Monoklonala antikroppar vid cancer: verkningsmekanismer och biverkningar

Sammanfattning

Monoklonala antikroppar är en heterogen grupp cancerläkemedel som förenar specifik antigenbindning med en eller flera effektormekanismer. Nakna tumörriktade antikroppar kan blockera tillväxtsignaler, inducera receptorinternalisering och aktivera antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet, fagocytos eller komplementsystemet. Checkpointhämmare återaktiverar T-celler genom blockad av CTLA-4, PD-1 eller PD-L1. Antikropp-läkemedelskonjugat transporterar en cytotoxisk substans till antigenuttryckande celler, medan bispecifika antikroppar vanligen kopplar CD3-positiva T-celler till tumörceller [1-3].

Biverkningsprofilen följer konstruktion och målstruktur. Infusionsreaktioner förekommer i flera klasser. Anti-EGFR-behandling ger framför allt akneiform hudtoxicitet och hypomagnesemi, HER2-riktad behandling kan orsaka vänsterkammardysfunktion, VEGF-blockad kan ge hypertoni, proteinuri, trombos, blödning och perforation, och B-cells- eller plasmacellsriktad behandling medför cytopenier, hypogammaglobulinemi, infektioner och risk för hepatit B-reaktivering. Antikropp-läkemedelskonjugat kan dessutom ge payloadrelaterad benmärgstoxicitet, neuropati, ögontoxicitet eller interstitiell lungsjukdom. Checkpointhämmare kan orsaka inflammatoriska biverkningar i praktiskt taget alla organ. T-cellsengagerande bispecifika antikroppar förknippas särskilt med cytokinfrisättningssyndrom, neurotoxicitet, cytopenier och infektioner [3-8].

Handläggningen börjar med att identifiera vilken antikroppsklass patienten fått, när senaste dosen gavs och vilken mekanism som bäst förklarar symtomen. Allvarlig dyspné, hypoxi, hypotension, bröstsmärta, arytmi, nytillkommen neurologi, svår diarré, uttalad transaminasstegring, febril neutropeni eller misstänkt binjurekris kräver akut bedömning. Infektion, cancerprogress och toxicitet från samtidig behandling måste alltid övervägas parallellt.

Bakgrund och avgränsning

En monoklonal antikropp binder ett bestämt antigen eller en definierad epitop. Den kliniska effekten beror emellertid inte bara på antigenbindningen. Antikroppens isotyp, Fc-del, affinitet, internalisering, vävnadsdistribution och målstrukturens uttryck i normal vävnad påverkar både effekt och toxicitet. En antikropp mot ett tumörassocierat antigen är sällan helt tumörspecifik. EGFR uttrycks exempelvis i epidermis och HER2 har fysiologisk betydelse i hjärtat, vilket bidrar till karakteristiska organbiverkningar [1].

Artikeln omfattar följande grupper:

• nakna tumörriktade antikroppar, exempelvis rituximab, trastuzumab, pertuzumab, cetuximab, panitumumab, bevacizumab och daratumumab
• immunmodulerande checkpointhämmare mot CTLA-4, PD-1 och PD-L1
• antikropp-läkemedelskonjugat
• bispecifika, framför allt T-cellsengagerande, antikroppar

CAR-T-cellsbehandling behandlas inte, även om cytokinfrisättningssyndrom och neurotoxicitet delvis överlappar med biverkningarna av bispecifika antikroppar. Radioimmunkonjugat berörs endast principiellt.

Verkningsmekanismer

Antikroppens grundstruktur och Fc-medierade effekter

En konventionell IgG-antikropp har två antigenbindande Fab-delar och en Fc-del. När Fab-delarna binder antigen på tumörcellen kan Fc-delen interagera med Fc-gamma-receptorer på immunceller eller med C1q i komplementsystemet.

De viktigaste Fc-medierade mekanismerna är:

• Antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet, ADCC: NK-celler känner igen antikroppens Fc-del och dödar den opsoniserade cellen genom degranulering.
• Antikroppsberoende cellulär fagocytos, ADCP: makrofager och andra fagocyter tar upp antikroppsbelagda tumörceller.
• Komplementberoende cytotoxicitet, CDC: Fc-bundet C1q initierar komplementkaskaden, som kan ge opsonisering, inflammation och membranattackkomplex.
• Antigenpresentation: upptag av antikropp-antigenkomplex kan under vissa förhållanden underlätta presentation av tumörantigen och bidra till adaptiv immunitet.

