Fulminant typ 1-diabetes: diagnostik och behandling

Sammanfattning

Fulminant typ 1-diabetes är en ovanlig fenotyp av typ 1-diabetes där betacellsfunktionen försvinner nästan fullständigt inom dagar eller någon vecka. Tillståndet ska misstänkas vid nydebuterad uttalad hyperglykemi och ketos eller ketoacidos efter endast några dagars symtom, särskilt när HbA1c är oväntat lågt i förhållande till plasmaglukos. Diagnosen baseras på de japanska kriterierna: ketos eller ketoacidos kort efter symtomdebut, plasmaglukos minst 16,0 mmol/L tillsammans med HbA1c under 8,7 procent, samt faste-C-peptid under 0,10 nmol/L och stimulerad C-peptid under 0,17 nmol/L [1]. Negativa ö-cellsautoantikroppar, förhöjda pankreasenzymer och föregående influensaliknande eller gastrointestinala symtom stödjer diagnosen men är inte obligatoriska.

Akut handläggning styrs av förekomsten av diabetesketoacidos, inte av om fulminant typ 1-diabetes redan har bekräftats. Behandla omedelbart med intravenös vätska, insulin och kalium enligt etablerat ketoacidosprotokoll. Vänta inte på C-peptid eller autoantikroppar. Efter korrigerad ketoacidos krävs livslång intensiv insulinbehandling. Någon kliniskt betydelsefull remissionsfas kan vanligen inte förväntas. Kontinuerlig glukosmätning bör erbjudas tidigt, och automatiserad insulintillförsel är ofta lämplig på grund av uttalad glukosvariabilitet och hypoglykemirisk.

Särskild vaksamhet krävs vid graviditet, behandling med PD-1- eller PD-L1-hämmare samt efter DRESS, eftersom fulminant eller fulminantliknande insulinbrist förekommer i dessa situationer. Graviditetsassocierad sjukdom har i asiatiska material varit förenad med mycket hög fosterdödlighet. Vid immunterapiutlöst diabetes ska samtidig tyreoidea-, hypofys- och binjurepåverkan efterfrågas.

Bakgrund och epidemiologi

Fulminant typ 1-diabetes beskrevs som en separat klinisk fenotyp år 2000. Den definierande egenskapen är inte enbart snabb diabetesdebut, utan en exceptionellt snabb och närmast total förlust av endogen insulinsekretion. Den typiska diskrepansen mellan mycket högt plasmaglukos och endast lätt förhöjt HbA1c visar att hyperglykemin har utvecklats på kort tid. Ett samtidigt mycket lågt C-peptidvärde visar att insulinbristen redan är nästan fullständig [2].

Tillståndet har framför allt studerats i Japan, Kina och Korea. I en japansk nationell undersökning utgjorde fenotypen 19,4 procent av typ 1-diabetesfallen vid deltagande sjukhus och omkring 20 procent av typ 1-diabetes med ketosdebut. Av 161 identifierade patienter var 147 vuxna och 14 barn eller ungdomar, vilket illustrerar den tydliga vuxendominansen i de ursprungliga japanska materialen [3]. Det uppskattade antalet patienter i Japan har angetts till 5 000 till 7 000 [4].

Prevalensuppgifter beror starkt på nämnaren. I en koreansk multicenterstudie hade 3,2 procent av patienter med nydebuterad typ 1-diabetes fulminant sjukdom, motsvarande 14,6 procent bland dem med ketosdebut [5]. I ett kinesiskt multicenterregister identifierades 53 fall bland 1 583 personer med typ 1-diabetes, cirka 3 procent [6]. En kohort från Qatar fann sex fall bland 242 patienter med nydebuterad typ 1-diabetes och diabetesketoacidos, motsvarande 2,5 procent. Där var patienterna med fulminant sjukdom oväntat unga, medianåldern var 4 år, men antalet fall var litet [7].

Fulminant typ 1-diabetes är sällsynt i europeiska populationer, och dess incidens i Sverige är inte fastställd. Diagnosen riskerar därför att förbises. Etnicitet ska inte användas för att avfärda tillståndet. Fall förekommer utanför Östasien, och en fulminantliknande fenotyp ses vid behandling med immunkontrollpunktshämmare oberoende av etnicitet [2].

