RegiSCAR-poäng för DRESS

Klinisk bakgrund

DRESS (läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom) är en av de svåraste läkemedelsinducerade hudreaktionerna, med en dödlighet som i olika material anges till cirka 5 till 10 procent. Utmaningen vid misstanke om DRESS är inte bara att identifiera reaktionen utan att skilja den från en rad differentialdiagnoser: infektioner, autoimmuna sjukdomar, maligniteter och andra läkemedelsutslag. Presentationen varierar kraftigt vad gäller latens, hudmorfologi, grad av eosinofili och vilka organ som engageras. RegiSCAR-poängen togs fram just för att standardisera diagnostiken och göra det möjligt att jämföra fall mellan centra och i forskning. Poängen är ett diagnostiskt klassifikationsinstrument, inte en prognostisk riskmodell. Den ska hjälpa kliniken att avgöra hur säker diagnosen DRESS är, inte att förutsäga förloppet.

Beräkning av RegiSCAR

Poängen bygger på en kombination av kliniska, hematologiska och histopatologiska variabler som samlas in under förloppet. Formeln är:

$$\text{RegiSCAR} = P_{\text{feber}} + P_{\text{lymf}} + P_{\text{eos}} + P_{\text{atyp}} + P_{\text{hud}} + P_{\text{organ}} + P_{\text{tillfr}} + P_{\text{utesl}}$$

där:

• $P_{\text{feber}}$: feber $\geq 38{,}5,^{\circ}\text{C}$ ger 0 poäng, frånvaro/okänt ger $-1$
• $P_{\text{lymf}}$: lymfadenopati i $\geq 2$ lokaler, $>1$ cm, ger 1 poäng
• $P_{\text{eos}}$: eosinofili $0{,}7$ till $1{,}499 \times 10^9\text{/L}$ ger 1 poäng, $\geq 1{,}5 \times 10^9\text{/L}$ (eller $\geq 20$ procent om leukocyter $< 4 \times 10^9\text{/L}$) ger 2 poäng
• $P_{\text{atyp}}$: atypiska lymfocyter föreligger ger 1 poäng
• $P_{\text{hud}} = P_{\text{utbredning}} + P_{\text{morfologi}} + P_{\text{biopsi}}$: exantem $> 50$ procent av kroppsytan ger 1 poäng; morfologi talande för DRESS ($\geq 2$ av ansiktsödem, infiltration, purpura, fjällning) ger 1 poäng, ej talande ger $-1$, okänt ger 0; hudbiopsi genomförd och inte talande för DRESS ger $-1$
• $P_{\text{organ}}$: 0 engagerade organ ger 0 poäng, 1 ger 1, $\geq 2$ ger 2
• $P_{\text{tillfr}}$: tillfrisknande $\geq 15$ dagar ger 0 poäng, nej/okänt ger $-1$
• $P_{\text{utesl}}$: $\geq 3$ av ANA, blododling, hepatit A/B/C-serologi, klamydia-/mykoplasmaserologi negativa, och ingen positiv, ger 1 poäng

Totalpoängen spänner från $-4$ till $+9$.

Härledningskohorten utgjordes av patienter insamlade prospektivt inom RegiSCAR-registret, en multinationell europeisk databas för svåra kutana läkemedelsreaktioner. I den prospektiva RegiSCAR-studien registrerades 201 misstänkta fall mellan 2003 och 2009, varav 117 validerades som sannolikt eller definitivt DRESS med poängsystemet [2]. Dessa 117 fall utgör basen för de kliniska karakteristika som poängsystemet bygger på: eosinofili i 95 procent, visceral engagemang i 91 procent, hög feber i 90 procent, atypiska lymfocyter i 67 procent och lymfadenopati i 54 procent. De vanligaste utlösande läkemedlen var antiepileptika (35 procent), allopurinol (18 procent) och sulfonamider/dapson (12 procent). Medianlatens från läkemedelsstart till symtom var 22 dagar [2].

Tolkning i praktiken

Poängens fyra klasser översätts till olika grad av diagnostisk säkerhet:

En viktig praktisk aspekt är att poängen är konstruerad för retrospektiv bedömning. Flera variabler, framför allt tillfrisknande $\geq 15$ dagar och uteslutning av alternativa orsaker, kan inte bedömas förrän i efterhand. Det gör RegiSCAR-poängen väl lämpad för forskning och falldefinition men mindre använd för akut beslutsfattande vid sängen. I klinisk akutpraxis får poängen snarare fungera som ett checklist-stöd för vilken data som ska samlas in, medan den slutgiltiga klassificeringen görs när förloppet är avslutat.

Validering och prestanda

RegiSCAR-poängen saknar formella mått på diskrimination i traditionell mening (c-statistik), eftersom den inte är en prediktiv modell utan ett diagnostiskt klassifikationssystem. Dess prestanda har i stället utvärderats genom att jämföra klassificeringsförmågan med alternativa kriterier.

