodal extension kan 66 Gy i 33 fraktioner användas. Elektiva lymfkörtelnivåer behandlas vanligen med 50 Gy i 25 fraktioner [1].

För adenoidcystiskt karcinom har en metaanalys av åtta studier med 3 103 patienter visat bättre femårig lokal kontroll med postoperativ strålbehandling, oddskvot 3,37, men ingen säker förbättring av femårs- eller tioårsöverlevnad. Studiernas kvalitet var låg till måttlig [16].

Samtidig cisplatinbaserad cytostatika till postoperativ strålbehandling har inte visad överlevnadsnytta och rekommenderas inte rutinmässigt utanför klinisk studie [1,17].

Primär strålbehandling

Kurativ primär strålbehandling är aktuell vid tekniskt eller funktionellt inoperabel tumör och hos patienter som inte kan opereras av medicinska skäl. Fotonstrålbehandling till omkring 70 Gy är standard där partikelbehandling inte är tillgänglig. Protoner eller koljoner kan övervägas vid utvalda tumörer nära skallbasen, särskilt adenoidcystiskt karcinom, men jämförande evidens är begränsad och tillgängligheten varierar [1].

Recidiverad och metastaserad sjukdom

Lokalt recidiv ska bedömas för förnyad kirurgi. Rebestrålning kan övervägas efter individuell dosrekonstruktion och bedömning av risken för skallbasnekros, kärlskada, neuropati och mjukvävnadsnekros. Enstaka eller långsamt växande lungmetastaser kan i selekterade fall behandlas med kirurgi eller stereotaktisk strålbehandling, men nyttan måste vägas mot den ofta långsamma naturalhistorien.

Asymtomatisk, långsamt progredierande metastaserad sjukdom behöver inte alltid behandlas omedelbart. Systemisk behandling är främst motiverad vid symtom, hotad organfunktion, betydande tumörbörda eller dokumenterad progression. Valet ska baseras på histologi och molekylära mål. En systematisk översikt av 44 studier visade att behandlingssvaret var starkt beroende av biomarkörselektion och histologisk typ [18].

Biomarkörstyrd behandling

• Androgenreceptorpositiv cancer: Kombinerad androgenblockad kan användas, särskilt vid spottgångscancer. I en fas II-studie gav leuprorelin och bikalutamid en svarsfrekvens på 41,7 procent, median progressionsfri överlevnad 8,8 månader och median totalöverlevnad 30,5 månader [19].
• HER2-positiv spottgångscancer: Trastuzumab plus docetaxel gav 70,2 procents svarsfrekvens och median progressionsfri överlevnad 8,9 månader i en fas II-studie [20]. Resultatet har reproducerats i en senare multicenterstudie med cirka 70 procents svarsfrekvens [21].
• NTRK-fusionspositiv cancer: Larotrectinib gav objektivt svar hos 92 procent av 24 patienter, varav 13 procent kompletta svar. Progressionsfri överlevnad efter 24 månader var 78 procent [22].
• Adenoidcystiskt karcinom: Lenvatinib kan övervägas vid tydligt progredierande sjukdom. I en fas II-studie gav 24 mg dagligen en svarsfrekvens på 15,6 procent, men dosreduktioner och utsättning på grund av toxicitet var vanliga [23]. Cytostatika ger vanligen låg svarsfrekvens. Kombinationerna cyklofosfamid, doxorubicin och cisplatin eller cisplatin och vinorelbin har rapporterade svarsfrekvenser omkring 18 till 31 procent [24].
• Immunterapi: Pembrolizumab gav 4,6 procents svarsfrekvens i KEYNOTE-158. Svar var ovanliga men varade minst två år hos samtliga fem patienter som svarade. Immunterapi bör främst användas vid etablerad tumöragnostisk indikation, exempelvis mikrosatellitinstabilitet eller hög tumörmutationsbörda, eller inom klinisk studie [25].

Doser vid systemisk behandling

Läkemedlens godkännande, subvention och praktiska tillgänglighet i Sverige kan avvika från internationella studier och riktlinjer. Behandling bör diskuteras på molekylär tumörkonferens och genomföras vid en enhet med erfarenhet av sällsynta huvud- och halstumörer.

Uppföljning och prognos

Uppföljningen ska anpassas till histologi, stadium, genomförd behandling och risken för sena recidiv. Det finns begränsad evidens för optimala intervall. Ett rimligt upplägg är:

• klinisk kontroll var tredje till fjärde månad under år 1 till 2
• kontroll var sjätte månad under år 3 till 5
• därefter årlig kontroll vid histologi med risk för sena recidiv
• MR av primärtumörområdet cirka 3 månader efter avslutad behandling som radiologiskt baslinjeprov
• därefter riktad MR eller DT vid symtom, svårundersökt anatomi eller hög recidivrisk
• årlig DT thorax kan övervägas vid adenoidcystiskt karcinom samt höggradig eller nodalt metastaserad cancer [1].

Vid adenoidcystiskt karcinom rekommenderas långvarig bilddiagnostisk uppföljning av lungor och lokoregionalt område. FDG-PET-DT är mindre känslig för vissa lågmetabola adenoidcystiska metastaser och ersätter inte alltid diagnostisk DT thorax.

Kontrollerna ska omfatta kranialnervsstatus, halsstatus, munhåla och svalg samt bedömning av nutritionsstatus, sväljning, tal, trismus, hörsel, tandstatus, xerostomi, skulderfunktion och ansiktsmotorik. Patienter med kvarstående facialispares behöver ögonskydd, bedömning av kornea och ställningstagande till nervrekonstruktion eller annan ansiktsreanimation.