Internationell diabetesklassifikation är inte helt enhetlig. Fenotypen har traditionellt räknats till idiopatisk typ 1-diabetes eftersom ö-cellsautoantikroppar vanligen saknas, men immunologiska och histopatologiska fynd visar att detta inte betyder att sjukdomen är icke-immunologisk. Kliniskt är det mer användbart att dokumentera både fenotyp och möjlig utlösare, exempelvis:

• Fulminant typ 1-diabetes enligt diagnostiska kriterier.
• Immunkontrollpunktshämmarassocierad insulinbrist med fulminant fenotyp.
• Graviditetsassocierad fulminant typ 1-diabetes.
• Fulminant typ 1-diabetes efter DRESS.

Patofysiologi

Snabb och irreversibel betacellsdestruktion

Vid klassisk autoimmun typ 1-diabetes minskar betacellsmassan vanligen över en längre period. Vid fulminant typ 1-diabetes sker förlusten inom dagar eller veckor. Resultatet blir mycket låg eller omätbar insulinsekretion redan vid den första kliniska presentationen. I ett kinesiskt register var medianvärdet för faste-C-peptid 0,01 nmol/L och för postprandiell C-peptid 0,02 nmol/L. Den låga sekretionen kvarstod efter ett års uppföljning [6].

Orsaken är inte fullständigt klarlagd. Den mest accepterade modellen innefattar en genetiskt betingad känslighet, en miljömässig utlösare och en kraftigt accelererad medfödd och cellmedierad immunreaktion. HLA-DRB104:05-DQB104:01 är associerad med fulminant typ 1-diabetes i japanska populationer, medan den genetiska profilen vid graviditetsassocierad sjukdom delvis skiljer sig [8]. HLA-typning har dock ingen etablerad roll i rutinmässig diagnostik.

Infektion och immunaktivering

Föregående feber, luftvägssymtom eller gastrointestinala symtom är vanliga. I den japanska nationella undersökningen var influensaliknande symtom betydligt vanligare vid fulminant än vid klassisk autoimmun typ 1-diabetes [3]. Enterovirus, herpesvirus och andra virus har föreslagits som utlösare, men ett positivt virusprov är varken nödvändigt eller diagnostiskt.

Pankreasmaterial från tre patienter som avled kort efter insjuknandet visade enterovirusprotein, infiltration av T-lymfocyter och makrofager samt starkt uttryck av interferon-gamma och kemokinen CXCL10 i ö-cellerna. Fynden stödjer en modell där virusinfektion aktiverar en CXCL10- och CXCR3-medierad inflammatorisk krets som snabbt rekryterar cytotoxiska immunceller och förstärker betacellsskadan [9]. Proteomiska analyser av inflammerade öar har också visat proteiner kopplade till migration av CD8-positiva T-lymfocyter, makrofager, medfödd immunitet och antiviral signalering [10]. Materialen är små och visar biologisk rimlighet, inte att alla fall orsakas av enterovirus.

Exokrin pankreaspåverkan

Förhöjt amylas, lipas, elastas-1 eller andra pankreasenzymer är vanligt. Detta talar för att processen inte är strikt begränsad till betacellerna. Förhöjningen kan tillsammans med buksmärta leda till feldiagnosen akut pankreatit. Enzymstegring utan typiska bilddiagnostiska fynd eller karakteristisk smärta räcker inte för pankreatitdiagnos.

Diffusionsviktad magnetkameraundersökning har i en liten studie visat lägre apparent diffusion coefficient i pankreas hos patienter med fulminant typ 1-diabetes än hos kontroller, sannolikt relaterat till akut inflammation. Sensitiviteten var 86 procent och specificiteten 71 procent [11]. Metoden är inte validerad för rutindiagnostik och ska inte fördröja behandling.

Autoantikroppar utesluter inte diagnosen

GAD-, IA-2- och ZnT8-antikroppar är oftast negativa. I det ursprungliga japanska materialet var 4,8 procent GAD-positiva och ingen hade IA-2-antikroppar [3]. I kinesiska kohorter har GAD-positivitet rapporterats hos 7,5 till 23,3 procent [6,12]. Positiviteten kan vara låggradig eller övergående. Autoantikroppar ingår därför inte bland de obligatoriska kriterierna, och ett positivt prov utesluter inte fulminant typ 1-diabetes.