Dessa mekanismer samverkar och deras relativa betydelse varierar mellan preparat, tumörer och mikromiljöer. Rituximab mot CD20 och flera antikroppar mot CD38 eller HER2 utnyttjar Fc-medierade mekanismer i betydande grad [1,9].

Fc-delen kan modifieras genom ändrad aminosyrasekvens eller glykosylering. Afukosylering kan exempelvis förstärka bindningen till Fc-gamma-receptor IIIa och därmed ADCC. Samtidigt kan Fc-medierad bindning till normala celler bidra till icke avsedd internalisering och toxicitet, särskilt för antikropp-läkemedelskonjugat [1,3].

Blockad av onkogen signalering

Vissa antikroppar blockerar en ligand eller receptor som tumören behöver:

• Cetuximab och panitumumab binder EGFR och hämmar ligandberoende signalering. Effekten vid kolorektalcancer förutsätter att centrala nedströms signalvägar inte är konstitutivt aktiverade, vilket förklarar betydelsen av RAS-status.
• Trastuzumab binder HER2 och påverkar receptorsignalering, receptoromsättning och Fc-medierad immunitet.
• Pertuzumab binder en annan del av HER2 och motverkar heterodimerisering med andra ERBB-receptorer.
• Bevacizumab binder VEGF-A och minskar angiogenes och kärlpermeabilitet.

För flera preparat är den enkla beskrivningen att de blockerar en receptor otillräcklig. Trastuzumabs kliniska effekt beror sannolikt både på signalpåverkan och på immuncellsrekrytering. Kombinationen trastuzumab och pertuzumab ger komplementär blockad av HER2 och kan samtidigt förstärka immunologiska effektormekanismer [1].

Depletion av en cellpopulation

Antikroppar mot linjeantigen kan eliminera såväl maligna som normala celler som uttrycker antigenet:

• anti-CD20, exempelvis rituximab och obinutuzumab, depleterar B-celler
• anti-CD38, exempelvis daratumumab och isatuximab, angriper plasmaceller och myelomceller men påverkar också andra CD38-uttryckande immunceller
• anti-CD52, exempelvis alemtuzumab, ger uttalad och långvarig lymfocytdepletion

Denna mekanism är central för effekten men förklarar också hypogammaglobulinemi, försämrat vaccinsvar, opportunistiska infektioner och reaktivering av latenta infektioner. Daratumumab kan dessutom binda CD38 på erytrocyter och störa indirekt antiglobulintest, vilket behöver kommuniceras till transfusionsmedicinskt laboratorium före behandlingsstart [9,10].

Hämning av angiogenes

VEGF behövs för tumörangiogenes men också för normal endotel- och glomerulusfunktion. Bevacizumab neutraliserar VEGF-A och hämmar nybildning av tumörkärl. Samma mekanism kan orsaka hypertoni genom minskad kväveoxidmedierad vasodilatation, proteinuri genom glomerulär endotelskada samt försämrad sårläkning. Endotelskada och påverkan på kärlhomeostas bidrar till trombos, blödning och sällsynt gastrointestinal perforation [11,12].

Immunologisk checkpointblockad

CTLA-4 och PD-1 begränsar T-cellsaktivering och skyddar normala vävnader från överdriven immunreaktion. Tumörer kan utnyttja dessa bromssystem för att undgå immunförsvaret. Antikroppar mot CTLA-4, PD-1 eller PD-L1 avlägsnar hämningen och kan återställa tumörriktad T-cellsaktivitet [4].

Mekanismen är inte tumörspecifik. Förlorad perifer tolerans kan ge inflammatoriska och autoimmuna skador i hud, tarm, lever, lunga, endokrina organ, leder, muskler, njurar, nervsystem och hjärta. Biverkningarna kan uppkomma under behandlingen eller efter att den avslutats. Kombination av CTLA-4- och PD-1-blockad medför generellt större toxicitetsrisk än monoterapi [4,13].