De viktigaste negativa prognostiska faktorerna är:

• hög T- och N-kategori
• fjärrmetastaser
• hög histologisk grad
• positiv marginal
• extraparenkymal invasion
• perineural och lymfovaskulär invasion
• extranodal extension
• preoperativ ansiktsnervspares
• hög ålder och nedsatt allmäntillstånd.

Prognosen är samtidigt starkt histologiberoende. Spottgångscancer har ofta tidiga nodala och hematogena recidiv. Adenoidcystiskt karcinom kan ha god korttidsöverlevnad men återkomma efter mer än tio år. Vid carcinoma ex pleomorft adenom försämras överlevnaden med högre stadium, lymfkörtelsjukdom, hög grad och minst 1,5 mm invasion utanför det tidigare adenomet. Sammanvägd femårsöverlevnad har rapporterats till cirka 62 procent och tioårsöverlevnad till 45 procent [26].

Källor

1. van Herpen C m.fl. Salivary gland cancer: ESMO-European Reference Network on Rare Adult Solid Cancers Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. ESMO Open 2022. PMID: 36567082
2. Toper MH, Sarioglu S. Molecular Pathology of Salivary Gland Neoplasms: Diagnostic, Prognostic, and Predictive Perspective. Advances in Anatomic Pathology 2021. PMID: 33405400
3. Skálová A m.fl. The Role of Molecular Testing in the Differential Diagnosis of Salivary Gland Carcinomas. American Journal of Surgical Pathology 2018. PMID: 29076877
4. Pérez-de-Oliveira ME m.fl. Prognostic value of CRTC1-MAML2 translocation in salivary mucoepidermoid carcinoma: Systematic review and meta-analysis. Journal of Oral Pathology and Medicine 2020. PMID: 31661572
5. Bakst RL m.fl. Perineural Invasion and Perineural Tumor Spread in Head and Neck Cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2019. PMID: 30562546
6. Shahi AK m.fl. Assessment of Risk of Malignancy of Fine-needle Aspiration Cytology in Salivary Gland Lesions Using the Milan System: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Contemporary Dental Practice 2022. PMID: 37073919
7. Kim HJ, Kim JS. Ultrasound-guided core needle biopsy in salivary glands: A meta-analysis. Laryngoscope 2018. PMID: 28699165
8. Cho J m.fl. Comparison of core needle biopsy and fine-needle aspiration in diagnosis of malignant salivary gland neoplasm: Systematic review and meta-analysis. Head and Neck 2020. PMID: 32671867
9. Westergaard-Nielsen M m.fl. Up-front F18-FDG PET/CT in suspected salivary gland carcinoma. Annals of Nuclear Medicine 2019. PMID: 31102059
10. Park MJ m.fl. 18F-FDG PET/CT Versus Contrast-Enhanced CT for Staging and Prognostic Prediction in Patients With Salivary Gland Carcinomas. Clinical Nuclear Medicine 2017. PMID: 28072618
11. Cracchiolo JR, Shaha AR. Parotidectomy for Parotid Cancer. Otolaryngologic Clinics of North America 2016. PMID: 26895698
12. Pang J, Houlton JJ. Management of Malignant Salivary Gland Conditions. Surgical Clinics of North America 2022. PMID: 35344700
13. Warshavsky A m.fl. The rate of occult nodal metastasis in submandibular gland malignancies: A case series and meta-analysis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology 2022. PMID: 35428600
14. Ho JPK m.fl. Systematic Review and Meta-Analysis on the Incidence of Level-Specific Cervical Nodal Metastasis in Primary Parotid Malignancies. Otolaryngology Head and Neck Surgery 2023. PMID: 36939620
15. Yan F m.fl. Elective neck dissection in salivary gland malignancies: Systematic review and meta-analysis. Head and Neck 2022. PMID: 34862810
16. Scarpa A m.fl. Post-operative radiotherapy in adenoid cystic carcinoma of salivary glands versus surgery alone: Evidence about survival and local control. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology 2024. PMID: 37796320
17. Geiger JL m.fl. Management of Salivary Gland Malignancy: ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology 2021. PMID: 33900808
18. Prost D m.fl. Systemic treatments in recurrent or metastatic salivary gland cancer: A systematic review. ESMO Open 2024. PMID: 39368417
19. Fushimi C m.fl. A prospective phase II study of combined androgen blockade in patients with androgen receptor-positive metastatic or locally advanced unresectable salivary gland carcinoma. Annals of Oncology 2018. PMID: 29211833
20. Takahashi H m.fl. Phase II Trial of Trastuzumab and Docetaxel in Patients With HER2-Positive Salivary Duct Carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2019. PMID: 30452336
21. Lee J m.fl. A phase 2 multicenter study of docetaxel-PM and trastuzumab-pkrb combination therapy in recurrent or metastatic salivary gland carcinomas. Cancer 2023. PMID: 37246414
22. Le X m.fl. Larotrectinib Treatment for Patients With TRK Fusion-Positive Salivary Gland Cancers. Oncologist 2022. PMID: 35536733
23. Tchekmedyian V m.fl. Phase II Study of Lenvatinib in Patients With Progressive, Recurrent or Metastatic Adenoid Cystic Carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2019. PMID: 30939095
24. Sahara S, Herzog AE, Nör JE. Systemic therapies for salivary gland adenoid cystic carcinoma. American Journal of Cancer Research 2021. PMID: 34659878
25. Even C m.fl. Evaluation of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced salivary gland carcinoma in the phase 2 KEYNOTE-158 study. European Journal of Cancer 2022. PMID: 35777186
26. Key S m.fl. Systematic review of prognostic factors in carcinoma ex pleomorphic adenoma. Oral Oncology 2022. PMID: 35921695