Klinisk bild

Typiskt insjuknande

Den kliniska utvecklingen är ofta dramatisk:

1. Feber, halsont, hosta, trötthet, illamående, kräkningar, diarré eller buksmärta.
2. Snabbt tillkommande törst, polyuri, dehydrering och viktnedgång.
3. Inom några dagar ketos eller diabetesketoacidos.
4. Vid svår ketoacidos Kussmaul-andning, hypotension, njurfunktionsnedsättning, medvetandepåverkan eller cirkulationssvikt.

Den korta symtomdurationen är central. I ett kinesiskt register var medianen 2 dagar vid fulminant sjukdom jämfört med 30 dagar vid klassisk typ 1-diabetes. Plasmaglukos var i genomsnitt 34,1 mmol/L medan HbA1c var 6,42 procent [6]. I en annan kinesisk kohort var symtomdurationen 2,84 dagar och faste-C-peptid 0,09 ng/mL [12].

Ketoacidos förekommer hos majoriteten. I det kinesiska registret hade 88,7 procent diabetesketoacidos vid debut, jämfört med 40,1 procent av matchade patienter med klassisk typ 1-diabetes [6]. Leukocytos och neutrofili är vanliga och kan avspegla stress, inflammation eller samtidig infektion. De ska inte automatiskt tolkas som bakteriell sepsis.

HbA1c kan vara normalt, särskilt vid extremt kort sjukdomsduration, men är ofta lätt förhöjt. Ett normalt HbA1c utesluter således inte livshotande hyperglykemi. Omvänt utesluter HbA1c över 8,7 procent inte en fulminant process hos en person som redan hade prediabetes, typ 2-diabetes, anemi, hemoglobinvariant eller annan faktor som påverkar HbA1c.

Kliniska stödjande fynd

Graviditet

Fulminant typ 1-diabetes kan debutera under graviditet eller kort efter förlossning, oftast under tredje trimestern eller de första två postpartumveckorna. Graviditet ökar ketosbenägenheten och ketoacidos kan uppträda vid lägre plasmaglukos än hos icke-gravida.

I ett japanskt material med 22 graviditetsassocierade fall debuterade 18 under graviditet och fyra 7 till 14 dagar efter förlossningen. Tolv av de 18 graviditeter där sjukdomen debuterade före förlossningen resulterade i intrauterin fosterdöd, motsvarande 67 procent [13]. I en senare kinesisk kohort inträffade fosterdöd i sju av åtta graviditetsassocierade fall [6]. Dessa höga siffror kommer från selekterade asiatiska material och kan inte direkt överföras till svensk population, men understryker behovet av omedelbar obstetrisk och diabetologisk handläggning.

Immunkontrollpunktshämmare

PD-1- och PD-L1-hämmare kan orsaka abrupt och permanent insulinbrist. Fenotypen varierar från klassisk akut typ 1-diabetes till fulminant sjukdom. I en japansk serie med 22 fall uppfyllde hälften kriterierna för fulminant typ 1-diabetes. Medianåldern var hög, genomsnittet 63 år, och tiden från första dos till diabetes varierade från 13 till 504 dagar. Ketos förekom hos 85 procent och ketoacidos hos 39 procent [14].

En större sammanställning av rapporterade fall fann ketoacidos hos cirka 71 procent. HbA1c var vanligen måttligt förhöjt, median 7,84 procent, och C-peptid mycket låg eller omätbar [15]. I randomiserade studier har incidensen av insulinberoende diabetes under immunkontrollpunktshämning uppskattats till 0,087 procent, men underrapportering och selektion är sannolika [16].

Patienter och behandlande onkologisk enhet ska informeras om att törst, polyuri, illamående, kräkningar, buksmärta eller nytillkommen trötthet kräver omedelbar glukos- och ketonkontroll. Normal glukosnivå vid föregående behandlingsbesök utesluter inte snabbt insjuknande före nästa dos.