Antikropp-läkemedelskonjugat

Ett antikropp-läkemedelskonjugat består av tre delar:

1. en antikropp mot ett tumörassocierat antigen
2. en kemisk länk
3. en cytotoxisk payload

Efter antigenbindning internaliseras komplexet vanligen och bryts ned i endosomer eller lysosomer. Payloaden frigörs och skadar mikrotubuli eller DNA, eller hämmar topoisomeras. Exempel är trastuzumab emtansin, trastuzumab deruxtekan, brentuximab vedotin, polatuzumab vedotin, enfortumab vedotin och sacituzumab govitekan [3].

Länkens stabilitet är avgörande. För tidig klyvning kan ge systemisk toxicitet. En membranpermeabel payload kan lämna målcellen och döda närliggande antigennegativa celler, en så kallad bystandereffekt. Detta kan förbättra effekten i antigenheterogena tumörer men också vidga toxiciteten. Payloadens farmakologi förklarar flera klassmönster: auristatiner och maytansinoider ger bland annat neuropati och cytopenier, DNA-skadande substanser ger benmärgs- och levertoxicitet, och vissa konjugat ger uttalad korneal toxicitet [3,10].

Bispecifika antikroppar

Bispecifika antikroppar binder två mål samtidigt. De vanligaste T-cellsengagerande konstruktionerna binder CD3 på T-cellen och ett tumörantigen, exempelvis CD19, CD20, BCMA eller GPRC5D. Därigenom bildas en konstgjord immunologisk synaps som aktiverar T-cellen och utlöser tumörcellslys, oberoende av T-cellens ursprungliga receptorspecificitet och i stor utsträckning oberoende av MHC-presentation [2,9].

Samma snabba T-cellsaktivering kan ge cytokinfrisättningssyndrom. Stegvis dosökning, subkutan administrering, premedicinering och ibland föregående tumörreduktion används för att minska tidig cytokintopp. Subkutan administrering ger vanligen lägre maximal koncentration och långsammare systemisk exponering än intravenös administrering [14].

Klinisk bild och diagnostisk handläggning

Bedömning före behandlingsstart

Utgångsbedömningen bör anpassas till preparatet och kombinationsregimen. Följ produktresumé och lokalt protokoll, eftersom dosering, premedicinering och övervakning skiljer sig mellan indikationer.

Kontrollera vanligen:

• blodstatus med differentialräkning
• kreatinin, elektrolyter, leverstatus och albumin
• blodtryck och urinsticka eller kvantifierad proteinuri vid VEGF-hämning
• hepatit B-serologi, minst HBsAg och anti-HBc, före B-cellsdepleterande behandling
• infektionsanamnes, vaccinationsstatus och tidigare opportunistiska infektioner
• hjärtanamnes och vänsterkammarfunktion före HER2-riktad behandling
• TSH och fritt T4 före checkpointhämmare
• lunganamnes och aktuell bilddiagnostik före läkemedel med känd risk för pneumonit
• neurologiskt utgångsstatus när neurotoxicitet är en relevant risk
• blodgruppering och förenlighetsprövning före daratumumab, innan laboratorieinterferensen uppkommer

Kardiovaskulära riskfaktorer, tidigare antracykliner, vänstersidig thoraxbestrålning, befintlig hjärtsvikt och LVEF under 50 procent ökar risken vid HER2-riktad behandling. Ekokardiografi bör helst omfatta LVEF och global longitudinell strain. En relativ försämring av strain med minst 15 procent eller en LVEF-minskning med minst 10 procentenheter till under cirka 50 procent talar för cancerterapirelaterad hjärtdysfunktion, men exakta kriterier varierar mellan riktlinjer [15].

Akuta infusionsreaktioner och anafylaxi

Akuta infusionsreaktioner kan börja med feber, frossa, rodnad, klåda, illamående, ryggsmärta, takykardi, blodtrycksförändring, hosta eller dyspné. Reaktionen är vanligast vid första dosen av flera antikroppar och kan bero på cytokiner, komplementaktivering eller annan icke IgE-medierad mekanism. IgE-medierad anafylaxi uppträder vanligen efter tidigare exponering, men cetuximab kan orsaka anafylaxi redan vid första dosen hos patienter med befintligt IgE mot alfa-gal [6].