I en jämförande retrospektiv studie från ett indiskt tertiärt centrum tillämpades RegiSCAR-poängen och de japanska konsensuskriterierna för atypisk DiHS på 390 patienter med misstänkta kutana läkemedelsreaktioner [3]. Av dessa klassificerades 137 (35,1 procent) som DRESS enligt RegiSCAR (poäng $\geq 4$), varav 53 som definitivt och 84 som sannolikt DRESS. Bland de 50 patienter som uppfyllde japanska kriterier för atypisk DiHS hade 49 (98 procent) en RegiSCAR-poäng på $\geq 4$, vilket tyder på hög överensstämmelse i denna riktning. Omvänt uppfyllde endast 29 av 53 patienter med definitivt DRESS enligt RegiSCAR de japanska kriterierna, och bland samtliga med RegiSCAR $\geq 4$ missade de japanska kriterierna 64,2 procent. Konkordansen mellan systemen var 77,2 procent vid tröskeln $\geq 4$ och 88,5 procent vid $\geq 6$ [3].

När det gäller identifiering av svåra fall klassificerade RegiSCAR 57 av 58 patienter (98,3 procent) med svår reaktion som sannolikt eller definitivt DRESS, jämfört med 32 av 58 (55,2 procent) för de japanska kriterierna. Skillnaden var statistiskt signifikant ($P < 0{,}001$) [3]. Detta indikerar att RegiSCAR-poängen är mer inkluderande och särskilt överlägsen när det gäller att inte missa svåra fall.

En systematisk översikt från 2023 identifierade 151 publicerade DRESS-fall med RegiSCAR-poäng $\geq 4$ från 131 publikationer [4]. Även denna översikt använde RegiSCAR-poängen som inklusionskriterium, vilket understryker dess ställning som de facto-standard för falldefinition i forskningssammanhang. Dödligheten i detta material var 9 procent, med allopurinol som utlösande läkemedel i 23 procent av de fall med dödlig utgång [4].

En nyare studie har föreslagit CET-poängen (hsCRP, eosinofilcount, total kroppsyta) som ett tidigt screeningverktyg, med RegiSCAR-poängen som referensstandard [5]. Vid en tröskel på $> 2{,}12$ hade CET-poängen en sensitivitet på 94,3 procent och en specificitet på 60 procent för att identifiera DRESS. Fördelen var en ledtid på cirka 14,5 timmar jämfört med RegiSCAR, som kräver data som inte är tillgänglig initialt [5]. Detta illustrerar en verklig svaghet: RegiSCAR-poängen är inte designad för tidig screening.

Begränsningar

RegiSCAR-poängen gäller för misstänkt DRESS och ska inte användas för att klassificera andra svåra kutana läkemedelsreaktioner som Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolysis. Vid överlappssyndrom, där patienten uppvisar drag av både DRESS och SJS/TEN, blir poängen missvisande eftersom hudmorfologin och slemhinneengagemanget skiljer sig åt.

Flera variabler kan inte bedömas vid första kontakt. Tillfrisknande $\geq 15$ dagar kräver att patienten följts till läkningsstadiet, och uteslutning av alternativa orsaker kräver att serologier och odlingar kommit tillbaka. Detta gör att poängen ofta inte kan beräknas fullständigt förrän i efterhand, vilket begränsar dess kliniska nytta i akutskedet.

Eosinofili kan saknas eller vara fördröjd, särskilt tidigt i förloppet. I härledningskohorten hade 95 procent eosinofili, men hos vissa patienter inträder den först efter dagar till veckor. Att beräkna poängen innan eosinofilin utvecklats kan leda till felaktigt låg poäng och att diagnosen förkastas.

Poängen beaktar inte HHV-6-reaktivering, vilket de japanska DiHS-kriterierna gör. Detta är en medveten designskillnad men innebär att RegiSCAR-poängen inte fångar den viralt associerade subgruppen av DRESS, vilken vissa författare menar är kopplad till svårare förlopp.

Organengagemang definieras brett och kan tolkas olika mellan bedömare. Leverengagemang kräver transaminaser $> 2 \times$ övre referensgränsen enligt RegiSCAR, medan de japanska kriterierna använder $> 100$ IE/ml som tröskel. Denna skillnad påverkar vilka patienter som klassificeras som DRESS respektive DiHS [3].

Slutligen har poängen inte validerats i prospektiva studier utanför det europeiska RegiSCAR-nätverket i strikt mening. Den indiska jämförande studien var retrospektiv och från ett enda centrum [3]. Data om prestanda i olika etniska populationer eller i primärvård saknas.

Källor

1. Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, m.fl. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol. 2007;156(3):609-611. PMID: 17300272
2. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, m.fl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol. 2013;169(5):1071-1080. PMID: 23855313
3. Sasidharanpillai S, Ajithkumar K, Jishna P, m.fl. RegiSCAR DRESS Validation Scoring System and Japanese Consensus Group Criteria for Atypical Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS): A Comparative Analysis. Indian Dermatol Online J. 2022;13(1):40-45. PMID: 35198466
4. Awad A, Goh MS, Trubiano JA. Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms: A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(6):1856-1868. PMID: 36893848
5. Singh S, Vinay K, Bishnoi A, m.fl. A prospective observational study validating the CET score as a screening tool in suspected DRESS syndrome. Int J Dermatol. 2024;63(9):1178-1184. PMID: 38415838