DRESS

DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, kan följas av fulminant typ 1-diabetes, ofta veckor eller månader efter den akuta läkemedelsreaktionen. En litteratursammanställning av 27 diabetesfall efter DRESS klassificerade 21 som fulminant typ 1-diabetes. Medianintervallet var kort, i genomsnitt 21 dagar, och virusreaktivering påvisades hos 16 av 22 testade patienter [17]. Fall har samtidigt rapporterats upp till sju månader efter DRESS. Upprepade glukoskontroller är därför rimliga under minst denna period, särskilt vid kvarstående systeminflammation, herpesvirusreaktivering eller glukokortikoidbehandling.

Utredning och diagnostik

Akut provtagning

Vid misstanke ska följande tas utan att insulin- eller vätskebehandling fördröjs:

• P-glukos.
• Blodketoner, helst beta-hydroxibutyrat.
• Venös eller arteriell blodgas med pH och bikarbonat.
• Natrium, kalium, klorid, kreatinin och urea.
• Blodstatus, CRP och leverprover.
• HbA1c.
• S-osmolalitet vid medvetandepåverkan eller mycket hög glukosnivå.
• S-C-peptid med samtidigt P-glukos.
• GAD-, IA-2- och ZnT8-antikroppar, vid behov även insulinantikroppar före insulinbehandling.
• Amylas och lipas.
• EKG, särskilt vid kaliumrubbning.
• Riktad infektionsdiagnostik efter klinisk bild.

C-peptid bör helst tas innan eller tidigt under insulinbehandlingen, men ett prov får aldrig fördröja insulin vid ketoacidos. Exogent insulin påverkar inte själva C-peptidmätningen. Värdet kan däremot påverkas av glukosnivå, njurfunktion och tidpunkten efter måltid. Vid osäkerhet upprepas fasteprov och senare stimulerat prov när det akuta tillståndet stabiliserats.

Diagnoskriterier

De mest använda kriterierna kommer från Japan Diabetes Society och reviderades 2012 efter analys av 382 patienter. HbA1c-gränsen under 8,7 procent hade i detta material 100 procents sensitivitet [1].

Samtliga tre kriterier krävs för formell diagnos. Stimulerad C-peptid mäts efter glukagon eller måltid. Om detta inte är möjligt akut bör journalen ange misstänkt fulminant typ 1-diabetes tills upprepad bedömning är genomförd.

HbA1c-kriteriet är mindre tillförlitligt hos personer med tidigare känd glukosintolerans eller typ 2-diabetes. Detsamma gäller vid tillstånd som förändrar erytrocytomsättningen. Diagnosen måste då vila mer på dokumenterat snabbt förlopp, ketos och abrupt bortfall av C-peptid.

Korttidsmarkörer som glykerat albumin och 1,5-anhydroglucitol har studerats. Kvoten mellan 1,5-anhydroglucitol och glykerat albumin, med gränsen högst 0,3, hade hög sensitivitet men låg specificitet i en liten kinesisk studie. Kombinationen med HbA1c högst 7,0 procent förbättrade specificiteten [18]. Markörerna är inte standardiserade för rutindiagnostik i Sverige.

Diagnos av diabetesketoacidos

Enligt internationell vuxenkonsensus från 2024 kräver diagnosen diabetesketoacidos samtliga följande komponenter:

• Diabetes eller P-glukos minst 11,1 mmol/L.
• Ketos, helst beta-hydroxibutyrat minst 3,0 mmol/L.
• Metabol acidos, pH under 7,30 och eller bikarbonat under 18 mmol/L [19].

Urinketoner kan användas om blodketoner saknas men är sämre för både diagnos och uppföljning, eftersom nitroprussidmetoden inte mäter beta-hydroxibutyrat och kan förbli positiv när ketoacidosen förbättras.

Praktisk diagnostisk algoritm

flowchart TD
A["Ny svår hyperglykemi<br>eller ketoacidos"] --> B["Starta akut behandling<br>och ta HbA1c samt C-peptid"]
B --> C["Hyperglykemiska symtom<br>cirka 7 dagar eller kortare"]
C -->|"Ja"| D["P-glukos minst 16 mmol/L<br>och HbA1c under 8,7 procent"]
C -->|"Nej"| E["Utred annan diabetesform<br>men beakta atypiska fall"]
D -->|"Ja"| F["Faste-C-peptid under 0,10 nmol/L<br>och stimulerad under 0,17 nmol/L"]
D -->|"Nej"| E
F -->|"Ja"| G["Fulminant typ 1-diabetes"]
F -->|"Ej verifierat"| H["Upprepa C-peptid efter stabilisering<br>och klassificera preliminärt"]
G --> I["Efterfråga graviditet, DRESS<br>och immunkontrollpunktshämmare"]

Differentialdiagnoser

Akut pankreatit och fulminant typ 1-diabetes kan förekomma samtidigt. Om två av tre etablerade pankreatitkriterier är uppfyllda, typisk smärta, pankreasenzymer mer än tre gånger övre referensgränsen eller karakteristisk bilddiagnostik, ska båda tillstånden handläggas.