Vid reaktion ska infusionen omedelbart stoppas eller pausas. Bedöm luftväg, andning och cirkulation. Urtikaria, angioödem, bronkospasm eller hypotension ska handläggas som anafylaxi med intramuskulärt adrenalin. Antihistamin och kortikosteroid får inte försena adrenalin. Serumtryptas 30 till 120 minuter efter reaktionen kan stödja mastcellsaktivering, men normalt värde utesluter inte anafylaxi [6].

Efter en lindrig icke allergisk reaktion kan behandlingen ofta återupptas långsammare enligt preparatspecifikt protokoll. Efter sannolik anafylaxi krävs allergologisk bedömning. Hudtest kan övervägas efter 4 till 6 veckor. Desensibilisering kan vara möjlig om läkemedlet är oersättligt, men ska utföras av erfaren enhet. Svår kutan läkemedelsreaktion, serumssjuka och vaskulit är kontraindikationer mot desensibilisering [6].

Infektioner och hepatit B-reaktivering

B-cellsdepletion, plasmacellspåverkan, neutropeni, lymfopeni och hypogammaglobulinemi ger skilda infektionsmönster. Anti-CD20-behandling kan försämra humoral immunitet under lång tid. Anti-CD38-regimer ger ofta luftvägsinfektioner och pneumoni, särskilt tillsammans med andra myelomläkemedel [5,10].

Feber under behandling ska inte automatiskt bedömas som infusionsreaktion eller cytokinfrisättningssyndrom. Ta blododlingar och övriga mikrobiologiska prover efter klinisk situation, och handlägg febril neutropeni enligt ordinarie akutprotokoll. Vid återkommande allvarliga infektioner bör immunglobuliner mätas och substitutionsbehandling övervägas individuellt.

Anti-CD20-antikroppar innebär hög risk för hepatit B-reaktivering även vid genomgången infektion, HBsAg-negativitet och anti-HBc-positivitet. HBsAg och anti-HBc ska därför kontrolleras före behandling. HBsAg-positiva patienter och anti-HBc-positiva patienter som ska få B-cellsdepleterande behandling behöver i regel antiviral profylax med ett preparat med hög resistensbarriär, vanligen entekavir eller tenofovir, i samråd med infektionsläkare eller hepatolog. Profylaxen behöver fortsätta efter avslutad cancerbehandling, ofta minst 6 till 12 månader och längre efter rituximab. Svensk behandlingstid och uppföljning ska följa aktuella nationella rekommendationer [7].

Målstrukturspecifik toxicitet

EGFR

Cetuximab och panitumumab ger ofta follikulär, akneiform eruption i ansikte och på övre delen av bålen. Xerosis, klåda, paronyki, fissurer och hårförändringar kan tillkomma. Hudtoxiciteten kan påverka livskvalitet och leda till dosreduktion om den inte behandlas tidigt [8].

Profylax omfattar mjukgörande kräm, solskydd och skonsam hudvård. Vid inflammatoriskt utslag används lokal kortikosteroid, och peroralt tetracyklinpreparat används ofta vid mer utbredd toxicitet enligt lokalt protokoll. Odla vid pustler, sår eller misstänkt sekundärinfektion. Svår, smärtsam eller behandlingsrefraktär hudtoxicitet motiverar dermatologkontakt och behandlingsuppehåll. Kontrollera magnesium regelbundet, eftersom renal magnesiumförlust kan bli uttalad och kvarstå efter avslutad behandling [8,12].

HER2

Trastuzumab och andra HER2-riktade behandlingar kan orsaka asymtomatisk LVEF-sänkning eller manifest hjärtsvikt. Risken är större efter antracykliner. I större adjuvanta trastuzumabstudier förekom uttalad symtomatisk hjärtsvikt hos cirka 0,4 till 4 procent och asymtomatisk LVEF-minskning hos cirka 3 till 18 procent [15].

Bedöm nytillkommen dyspné, ortopné, ödem, hjärtklappning och viktuppgång skyndsamt. Gör EKG, troponin och natriuretisk peptid samt ekokardiografi. Vid betydande funktionsnedsättning ska behandlingen pausas eller avslutas enligt preparatets produktresumé och hjärtsviktsbehandling initieras. Beslut om återinsättning bör fattas multidisciplinärt.

VEGF

Blodtryck ska kontrolleras före och under behandling. Nytillkommen eller försämrad hypertoni behandlas aktivt. Kvantifiera proteinuri vid positiv urinsticka. Nefrotiskt syndrom, hypertensiv kris, arteriell trombos, allvarlig blödning, gastrointestinal perforation eller fistel kräver omedelbart behandlingsuppehåll och ofta permanent utsättning [11,12].

Buksmärta, peritonit, feber eller ileussymtom hos en patient som får bevacizumab ska väcka misstanke om perforation. Hemoptys och annan aktiv större blödning är alarmsymtom. Planerad kirurgi kräver preparatspecifikt uppehåll före och efter ingreppet på grund av försämrad sårläkning.

Antikropp-läkemedelskonjugat

Toxiciteten kan härröra från målstrukturen, antikroppen, länken eller payloaden.

• Mikrotubulihämmare: perifer sensorisk eller motorisk neuropati, cytopenier och ibland autonom neuropati. Brentuximab vedotin i kombination med bleomycin har medfört oacceptabel lungtoxicitet och kombinationen ska undvikas [3,16].
• DNA-skadande konjugat: uttalad benmärgstoxicitet och levertoxicitet. Gemtuzumab ozogamicin och inotuzumab ozogamicin kan orsaka sinusoidalt obstruktionssyndrom.
• Ögontoxicitet: vissa MMAF- och DM4-innehållande konjugat ger keratopati, korneala epiteldefekter, dimsyn och torra ögon. Symtomens intensitet motsvarar inte alltid fynden vid spaltlampeundersökning [3,9].
• Interstitial lungsjukdom: särskilt viktig vid trastuzumab deruxtekan.

En metaanalys av 1 970 patienter med metastaserad bröstcancer behandlade med trastuzumab deruxtekan fann interstitiell lungsjukdom hos 11,7 procent. Cirka 80 procent av fallen var grad 1 eller 2. Risken var dosberoende och högre vid 6,4 mg/kg än vid 5,4 mg/kg [17].

Ny torrhosta, ansträngningsdyspné, vilodyspné, feber eller sjunkande saturation ska leda till omedelbart behandlingsuppehåll och högupplöst DT thorax. Utred samtidigt infektion, lungemboli, lungödem, strålpneumonit och cancerprogress. Bronkoskopi med bronkoalveolärt lavage är relevant när infektion inte kan uteslutas eller förloppet är atypiskt [18].

Asymtomatiska radiologiska förändringar motsvarar grad 1. Trastuzumab deruxtekan pausas tills förändringarna gått tillbaka, och kortikosteroid kan övervägas. Vid symtomatisk pneumonit, grad 2 eller högre, ska trastuzumab deruxtekan sättas ut permanent och prednisolon minst 1 mg/kg/dygn ges skyndsamt. Vid svår pneumonit krävs sjukhusvård, syrgas och intravenös metylprednisolon [18,19].

Immunrelaterade biverkningar av checkpointhämmare

Immunrelaterade biverkningar kan uppkomma i alla organ och även efter avslutad behandling. Diagnosen är klinisk och bygger på kompatibelt syndrom, tidsmässigt samband och rimlig uteslutning av infektion, läkemedelstoxicitet, tromboembolism, endokrin rubbning och cancerprogress.

Vanliga manifestationer är:

Som huvudregel kan grad 1 följas under fortsatt behandling, men hjärt-, neurologisk och vissa hematologiska toxiciteter är undantag. Vid grad 2 pausas behandlingen vanligen och prednison 0,5 till 1 mg/kg/dygn kan behövas. Grad 3 behandlas vanligen med prednison eller intravenös metylprednisolon 1 till 2 mg/kg/dygn, följt av nedtrappning under minst 4 till 6 veckor. Grad 4 leder i regel till permanent utsättning, med undantag för välkontrollerade endokrinopatier [4].