Vid pågående immunkontrollpunktshämning bör även glukokortikoidutlöst diabetes, pankreasmetastaser och pankreatit övervägas. Mycket låg C-peptid i relation till glukos talar för immunterapiutlöst insulinbrist. Samtidig binjurebarksvikt kan maskera hyperglykemin och måste bedömas före eller i samband med insättning av glukokortikoid.

Behandling

Akut diabetesketoacidos

Fulminant typ 1-diabetes saknar en särskild akut behandling utöver korrekt handläggning av ketoacidos och utlösande tillstånd. Den snabba sjukdomsutvecklingen, uttalade insulinbristen och risken för svåra elektrolytrubbningar motiverar initial vård på en enhet som kan ge täta kontroller. Intensivvård bör övervägas vid svår acidos, medvetandepåverkan, chock, betydande hypo- eller hyperkalemi, graviditet, hjärt- eller njursvikt eller annan organsvikt.

Nedanstående avser vuxna. Barn och ungdomar ska behandlas enligt särskilt pediatriskt ketoacidosprotokoll, eftersom vätskeberäkning och riskbedömning för cerebral skada skiljer sig.

Vätska

Ge isoton koksaltlösning eller balanserad kristalloid, vanligen 500 till 1 000 mL per timme under de första 2 till 4 timmarna om hjärt- och njurfunktion tillåter. Därefter anpassas hastigheten efter blodtryck, diures, natrium, vätskebalans och samsjuklighet. Balanserade kristalloider kan minska hyperkloremisk acidos, men lokal tillgång och lokalt ketoacidosprotokoll styr preparatvalet [19].

Äldre personer och patienter med hjärt- eller njursvikt behöver mindre bolusdoser, exempelvis 250 mL, och tät omvärdering. Diures, lungstatus och hemodynamik ska följas.

När glukos sjunker under 13,9 mmol/L tillsätts 5 till 10 procent glukos så att intravenöst insulin kan fortsätta tills ketosen och acidosen är korrigerade. Målet är då vanligen P-glukos omkring 8,3 till 11,1 mmol/L.

Insulin

Starta intravenöst kortverkande humaninsulin med 0,1 E/kg/timme. Insulinbolus behövs normalt inte om infusionen kan startas utan dröjsmål. Om start försenas kan 0,1 E/kg ges intravenöst eller intramuskulärt. När P-glukos understiger 13,9 mmol/L minskas infusionen till 0,05 E/kg/timme och glukosinfusion läggs till [19].

Vid lindrig eller måttlig okomplicerad ketoacidos kan subkutan snabbverkande insulinanalog enligt lokalt protokoll vara ett alternativ, men intravenös infusion är att föredra vid fulminant debut, svår acidos, cirkulationspåverkan, graviditet eller när täta subkutana doser inte säkert kan genomföras.

Kalium

Total kroppskalium är reducerat även om initialt S-kalium är normalt eller förhöjt. När S-kalium sjunker under 5,0 mmol/L tillsätts vanligen 20 till 30 mmol kalium per liter infusionsvätska, med mål omkring 4 till 5 mmol/L. Vid S-kalium under 3,5 mmol/L ska insulin tillfälligt avvaktas och kalium ges, vanligen 10 mmol per timme, tills nivån överstiger 3,5 mmol/L [19]. Tätare och ibland snabbare substitution kan krävas under kontinuerlig EKG-övervakning och enligt lokalt intensivvårdsprotokoll.

Bikarbonat och fosfat

Bikarbonat ges inte rutinmässigt. Vid pH under 7,0 kan 100 mmol natriumbikarbonat i 400 mL sterilt vatten övervägas och upprepas varannan timme tills pH överstiger 7,0 [19]. Behandlingen kan förvärra hypokalemi och ska användas restriktivt.