Steroidrefraktär kolit kan behandlas med infliximab eller vedolizumab efter att infektion uteslutits. Infliximab ska inte användas vid immunrelaterad hepatit. Pneumonit, myokardit, svår myosit, encefalit, myasteniliknande syndrom och allvarlig hematologisk toxicitet kräver tidig specialistmedverkan och ofta annan immunsuppression.

Myokardit är sällsynt men potentiellt fulminant. I randomiserade studier var oddsen för myokardit högre med checkpointhämmare än med kontrollbehandling, och kombinerad checkpointblockad medför högre risk än monoterapi [20]. EKG, troponin, natriuretisk peptid och ekokardiografi ska tas akut. Normal LVEF utesluter inte myokardit. Hjärt-MR och ibland endomyokardiell biopsi behövs.

Endokrina biverkningar kräver ett delvis annorlunda förhållningssätt. Kortikosteroid i immunsuppressiv dos återställer sällan förstörd endokrin funktion. Behandlingen bygger i stället ofta på hormonsubstitution. Hypofysit kan ge sekundär binjurebarksvikt med huvudvärk, trötthet, illamående, hypotension och hyponatremi. Ta morgonkortisol och ACTH, men fördröj aldrig hydrokortison vid misstänkt binjurekris. Glukokortikoid ska ges före levotyroxin om både kortisol- och tyreoideaaxeln är påverkade [13].

Tyreoideaprover bör kontrolleras regelbundet, exempelvis var 4:e till 6:e vecka under första halvåret. Destruktiv tyreoidit ger ofta en kort tyreotoxisk fas följd av hypotyreos. Hypotyreos är ofta permanent men utgör normalt inte skäl att avsluta effektiv cancerbehandling när adekvat substitutionsbehandling etablerats [13].

Reumatiska biverkningar förekommer hos omkring 10 procent i klinisk praxis och omfattar inflammatorisk artrit, polymyalgiliknande syndrom, sicca, vaskulit och myosit. Många uppfyller inte vanliga klassifikationskriterier och saknar autoantikroppar. Objektivera inflammation med status, laboratorieprover, bilddiagnostik eller biopsi efter klinisk situation. Myosit kan överlappa med myokardit och myasteniliknande sjukdom och kräver akut bedömning [21].

Cytokinfrisättningssyndrom och neurotoxicitet

Cytokinfrisättningssyndrom vid T-cellsengagerande antikroppar börjar vanligen med feber och kan utvecklas till hypotension, hypoxi, kapillärläckage och multiorgansvikt. IL-6 är en central mediator. Risken är ofta störst under stegvis dosökning och första fulla dosen [14,22].

Gör parallell sepsisutredning. Isolerad feber utan hypotension eller hypoxi kan behandlas understödjande enligt det preparatspecifika protokollet. Hypotension, hypoxi eller organdysfunktion kräver sjukhusvård, vätska med försiktighet, syrgas och ofta tocilizumab. Kortikosteroid används vid svårare eller refraktärt syndrom. Doser och antal tocilizumabdoser ska följa preparatets godkända protokoll och lokala riktlinje.

Neurotoxicitet kan ge konfusion, språkstörning, tremor, nedsatt uppmärksamhet, motorisk svaghet eller kramp. Kontrollera medvetandegrad, orientering, handstil och språkfunktion. Uteslut sepsis, metabol encefalopati, stroke, blödning, CNS-infektion och cancerprogress. Allvarlig neurotoxicitet behandlas vanligen med kortikosteroid och neurologisk övervakning. Tocilizumab har begränsad effekt på isolerad neurotoxicitet men ges om cytokinfrisättningssyndrom samtidigt föreligger.