Fosfat ges inte rutinmässigt. Substitution övervägs vid uttalad hypofosfatemi med muskelsvaghet, respiratorisk eller kardiell påverkan. Kaliumfosfat kan då ersätta en del av kaliumkloriden.

Samlade akuta doser

Övervakning och behandlingsmål

Kontrollera kapillärt eller venöst glukos varje timme under insulininfusion. Elektrolyter, kreatinin, fosfat, beta-hydroxibutyrat och venöst pH kontrolleras vanligen varannan till var fjärde timme beroende på svårighetsgrad. EKG-övervakning rekommenderas vid uttalad kaliumrubbning.

Diabetesketoacidos betraktas som korrigerad när beta-hydroxibutyrat är under 0,6 mmol/L och venöst pH är minst 7,30 eller bikarbonat minst 18 mmol/L. P-glukos bör helst vara under 11,1 mmol/L. Anjongapet ska inte ensamt styra avslut, eftersom koksaltbehandling kan orsaka kvarstående hyperkloremisk acidos [19].

Övergång till subkutant insulin

Basinsulin ska ges 1 till 2 timmar innan den intravenösa insulininfusionen avslutas för att undvika ett behandlingsglapp. Om patienten redan använder långverkande insulin bör det som regel fortsätta även under ketoacidosbehandlingen.

Den första totala dygnsdosen individualiseras utifrån vikt, ålder, njurfunktion, insulinkänslighet och aktuellt glukosbehov. Eftersom tillståndet är ovanligt saknas evidens för en särskild dosalgoritm för fulminant typ 1-diabetes. Använd samma principer som vid annan typ 1-diabetes, men räkna inte med en tydlig smekmånadsfas. Basal-bolusbehandling eller insulinpump krävs.

Långsiktig insulinbehandling och teknik

Strukturerad utbildning ska omfatta kolhydraträkning, korrektionsdoser, fysisk aktivitet, hypoglykemi, ketonmätning och sjukdagshantering. Patienten behöver veta att basalinsulin aldrig får utelämnas, inte heller vid fasta eller kräkningar. Vid pumpbehandling kan ett avbrott snabbt orsaka ketos eftersom någon långverkande insulindepå saknas.

Kontinuerlig glukosmätning bör erbjudas tidigt. I en kinesisk studie var genomsnittlig tid inom målområdet 3,9 till 10,0 mmol/L endast 49,8 procent kort efter övergång till subkutant insulin, och en tredjedel hade variationskoefficient över 36 procent [12].

Automatiserad insulintillförsel är inte specifikt studerad vid fulminant typ 1-diabetes, men resultaten från övrig typ 1-diabetes är relevanta. En metaanalys av 22 randomiserade studier med 2 376 deltagare visade att automatiserade system ökade tid inom målområdet med 10,87 procentenheter och sänkte HbA1c med 0,37 procentenheter utan ökad risk för svår hypoglykemi eller ketoacidos [20]. Den nästan fullständiga avsaknaden av egen insulinsekretion ger ett särskilt starkt kliniskt motiv för kontinuerlig glukosmätning och, när det passar patienten, hybrid closed-loop-system.

Immunmodulerande behandling

Det finns ingen etablerad immunmodulerande behandling som bevarar betacellsfunktion vid spontan fulminant typ 1-diabetes. Glukokortikoider, intravenöst immunglobulin och antivirala läkemedel ska inte ges enbart i detta syfte utanför klinisk studie. Eventuell infektion eller DRESS behandlas enligt respektive tillstånd.

Vid immunkontrollpunktshämmarassocierad diabetes återställer högdosglukokortikoider inte betacellsfunktionen och rekommenderas inte som diabetesbehandling [15]. Glukokortikoider kan däremot vara nödvändiga för annan samtidig immunrelaterad biverkan. Då krävs intensifierad glukosövervakning och högre insulindoser.

Efter korrigerad ketoacidos är diabetes i sig inte alltid skäl att permanent avsluta cancerimmunterapi. Återinsättning kan övervägas när patienten är metaboliskt stabil, efter multidisciplinär bedömning av cancersvar, övriga immunrelaterade biverkningar och patientens önskemål [15].