flowchart TD
A["Nya symtom under eller efter<br>antikroppsbehandling"] --> B["Identifiera preparat, mål,<br>senaste dos och kombinationer"]
B --> C["Bedöm vitalparametrar,<br>organpåverkan och CTCAE-grad"]
C -->|"Instabil patient"| D["Stoppa eller pausa behandling<br>och ge akut organsupport"]
C -->|"Stabil patient"| E["Riktad provtagning och<br>bilddiagnostik"]
D --> F["Utred parallellt infektion,<br>progress och annan toxicitet"]
E --> F
F --> G["Infusionsreaktion eller<br>anafylaxi"]
F --> H["Immunrelaterad<br>organtoxicitet"]
F --> I["CRS eller<br>neurotoxicitet"]
F --> J["Mål- eller payloadrelaterad<br>toxicitet"]
G --> K["Adrenalin vid anafylaxi<br>annars preparatspecifik åtgärd"]
H --> L["Pausa behandling och ge<br>immunsuppression efter grad"]
I --> M["Organsupport, tocilizumab<br>och eller kortikosteroid"]
J --> N["Behandlingsuppehåll, dosändring<br>och organspecifik behandling"]

Behandling av allvarliga biverkningar

Nedanstående doser är generella stöddoser från granskade riktlinjer. Preparatspecifika protokoll och svenska lokala riktlinjer har företräde.

Vid kortikosteroidbehandling längre än några veckor ska behov av profylax mot Pneumocystis jirovecii, magskydd, osteoporos och infektion bedömas. Kontrollera glukos, blodtryck, elektrolyter och psykiska biverkningar. Vid utebliven förbättring inom 48 till 72 timmar måste diagnosen omprövas och organspecifik andra linjens immunsuppression övervägas [4].

Uppföljning och prognos

Uppföljningen ska rikta sig både mot den akuta biverkningen och mot sena organskador.

• Infusionsreaktion: dokumentera fenotyp och svårighetsgrad, justera premedicinering och infusionstid. Planera allergologisk bedömning vid misstänkt anafylaxi.
• B-cells- och plasmacellsdepletion: följ blodstatus, infektioner och immunglobuliner. Vaccination bör om möjligt planeras före uttalad B-cellsdepletion, eftersom antikroppssvaret kan bli svagt.
• Hepatit B: följ HBV-DNA och leverstatus enligt specialistplan under profylax och efter att den avslutats. Reaktivering kan inträffa efter avslutad cancerbehandling [7].
• HER2-riktad behandling: ekokardiografi görs före behandling och vanligen ungefär var tredje månad under aktiv behandling, med individualisering efter risk och symtom. En del trastuzumabrelaterad hjärtdysfunktion förbättras efter uppehåll och hjärtsviktsbehandling, men kvarstående dysfunktion förekommer, särskilt efter antracykliner [15].
• VEGF-hämning: fortsätt kontroll av blodtryck, njurfunktion och proteinuri. Hypertoni kan vanligen behandlas utan permanent utsättning, medan perforation och större arteriell trombos ofta innebär permanent avslut.
• Antikropp-läkemedelskonjugat: följ blodstatus och preparatspecifika organrisker. Neuropati och korneala förändringar kan ta månader att återhämta. Efter trastuzumab deruxtekan ska även lindriga luftvägssymtom bedömas snabbt under hela behandlingstiden, eftersom sen debut förekommer [17-19].
• Checkpointhämmare: följ berört organ tills klinisk och biokemisk remission eller stabil ersättningsbehandling uppnåtts. Endokrin svikt är ofta bestående. Inflammatorisk artrit kan också kvarstå efter avslutad behandling [13,21].
• Bispecifika antikroppar: följ cytopenier, immunglobuliner och infektioner. Risken för cytokinfrisättningssyndrom är störst tidigt, men infektionsrisken kan öka med behandlingstid och kumulativ immunsuppression.

Återinsättning efter en allvarlig biverkning ska baseras på biverkningens typ och grad, fullständig eller partiell återhämtning, kvarvarande steroidbehov, alternativ cancerbehandling och tidigare tumörnytta. Återinsättning är olämplig efter exempelvis svår anafylaxi utan kontrollerad desensibiliseringsplan, svår kutan läkemedelsreaktion, allvarlig checkpointrelaterad myokardit eller neurologisk toxicitet, samt trastuzumab deruxtekanrelaterad pneumonit av grad 2 eller högre.

För checkpointhämmare rekommenderas vanligen permanent utsättning vid grad 4, men välkontrollerad endokrinopati är ett viktigt undantag. Dosreduktion används normalt inte för checkpointhämmare. Antingen fortsätter behandlingen med oförändrad dos, pausas eller avslutas. För antikropp-läkemedelskonjugat är däremot dosreduktion och förlängt dosintervall etablerade verktyg för att hantera payloadrelaterad toxicitet.