Graviditetsassocierad sjukdom

Behandla ketoacidos omedelbart i samarbete mellan intensivvård, obstetrik, anestesiologi och diabetologi. Fosterövervakning ska påbörjas när graviditetslängden medger detta, men maternell cirkulation, vätska, insulin och elektrolytkorrigering har högsta prioritet. Akut förlossning korrigerar inte moderns ketoacidos och ska inte genomföras enbart på grund av patologisk fosterövervakning innan modern stabiliserats, såvida inte en separat obstetrisk indikation föreligger.

Uppföljning och prognos

Tidig uppföljning

Första diabetologiska uppföljningen bör ske inom några dagar efter utskrivning. Följ:

• Insulindoser, injektionsteknik och eventuella pumpdata.
• Kontinuerliga glukosdata, särskilt tid under 3,9 mmol/L och glukosvariabilitet.
• Hypoglykemier och förmåga att känna symtom.
• Ketoner, sjukdagsregler och tillgång till blodketonmätare.
• Psykosocial belastning efter en dramatisk och oväntad diagnos.
• C-peptid om diagnosen ännu inte är fullständigt verifierad.
• Resultat av autoantikroppar och eventuell utlösande sjukdom.

Ingen eller mycket liten återhämtning av C-peptid är det vanliga. I ettårsmaterial var glykemisk kontroll inte sämre än vid klassisk typ 1-diabetes trots kvarstående lägre C-peptid [6]. Den qatariska kohorten fann inte sämre fyraårsutfall, men omfattade endast sex patienter med fulminant sjukdom [7].

Hypoglykemi och glukosvariabilitet

Avsaknad av endogen insulinsekretion minskar kroppens förmåga att dämpa glukossvängningar. I en japansk femårsstudie var svår hypoglykemi vanligare och insulindoserna högre än vid autoimmun typ 1-diabetes, trots liknande HbA1c [21]. Förebyggande insatser bör därför inkludera kontinuerlig glukosmätning med larm, individualiserade glukosmål, genomgång av alkohol och fysisk aktivitet samt glukagonförskrivning enligt lokal praxis.

Mikroangiopati

Samma femårsstudie rapporterade mikroangiopati hos 24,4 procent av patienterna med fulminant typ 1-diabetes jämfört med 2,6 procent vid klassisk typ 1A-diabetes. Kumulativ incidens var 9,8 procent för retinopati, 12,2 procent för nefropati och 12,2 procent för neuropati [21]. Materialet omfattade endast 41 patienter och ska tolkas försiktigt, men talar för att tidig och strukturerad komplikationsscreening är viktig även om HbA1c förefaller acceptabelt.

Ögonbottenundersökning, urin-albumin-kreatininkvot, eGFR, fotstatus, blodtryck och kardiovaskulära riskfaktorer följs enligt riktlinjer för typ 1-diabetes. Vid osäker sjukdomsduration, samtidig njurpåverkan eller uttalad glukosvariabilitet är det rimligt att påbörja screeningen tidigare än vad som annars görs vid säkert fastställd nydebuterad typ 1-diabetes.

Uppföljning efter immunkontrollpunktshämmare

Kontrollera även TSH och fritt T4. Vid symtom eller laboratoriefynd som inger misstanke om hypofys- eller binjurepåverkan tas morgonkortisol, ACTH och relevanta hypofyshormoner innan glukokortikoidbehandling när det är medicinskt säkert. I sammanställningar av immunterapiutlöst diabetes har andra svåra immunrelaterade biverkningar rapporterats hos omkring hälften, ofta hypotyreos, binjurebarksvikt eller hypofysit [15].

Insulinbehovet är vanligen permanent. Patientens cancerprognos avgörs framför allt av tumörsjukdomen och effekten av immunterapin. Diabetes kan i regel behandlas utan att den onkologiska behandlingsstrategin överges.

Uppföljning efter DRESS

P-glukos bör kontrolleras återkommande under minst sju månader efter DRESS, särskilt efter svår organsjukdom eller dokumenterad herpesvirusreaktivering. HbA1c ensamt är otillräckligt för att upptäcka den snabba debuten. Patienten bör få tydliga instruktioner om att törst, polyuri, viktnedgång, kräkningar eller buksmärta kräver omedelbar glukos- och ketonkontroll [17].