Källor

1. Tsao LC, Force J, Hartman ZC. Mechanisms of Therapeutic Antitumor Monoclonal Antibodies. Cancer Research 2021. PMID: 34145037
2. Ma J, Mo Y, Tang M m.fl. Bispecific Antibodies: From Research to Clinical Application. Frontiers in Immunology 2021. PMID: 34025638
3. Joubert N, Beck A, Dumontet C m.fl. Antibody-Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020. PMID: 32937862
4. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ m.fl. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 29442540
5. Davis JS, Ferreira D, Paige E m.fl. Infectious Complications of Biological and Small Molecule Targeted Immunomodulatory Therapies. Clinical Microbiology Reviews 2020. PMID: 32522746
6. Akarsu A, Soyer O, Sekerel BE. Hypersensitivity Reactions to Biologicals: from Bench to Bedside. Current Treatment Options in Allergy 2020. PMID: 32435575
7. Shih CA, Chen WC. Prevention of hepatitis B reactivation in patients requiring chemotherapy and immunosuppressive therapy. World Journal of Clinical Cases 2021. PMID: 34368296
8. Beech J, Germetaki T, Judge M m.fl. Management and grading of EGFR inhibitor-induced cutaneous toxicity. Future Oncology 2018. PMID: 29727211
9. Hosoya H, Sidana S. Antibody-Based Treatment Approaches in Multiple Myeloma. Current Hematologic Malignancy Reports 2021. PMID: 33730360
10. Steinbach M, Julian K, McClune B m.fl. Toxicity management strategies for next-generation novel therapeutics in multiple myeloma. Therapeutic Advances in Hematology 2022. PMID: 35860442
11. Kazazi-Hyseni F, Beijnen JH, Schellens JHM. Bevacizumab. The Oncologist 2010. PMID: 20688807
12. Arora N, Gupta A, Singh PP. Biological agents in gastrointestinal cancers: adverse effects and their management. Journal of Gastrointestinal Oncology 2017. PMID: 28736636
13. Kwon H, Roh E, Ahn CH m.fl. Immune Checkpoint Inhibitors and Endocrine Disorders: A Position Statement from the Korean Endocrine Society. Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 36604955
14. Ball K, Dovedi SJ, Vajjah P m.fl. Strategies for clinical dose optimization of T cell-engaging therapies in oncology. mAbs 2023. PMID: 36823042
15. Hwang HJ, Han SA, Sohn IS. Breast Cancer and Therapy-Related Cardiovascular Toxicity. Journal of Breast Cancer 2024. PMID: 38769686
16. Deng C, Pan B, O'Connor OA. Brentuximab vedotin. Clinical Cancer Research 2013. PMID: 23155186
17. Soares LR, Vilbert M, Rosa VDL m.fl. Incidence of interstitial lung disease and cardiotoxicity with trastuzumab deruxtecan in breast cancer patients: a systematic review and single-arm meta-analysis. ESMO Open 2023. PMID: 37481956
18. Conte P, Ascierto PA, Patelli G m.fl. Drug-induced interstitial lung disease during cancer therapies: expert opinion on diagnosis and treatment. ESMO Open 2022. PMID: 35219244
19. Rugo HS, Bianchini G, Cortes J m.fl. Optimizing treatment management of trastuzumab deruxtecan in clinical practice of breast cancer. ESMO Open 2022. PMID: 35964548
20. Sharma A, Alexander G, Chu JH m.fl. Immune Checkpoint Inhibitors and Cardiotoxicity: A Comparative Meta-Analysis of Observational Studies and Randomized Controlled Trials. Journal of the American Heart Association 2024. PMID: 38761070
21. Kostine M, Finckh A, Bingham CO m.fl. EULAR points to consider for the diagnosis and management of rheumatic immune-related adverse events due to cancer immunotherapy with checkpoint inhibitors. Annals of the Rheumatic Diseases 2021. PMID: 32327425
22. Frey NV, Porter DL. Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute lymphoblastic leukemia. Hematology American Society of Hematology Education Program 2016. PMID: 27913530