Prognostisk sammanfattning

Akut prognos är god om ketoacidos identifieras och behandlas tidigt, men fördröjning kan leda till chock, arytmi, akut njurskada, rabdomyolys, cerebral påverkan och död. Den endokrina skadan är vanligen irreversibel. Långtidsprognosen kan ändå vara god med modern insulinbehandling, kontinuerlig glukosmätning och strukturerad uppföljning. Den viktigaste modifierbara prognostiska faktorn är snabb diagnos följd av säker, kontinuerlig insulintillförsel.

Källor

1. Imagawa A m.fl. Report of the Committee of the Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus: New diagnostic criteria of fulminant type 1 diabetes mellitus (2012). Journal of Diabetes Investigation 2012. PMID: 24843620
2. Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant Type 1 Diabetes-East and West. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2023. PMID: 37309685
3. Imagawa A m.fl. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan. Diabetes Care 2003. PMID: 12882860
4. Shibasaki S, Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant type 1 diabetes mellitus: a new class of type 1 diabetes. Advances in Experimental Medicine and Biology 2012. PMID: 23393667
5. Song SO m.fl. Prevalence and clinical characteristics of fulminant type 1 diabetes mellitus in Korean adults: A multi-institutional joint research. Journal of Diabetes Investigation 2022. PMID: 34313011
6. Yang D m.fl. Clinical Characteristics of Fulminant Type 1 Diabetes Compared with Typical Type 1 Diabetes: One-Year Follow-Up Study from the Guangdong T1DM Translational Medicine Study. Journal of Diabetes Research 2020. PMID: 32149155
7. Ata F m.fl. Prevalence and prognosis of fulminant type 1 diabetes mellitus in The Middle East: a comparative analysis in a 5-year nationwide cohort. BMC Endocrine Disorders 2024. PMID: 38462602
8. Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant type 1 diabetes, an important subtype in East Asia. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2011. PMID: 22069293
9. Tanaka S m.fl. Enterovirus infection, CXC chemokine ligand 10, and CXCR3 circuit: a mechanism of accelerated beta-cell failure in fulminant type 1 diabetes. Diabetes 2009. PMID: 19641142
10. Nishida Y m.fl. Antibody-validated proteins in inflamed islets of fulminant type 1 diabetes profiled by laser-capture microdissection followed by mass spectrometry. PLoS One 2014. PMID: 25329145
11. Tokunaga A m.fl. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the pancreas of fulminant type 1 diabetes. Diabetology International 2018. PMID: 30603375
12. Ying L m.fl. Fulminant type 1 diabetes: The clinical and continuous glucose monitoring characteristics in Chinese patients. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2019. PMID: 31050819
13. Shimizu I m.fl. Clinical and immunogenetic characteristics of fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006. PMID: 16278271
14. Baden MY m.fl. Characteristics and clinical course of type 1 diabetes mellitus related to anti-programmed cell death-1 therapy. Diabetology International 2019. PMID: 30800564
15. Zhou L m.fl. A comprehensive review of immune checkpoint inhibitor-related diabetes mellitus: incidence, clinical features, management, and prognosis. Frontiers in Immunology 2024. PMID: 39559363
16. Vardarli I m.fl. Risk and Incidence of Endocrine Immune-Related Adverse Effects Under Checkpoint Inhibitor Mono- or Combination Therapy in Solid Tumors: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2024. PMID: 37967245
17. Zhu B m.fl. Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus Caused by Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms: A Case Report and Review of the Literature. Frontiers in Endocrinology 2019. PMID: 31379742
18. Ying L m.fl. Serum 1,5-Anhydroglucitol to Glycated Albumin Ratio Can Help Early Distinguish Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus from Newly Onset Type 1A Diabetes Mellitus. Journal of Diabetes Research 2020. PMID: 32280712
19. Umpierrez GE m.fl. Hyperglycemic Crises in Adults With Diabetes: A Consensus Report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
20. Godoi A m.fl. Glucose control and psychosocial outcomes with use of automated insulin delivery for 12 to 96 weeks in type 1 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetology and Metabolic Syndrome 2023. PMID: 37759290
21. Murase Y m.fl. Fulminant type 1 diabetes as a high risk group for diabetic microangiopathy, a nationwide 5-year-study in Japan. Diabetologia 2007. PMID: 17235525